12-Aug-19

1

Medical Cannabis in Neurological Disease

Metha Apiwattanakul MD.

Department of Neurology

Prasat Neurological Institute

ขอมลกญชาทเอามาใชทางการแพทย

•ส าหรบโรคทางระบบประสาททมการศกษากนเปน สารสกดจากกญชา ทมอตราสวนของสารออกฤทธ คอ THC และ CBD ในอตราสวนทชดเจน

•การศกษาทมมาก และมขอมลทอาจไดผล ไดแก•โรค MS (ปลอกประสาทเสอมแขง) ใชในเรองของอาการเกรงหรอปวดจากตวโรค แตไมไดใชในการรกษาตวโรคโดยตรง•โรคลมชกบางชนด ทดอตอยามาตรฐาน•อาการปวดจากระบบประสาทสวนกลางทดอตอยามาตรฐาน

•ยงไมมการศกษาทเปนระบบเกยวกบการใชน ามนสกดจากกญชาวาไดผลอยางไร

12-Aug-19

2

Epilepsy

•Not all epilepsy cases are suitable for cannabis

•The strongest evidence of medical cannabis in epilepsy is approved in•Dravet syndrome

•Lennox-Gastaut syndrome

•Refractory epilepsy needs more data

Drug- resistant epilepsy

•50% of patients with new onset epilepsy are controlled with first AEDs

•If first two AEDs are fail, low chance for achieving seizure control recommend refer to epilepsy specialist (VDO-EEG monitoring & determine candidacy for surgical treatment)

12-Aug-19

3

Pseudo-intractability

•Resistance to Rx due to clinical errors:• Incorrect diagnosis

• Inappropriate choice of epilepsy

•Overtreatment (increase side effects)

•Poor medical compliance

•Failure to identify potential precipitating factors (sleep deprivation, stress, flashing lights, menstruation, alcohol consumption)

Cannabidiol & seizure

•Preclinical studies suggest that cannabidiol has anticonvulsive effect

•THC also shows anticonvulsive effect, but also produce psychoactive effect (unlike CBD which is not)

•CBD is widely studied for epilepsy treatment especially in refractory cases

12-Aug-19

4

Mechanism of CBD in seizure control

May mediated via CB1 receptor STD & LTD

Saltesz E, et al 2015

Dravet syndrome

•Genetic epilepsy syndrome: mutation in SCN1A

•Severe myoclonic epilepsy

•Normal development until 2 years old, then deteriorate (fever or high temperature related)

12-Aug-19

5

Lennox-Gastaut Syndrome

•Severe childhood epilepsy

•Triads:•Multiple seizure types (GTC, atonic and absence)

•EEG: slow (< 3 Hz) spike-and-wave discharge

• Impaired cognitive function

% Seizure reduction from adjunctive Rx placebo controlled from 3 articles

Perucca E; 2017

12-Aug-19

6

ขอสรปการใชในโรคลมชก

•มขอบงชและหลกฐานเชงประจกษในโรคลมชก Dravet และ Lennox-Gastaut syndrome

•ส าหรบ refractory epilepsy (ใชยากนชกทเหมาะสมแลวอยางนอย 2 ตวขนไป ไมสามารถคมอาการชกได และไดรบการประเมนจากผเชยวชาญประสาทแพทยแลววาไมสามารถใชการรกษาอนได เชน การผาตดโรคลมชก)

•ตองสามารถประเมนและตรวจตดตามไดอยางตอเนอง

•ใชยาในสตรทม CBD:THC อยางนอย 20:1 ขนไป

•ระวงเรอง drug interaction: CBD จะไปเพมระดบยากนชก เชน clobazam phenytoin และการใชรวมกบ valproate จะท าใหการท างานของตบผดปกตได

Multiple Sclerosis

•Relapsing-remitting & chronic progressive neurological deficit

•Demyelination in central nervous system (brain, spinal cord & optic nerve)

•Affect young female > male (30-40 yrs)

•Cause functional disability

12-Aug-19

7

Pathogenesis of MS

•Autoreactive T cell is activated in peripheral

•Break blood-brain-barrier: T cell invade CNS

•Reactivation in CNS demyelination

Chiurchiu V, et al, 2017

12-Aug-19

8

eCB in CNS

•CB1 receptor: CNS in cortical neurons, interneurons, astrocytes, oligodendrocytes & precursor cell

•CB2 receptor: immune cells, microglia & astrocytes

Chiurchiu V, et al, 2017

Clinical features of acute relapse

•Optic neuritis (unilateral, rare bilateral simultaneous)

•Myelitis : paraparesis, quadriparesis, bowel & bladder dysfunction

•Brain : hemiparesis, hemianesthesia

•Brainstem : opthalmoparesis, hemiparesis, hemianesthesia

•Cerebellum : ataxia

12-Aug-19

9

MS disability progression

Mild

Disability

Moderate

Severe

Wheelchair or

bedbound

Time5 1510 Year

Relapsing-remitting progressive 85%

Relapsing-remitting 15%

Disability α genetic?? + time

Chronic symptom related to MS

•Fatigue: most common & most concerning by patient

•Spasticity : 2nd most common and cause limitation of ambulation

•Central neuropathic pain : disturb ADL

•Tremor (cerebellar)

•Urinary incontinence

•Constipation

12-Aug-19

10

Mechanism of actions for reducing spasticity

Normally after APs

reach nerve

terminals

glutamate release

Glutamate binds to

iGluR excitatory

signal

Glutamate also

binds to mGluR

eCB synthesis

eCB binds to

presynaptic

CB1-R

inhibit NT

release

Zettl UK, et al, 2015

Chiurchiu V, et al, 2017

Animal model (EAE) supports the benefit of endocannabinoid

for reducing spasticity and neuroinflammation

12-Aug-19

11

Medical cannabis in MS

•Active substance:•Tetrahydrocannabinol (THC)

•Cannabidiol (CBD)

•Medication form:•Oral cannabis extract (OCE)

•Synthetic THC

•Nabiximols (spray)

Systemic review medical cannabis in MS

•Symptoms that have some evidences in MS•Patient’s reported spasticity: THC:CBD 1:1

• But not reduced spasticity measured by physician

•Central pain: OCE may reduce central pain

•Urinary incontinence: • OCE & THC not prove to reduce urinary frequency

• Nabiximol may reduce urinary frequency if use in short period (10 weeks)

•Tremor: no benefit

12-Aug-19

12

Systemic review marijuana in MS

•Relapse and progression in MS•No benefit in reduce relapse

•No benefit in slow or stop disease progression

•Long term cognitive dysfunction•May reduce memory performance

Clinical consideration of using cannabis oil in MS

•Spasticity & central neuropathic & painful spasm in MS•∆9 THC : CBD 1:1

•ใชเฉพาะในกรณของกลามเนอหดเกรง (Spasticity) และ อาการปวดจากประสาทสวนกลาง (Central neuropathic pain) ใน MS ทดอตอการรกษาภายใตขอพจารณาดงน

1. ไมแนะน าใหใชเปนการรกษาเรมตน

2. แนะน าใหปรกษากบผปวยถงประโยชนและความเสยงของผลตภณฑกญชากอนใช

3. แนะน าใหใชในกรณทรกษาดวยวธมาตรฐานอยางเหมาะสม (รวมถงวธทไมใชยา) แลวไมไดผล

12-Aug-19

13

ขอควรระวง

•สารออกฤทธในกญชา โดยเฉพาะ THC มผลตอจตประสาท ซงจ าเปนตองท าการศกษาหาอตราสวนของสารออกฤทธทชดเจน ถกตอง เพอสามารถตดตามอาการและผลขางเคยงได

•กญชา หรอ สารสกดจากกญชา ไมใชยาครอบจกรวาล แมแตการศกษาวจยอยางมระบบในโรค MS ทมขอมลมากทสด ผลลพธหรอประโยชนทได คอ การคมกลมอาการบางกลม (เกรง ปวด) ได แตไมไดครอบคลมอาการอน ๆ ทพบในโรค MS ได เชน กลามเนอออนแรง ตามองไมเหน และยงไมมขอมลวาสามารถยบยงหรอชะลอการด าเนนโรคได

Medical cannabis in MS

•Oromucosal oil:

•THC 2.7 mg CBD 2.5 mg (ratio 1:1)

•Max dose: THC < 25-30 mg/day

12-Aug-19

14

How to use THC:CBD oil in MS

•First week: 1 drop (THC ~ 2.7 mg) FU for side effect

•Week 2-12: titrate dose in q 2-3 days with no more than 50% of previous dose with maximum THC ≤ 10.8 mg (4 drops / 3 hours) or maximum of daily dose of THC ≤ 27-32.4 mg (10-12 drops)

•When clinical response reaches benefit or maximum should not increase the dosage

Monitoring side effect during use

•In MS, one of the symptom of MS is fatigue and other medication for symptomatic Rx in MS can produce sedation, drowsiness

•Cannabis side effect : sleepiness, drowsiness, dizziness especially use with clonazepam, lorazepam

•Cannabis + fluoxetine : jitteriness, hypomania

•Other cannabis side effect : dry mouth, fatigue, paranoid thinking

12-Aug-19

15

Evidence of marijuana in Neuropathic pain

•Central neuropathic pain (MS)•Cancer-related neuropathy•Complex regional pain syndrome (CRPS) type II•HIV neuropathy•Painful diabetic neuropathy•Peripheral polyneuropathy•Phantom limb pain•Postherpetic neuralgia•Postoperative or traumatic nerve lesions•Spinal cord injury•Nerve plexus injury•Trigeminal neuralgia

Mechanism of reducing pain

• At periphery: inhibit of ascending nociceptive transmission

• At centrally:

– Spinal cord : Inhibit of neuronal sensitization at dorsal horn and DRG

– Brainstem : Activation of descending inhibitory pathway via nucleus raphe magnus & periaqueductal gray

– Brain : Inhibition of ascending nociceptive transmission (thalamus) & modification of emotional (limbic) & cognition (frontal cortex)

Starowicz K, et al 2017

12-Aug-19

16

•No high-quality evidence for the efficacy of any cannabis-based medicine, plant-derived THC/CBD combination, in any condition with chronic neuropathic pain

•Some adverse events (somnolence, confusion, psychosis) may limit the clinical usefulness of cannabis-based medicine

Clinical correlations: Neuropathic pain

• Neuropathic pain– ∆9 THC : CBD 1:1 same preparation and concentration as in MS

• ไมแนะน ำใหใชเปนกำรรกษำเร มตน

• แนะน ำใหปรกษำกบผปวยถงประโยชนและควำมเสยงของผลตภณฑกญชำกอนใช

• แนะน ำใหใชในกรณทรกษำดวยยำบรรเทำปวดอยำงสมเหตสมผลแลว แตผปวยยงคงมอำกำรปวด

• แนะน ำใหใชผลตภณฑกญชำเปนกำรรกษำเสรมกบกำรรกษำดวยยำบรรเทำอำกำรปวดอน ๆ

• เมอใชผลตภณฑจำกกญชำแลว ควรประเมนผลกำรตอบสนองภำยหลง 12 สปดำห ถำไมไดผลควรหยดยำ

12-Aug-19

17

Laboratory monitoring

• AST, ALT, bilirubin before Rx then 1, 3, 6 month after Rx

(consider to check LFT when changing the dose or

combine use with potential hepatotoxic drug e.g.

valproate)

• If clinical of cannabis toxicity is suspected

Toxicity management

• Symptomatic Rx as presentation symptoms: e.g.

hypotension, arrhythmia

– If overdose is suspected : may consider activated charcoal 30-

100 g in adult or 1-2 g/kg in pediatrics via NG tube

– Acute psychotic: diazepam 5-10 mg oral or IV + keep in quiet

environment

• No anti-dote, gradually improve within 24-48 hours

(cannabis can be withdrew without withdrawal symptoms)