Técnicas computacionais para a implementação eficiente e estável ...
Medicamentos Orais: Transformação...Trissel LA Bs Rph Fashp1, Zhang Y Bs, Koontz SE Pharmd Bcop....
Transcript of Medicamentos Orais: Transformação...Trissel LA Bs Rph Fashp1, Zhang Y Bs, Koontz SE Pharmd Bcop....
Medicamentos Orais: Transformação de Formas Farmacêuticas
Produto comercialmente disponível
Forma farmacêutica alternativa
Manipulação extemporânea
Necessidade terapêutica
Alteração física da forma farmacêutica de um medicamento com o objetivo de atender uma demanda terapêutica
Forma Farmacêutica
Forma Farmacêutica: estado final de apresentação que os princípios ativos farmacêuticos possuem
após uma ou mais operações farmacêuticas executadas com ou sem a adição de excipientes
apropriados, a fim de facilitar a sua utilização e obter o efeito terapêutico desejado, com
características apropriadas a uma determinada via de administração.
RDC 67 / 2007
FF básica
FF derivada
Líquidas
• Soluções / Soluções extrativas• Xarope• Suspensões• Emulsões
Semissólidas
• Cremes• Géis• Pomadas• Pastas• Óvulos• Supositórios
Sólidas
• Pós • Granulados• Cápsulas• Comprimidos• Comprimidos revestidos /
drágeas
Forma Farmacêutica .... estado final de apresentação ....
Outras formas: pastilhas, pirulitos, chocolates, filmes, sistemas
orodispersíveis, moldáveis, geléias
Novos sistemas farmacêuticos: liberação modificada, sistemas
transdérmicos, sistemas nanoestruturados (lipossomas, nanoemulsão,
nanoparticulas)
Forma Farmacêutica
Aerossóis
Outras
Obtenção de FF – Farmacotécnica / Tecnologia Farmacêutica
Fármaco
Operações Farmacêuticas
Forma Farmacêutica
Fórmula Farmacêutica
f.s.a.
Transformação - Forma Farmacêutica
Forma farmacêutica Tipo de transformação
Comprimido Divisão, quebra, corteTrituração e fracionamentoDispersão em líquido
Cápsula Abertura e fracionamento do sólidoAbertura e dispersão
Supositório Corte ou divisão
Transdérmico Corte e aplicação de porçãoCobertura de porção
Outras....
Alteração física da forma farmacêutica
Barker, 2018 – Modric
Junto com alimento?
Dispersão em água?
Transformação - Forma Farmacêutica
Sólidas
• Pós • Granulados• Cápsulas• Comprimidos• Comprimidos revestidos /
drágeas
Líquidas
• Soluções / Soluções extrativas• Xarope• Suspensões• Emulsões
- Maior estabilidade- Facilidade de escalonamento- Menor volume ocupado- Possibilidade de revestimento- Possibilidade de controle da
liberação
- Terapia líquida oral- Facilidade de deglutição- Ajuste de dose- Instabilidade meio líquido- Formulações extemporâneas –
manipulação extemporânea
Aspectos a avaliar
Acesso a terapia
vs
EstabilidadeBiodisponibilidade / eficácia
Forma farmacêutica – aspectos FQ
Processo
Formulação
Medicamento
QUALIDADE MEDICAMENTO
Eficaz
Seguro Estável
Dose tóxica
Dose efetiva
Tempo
•Tipo de FF
•Excipientes e processo
# Ausência de compostos tóxicos – produtos de degradação
Eficácia e segurança
Aspectos biofarmacêuticos
EFEITO
desagregação
liberação
Fármaco em solução
dissolução
Fármaco na corrente
sanguíneaAbsorção
Metabolização
Eliminação
Receptor
BIOFARMACÊUTICA FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA
Aspectos biofarmacêuticos
Fármaco em solução
Fármaco em solução
Fármaco em solução
Fármaco em solução
Solução
Aspectos biofarmacêuticos
Estudos de biodisponibilidade
Comparação dos parâmetros farmacocinéticos
AminoglutetimidaBexarotenoBussulfanoCapecitabinaEtoposideoMetotrexatoSorafenib
Diferentes tipo de estudos
ComprimidoComprimido dispersoSuspensão
Estudo in vitroEstudo in vivo
+ INPUTSSimulação biodisponibilidade
2013
Dose tóxica
Dose efetiva
Tempo
Convencional
Prolongada
Adiada
Aspectos biofarmacêuticos
FF Sólidas
Revestimento e controle da liberação
Aspectos biofarmacêuticos
Riscos potenciais associados à transformação de FF
FF – não triturar Riscos potenciais
Liberação estendida ou sustentada Aumento da toxicidade / efeitos adversos
Revestimento GR – ativo instável em pH ácido
Redução eficácia / alteração absorção
Revestimento – proteção luz Redução eficácia / alteração absorção
Liberação retardada Redução eficácia / alteração absorção
Revestimento GR – proteção mucosa Aumento da irritação local
Revestimento açucarado / mascaramento características organolépticas
Comprometimento da adesão ao tratamento
Haywood; Glass 2007
Extensão em que o produto retém, dentro de limites específicos e dentro do período de
armazenagem e estocagem, as mesma propriedades e características que possuía quando foi
preparado
Tipos de estabilidade
•Química
•Física
•Microbiológica
•Terapêutica
•Toxicológica
Estabilidade
Fatores que afetam a estabilidade
•pH
•temperatura
•solvente
•luz
•oxigênio
•umidade
•tamanho de partícula
Reações químicas
•Hidrólise
•Oxidação
•Fotólise
Estabilidade
Preparações líquidas são mais susceptíveis a perda da estabilidade
Interação entre os componentes
Adjuvantes estabilidade
•Anti-hidrolíticos
•Anti-oxidantes
•Conservantes:
•Soluvel em água
•Não irritante e não sensibilizante
•Estável
•Compatível
•Espectro de ação (pH)
Estabilidade
Estudo estabilidade
•Processo e variáveis de manipulação
•Método analítico
•Condições de armazenamento
•Material de embalagem
1a. Tablet modified to an oral liquid mixture (solution/ suspension)1d. I/V preparation modified to an
oral liquid mixture (solution/ suspension)2a. Lack of a commercially available oral liquid (paediatric) formulation for dose adjustment according to body weight or swallowing difficulties2b. Ease of administration due to swallowing difficulties2d. oral liquid dosage form not commercially available; including patients requiring a non-standard dose.3a. Glass prescription bottles3b. Plastic prescription bottles3c. Polyethylene terephthalate prescription bottles3d. High density polyethylene prescription bottles
Preparo
Estabilidade física
Temperatura ambiente (23°C) e refrigerada (4°C)
Avaliação 1 vez por semana por 13 semanas
pH, alteração de cor ( fundo branco e preto), sabor, odor, consistencia, formação do sedimento e facilidade de ressupensão
1. Abertura de quatro cápsulas2. Trituração em gral e pistilo por 10 -15 min3. Adicionar pequena quantidade de oralblend®
ate formar uma pasta4. Adicionar mais Oralblend® e transferir para
copo graduado5. Completar o volume para 25 mL6. Envasar em frasco de vidro ou PET, rotular,
refrigerar (validade menor que 90 dias)
Validação analitica e estabilidade química
HPLC / UV
Sem diferença entre temperatura e material de embalagem
… based on the higher limit of the 95% confidence interval of the degradation rate, suspensions stored at room temperature achieved 10% loss within 66 to 85 days, compared to greater than 100 days when stored at 4°C….
Estável 28 dias TAAumento da viscosidade em 4oC
Temperatura ambienteGeladeira
Incompatibilidade com veículoAglomerados após 14 dias
Temozolomide stability in extemporaneously compounded oral suspensions
Int J Pharm Compd. 2006 Sep-Oct;10(5):396-9.
Trissel LA Bs Rph Fashp1, Zhang Y Bs, Koontz SE Pharmd Bcop.
Veículo – 2 tipos
Estável 60 dias 4o CPouco estável TA – 1 semana
Adição PVP-K30 e ácido cítrico
Formulação - Excipientes...com ou sem a adição de excipientes apropriados...
Insumo inerte: substância complementar, de natureza definida, desprovida de propriedades
farmacológicas ou terapêuticas, nas concentrações utilizadas, e empregada como veículo ou
excipiente, na composição do produto final.
RDC 67 / 2007✓Garantir estabilidade
✓Otimizar processo
✓Modular biodisponibilidade
✓Características organolépticas
Excipientes
Sólidos
• Diluentes
• Aglutinantes
• Desintegrantes
• Lubrificantes
• Materiais de revestimento
Líquidos
• Veículo
• Conservante
• Antioxidante
• Edulcorante
• Umectante
• Agente suspensor
• Agente molhante
• Alcalinizante
• Acidulante
• Tampão
• Quelante
• Retardante de liberação
Tipo de adjuvante Exemplos
Diluentes Amido, lactose, celulose microcristalina, manitol, fosfato de cálcio
Aglutinantes Povidona, CMC Na, goma de amido, gelatina
Desintegrantes Amido glicolato, croscarmelose, lactose, amido
Lubrificantes Estearato de magnésio, talco, dióxido de silício
Revestimento Sacarose, HPMC, PVP, cera
Cada comprimido revestido de Alkeran® contém: melfalana ....... 2 mg excipientes ... q.s.p. .... 1 comprimido Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio, sílica anidra coloidal, hipromelose*, dióxido de titânio*, macrogol* e água purificada
Cada comprimido do produto contém: metotrexato de sódio ..2,74 mg (equivalente a 2,5 mg de metotrexato) Excipientes q.s.p..........1 comprimido Componentes não ativos: lactose, amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina, estearato de magnésio
Excipientes
Tipo de adjuvante Exemplos
Agente suspensor CMC, bentonita, HEC, HPMC,MC, gomas
Agente molhante Polissorbato, laurilsulfato de sódio
Umectante Glicerina, propilenoglicol, sorbitol
Edulcorante Aspartame, manitol, sacarina sódica, sorbitol, sacarose
Conservante Parabenos, benzoato de sódio
Antioxidante Ácido ascórbico, metabissulfitode sódio
Veículo Água, xarope simples
Cada mL da suspensão oral contém: mebendazol............20 mg veículo*q.s.p...........1 mL*carmelose sódica + celulose microcristalina, propilparabeno, metilparabeno, simeticona, sacarina sódica, essência de framboesa, ciclamato de sódio, ácido cítrico, polissorbato 80, sorbato de potássio, corante vermelho eritrosina 3, álcool etílico e água purificada.
Excipientes
MEGACE Oral Suspension is suppliedas an oral suspension containing 40 mg of micronized megestrol acetateper mL.Inactive ingredients: alcohol (max. 0.06% v/v from flavor), citric acid, lemon-lime flavor, polyethyleneglycol, polysorbate 80, purified water, sodium benzoate, sodium citrate, sucrose, and xanthan gum.
Obtenção de FF líquidas
Dissolução
Neutralização das forças intermoleculares
Dispersão / suspensão
Dispersão heterogênea – 2 fases
Obtenção de FF líquidas -Aspectos físico-químicos suspensões
Energia livre E= . S
InstabilidadeAdesão entre as particulas
Flutuação Molhabilidade –tensão interfacial
Agente molhante
S-L
S-A
L
L-A
S
q > 90Cq < 90
O líquido não molhaO líquido molha
parcialmente O líquido espalha
Velocidade de sedimentação
[2r2 g (d sol – d liq)]V =
9
Agente suspensor → ↑ η
Tipo de sedimento
FloculadoDefloculado
Crescimento cristalino
Obtenção de FF líquidas -Aspectos físico-químicos suspensões
Aspectos de solubilidade
• Granulometria
• Mistura – homogeneidade
• Fluxo
• Umidade / higroscopicidade
• Compressibilidade
• Dureza e friabilidade
• Desintegração e liberação / dissolução
Processo
Biodisponibilidade
Qualidade
Obtenção de FF líquidas -A partir de FF sólidas
Propriedades das FF sólidas
Obtenção de FF líquidas -A partir de FF sólidas
Desintegração em água
Fase dispersaFase dispersante – veículo estruturado+
Agente molhante / levigante
Obtenção de FF líquidas -A partir de FF sólidas
CMC / MCXarope / edulcorante
Veículos comerciais para preparações orais extemporâneas
Glass; Haywood, 2006
Considerações Possíveis excipientes
Estabilidade química Estabilidade do IFA e efeito dos excipientes na solução; pH de estabilidade; necessidade de tampão
Antioxidantes, quelantes, tampões
Estabilidade física Caking, crescimento cristalino, ressuspensão, precisão na dose
Agentes suspensores, molhantes
Estabilidade microbiana Conservantes Conservantes
Palatabilidade Mascaramento sabor desagradável Edulcorantes, flavorizantes, corantes
Excipientes Alcool free – crianças; sugar free – diabéticos
Embalagem Proteção da luz, segurança em relação a crianças; possíveis interações (vidro, plástico)
Biodisponibilidade Diferença entre as FF
Manipulação Equipamentos, precisão de pesagens, exposição de insumos sensíveis a luz, tipo de água
Fatores a considerar
• Literatura e guias disponíveis – manipulação, estabilidade,
biodisponibilidade
• Conhecer características do ativo – estabilidade, solubilidade,
toxicidade
• Critério para ajuste de formulação / dose
• Minimizar riscos de erro na manipulação
• Uniformidade de dose – agitar antes de usar e outras instruções de
administração
• Avaliar o material de acondicionamento
Fatores a considerar
Revisões de literatura
Referências bibliográficas
BATCHELOR, H.K.; MARRIOT, J.F. Formulation for children: problems and solutions. British Journalof Clinical Pharmacology. V. 79, n. 3, p. 405-418, 2013.GLASS, B.D.; HAYWOOD, A. Liquid dosage forms extemporaneously prepared from commerciallyavailable products – considering new evidence on stability. Journal of Pharmacy andPharmaceutical Sciences. v.16, n. 3, p. 441-455, 2013.GLASS, B.D.; HAYWOOD, A. Stability in liquid dosage form extemporaneously prepared fromcommercially available products. Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. v.9, n. 3, p.398-426, 2006.HAYWOOD, A.;GLASS, B.D. Managing extemporaneous oral liquid in practice. Journal of PharmacyPractice and Research v. 37, n. 2, p. 131-133, 2007
Referências bibliográficas
LAM, M.S.H. Extemporaneous compounding or oral liquid dosage formulations and alternativedrug delivery methods for anticancer drugs. Pharmacotherapy v.31, n. 2, p. 164-192, 2011.LOPEZ, F.K.; ERNEST, T.B.; TULEU, C.; GUL, M.O. Formulaion approaches tod pediatric oral drugdelivery: benefits and limitations of current plataforms. Expert Opinion in Drug Delivery. V. 12,n. 11, p. 1727-1740, 2015.NAKATA, M.C.; ALLEN JR, L.V. Extemporaneous drug formulations. Clinical Therapeutics n. 30, v.11, p. 2112-2119, 2008.WORLD HEALTH ORGANIZATION. Annex 2. FIP-WHO techinal guidelines: Points to consider inthe provision by health- care professionals of children- specific preparations that are notavailable as authorized products. Disponível em https://www.fip.org/file/1556. Acesso em 01de setembro de 2019.