Mechanisms of drug resistance:

Mechanisms of drug resistance:resistance:

antineoplasticresistance:

antineoplasticantineoplasticantineoplasticDept. of Pharmacology and Therapeutic,

School of MedicineSchool of Medicine, Universitas Sumatera Utara,

Medan IndonesiaMedan, Indonesia

2009, FK USU, Medan

Resistensi ObatResistensi Obat

Resistensi obat merupakan konsekuensi pengobatan p gMasalah utama dalam pembahasan Farmakologi adalah resistensi obat :Farmakologi adalah resistensi obat :o Tingginya jumlah selo Tingkat pertubuhannya cepato Tingkat pertubuhannya cepato Tingkat perubahannya tinggi

Konsep Dasar KankerKonsep Dasar Kankerpp

Kanker adalah suatu penyakit sel dengan ciri gangguan atau kegagalan g g gg g gmekanisme pengatur perkembangan dan fungsi homeostatis lainnya pada g y porganisme multi seluler.

Gerakan SelGerakan SelTubuh mengandung 5x1013 selTubuh mengandung 5x1013 sel

Tumor terlihat secara klinis bila mempunyai masa 109 sel( 1 gram )( 1 gram )

Sifat umum dari kanker :

P t b h b l bih b b t k ta. Pertumbuhan berlebihan umumnya berbentuk tumor

b. Gangguan differensiasi dari sel dan jaringan

c. Bersifat invasif (mampu tumbuh dijaringan dekatnya)

d. Bersifat metastik, (dapat menyebar ke tempat lain dan menyebabkan pertumbuhan baru).

e. Turunan dari sel kanker juga dapat menimbulkank kkanker

Sel tumor ttd 3 jenis sel1. Yang sedang membelah (siklus proliferatif)2 Dalam keadaan istirahat sedang tidak membelah ( G 0)2. Dalam keadaan istirahat, sedang tidak membelah ( G 0)3. Yang tidak membelah secara permanent

Jadi yang menambah jenis sel kanker adalah jenis 1 danJadi yang menambah jenis sel kanker adalah jenis 1 dan2.

Sel tumor yang sedang membelah terdapat dalam beberapafase :

1. Fase Mitosis (M)2 Pasca Mitosis (G 1)2. Pasca Mitosis (G 1)3. Fase sintesis DNA (Fase S)4 Fase Pramitosis (G 2) atau dalam keadaan Istirahat (G4. Fase Pramitosis (G 2) atau dalam keadaan Istirahat (G

0)

THE CELL CYCLETHE CELL CYCLE

DEATHDEATHGG

DIFFERENTIATIONDIFFERENTIATION

GG00

MitosisMitosisMM

DNA content = 2nDNA content = 2n

MM

GG22 GG11DNA content = 4nDNA content = 4n

SSDNA th iDNA th iDNA synthesisDNA synthesis

THE MITOSIS STAGESTHE MITOSIS STAGESInterphase

ProphaseDaughter cells

Telophase Metaphase

Anaphase

CANCER CELLS AND NORMAL CELLSCANCER CELLS AND NORMAL CELLS

CANCER CELLSCANCER CELLS NORMAL CELLSNORMAL CELLSFrequentFrequentmitosesmitoses

NormalNormalcellcell

NucleusNucleus

Blood vesselBlood vessel

cece

FewFewmitosesmitoses

Blood vesselBlood vessel

AbnormalAbnormalheterogeneous cellsheterogeneous cells

HilangnyaHilangnya sifatsifat pengendalianpengendalian

MeningkatnyaMeningkatnya pengeluaranpengeluaran faktorfaktor

SifatSifat keganasankeganasan tidaktidak adaadaFaktorFaktor pertumbuhanpertumbuhan dapatdapatdikoordinasidikoordinasi

pertumbuhanpertumbuhan

MeningkatnyaMeningkatnya sifatsifat keganasankeganasan

HilangnyaHilangnya gengen penindaspenindas tumortumor

dikoordinasidikoordinasiAdanyaAdanya gen gen penindaspenindas tumortumor

ONCOGENESIS ONCOGENESIS NORMAL GROWTH ANDNORMAL GROWTH AND

DEVELOPMENTDEVELOPMENT

NORMALNORMALEXPRESSIONEXPRESSIONEXPRESSIONEXPRESSION

CELLULARCELLULARONCOGENEONCOGENE

MUTAGENIC ORMUTAGENIC ORCARCINOGENIC AGENTSCARCINOGENIC AGENTSONCOGENEONCOGENE

INCREASED OR ABNORMALINCREASED OR ABNORMAL

VIRAL ONCOGENEVIRAL ONCOGENE

INCREASED OR ABNORMALINCREASED OR ABNORMALEXPRESSIONEXPRESSION

CANCERCANCERGROWTHGROWTH

Obat Kanker yang RasionalObat Kanker yang RasionalObat Kanker yang RasionalObat Kanker yang RasionalHanya membunuh atau menghambat pertumbuhan sel kanker dan tidak mengganggu sel normal (Selektif).Zat kemoterapi yang paling baik merusak DNA atau menghalangi sintesa DNA, dengan g g , gdemikian akan menghalangi pembelahan sel, tetapi zat kemoterapi yang ada saat ini p p y gmerusak DNA dari sel kanker maupun sel yang sehat.y g

CLASSIFICATION OF CYTOTOXIC AGENTSCLASSIFICATION OF CYTOTOXIC AGENTS

ALKYLATING ANTI- MITOTIC

BUSULFAN CYTOSINE ETOPOSIDE BLEOMYCIN L-ASPARAGINASE

ALKYLATINGAGENTS

ANTIMETABOLITES

MITOTICINHIBITORS

ANTIBIOTICS OTHERS

CARMUSTINE ARABINOSIDE TENIPOSIDE DACTINOMYCIN HYDROXYUREA

CHLORAMBUCIL FLOXURIDINE VINBLASTINE DAUNORUBICIN PROCARBAZINE

CISPLATIN FLUOROURACIL VINCRISTINE DOXORUBICIN

CYCLOPHOSPHAMIDE MERCAPTOPURINE VINDESINE MITOMYCIN-C

IFOSFAMIDE METHOTREXATE TAXOIDS MITOXANTRONE

MELPHALAN PLICAMYCIN

SITES OF ACTION OF CYTOTOXIC AGENTSCell cycle level

SITES OF ACTION OF CYTOTOXIC AGENTSCell cycle levelCell cycle levelCell cycle level

Antibiotics

AntimetabolitesAntimetabolites

S(2-6h)

G2

(2 32h) Vinca alkaloids(2-32h)

M(0.5-2h)

Mitotic inhibitors

Alkylating agents

Taxoids

G1

(2-∞h)

G0

SITES OF ACTION OF CYTOTOXIC AGENTSCellular level

SITES OF ACTION OF CYTOTOXIC AGENTSCellular levelCellular levelCellular level

DNA synthesisy

AntimetabolitesAntimetabolites

DNA Alkylating agentsAlkylating agents

DNA transcription DNA duplication

MitosisIntercalating agentsIntercalating agents

Spindle poisonsSpindle poisons

SITES OF ACTION OF CYTOTOXIC AGENTSSITES OF ACTION OF CYTOTOXIC AGENTS

6-MERCAPTOPURINE

PURINE SYNTHESIS PYRIMIDINE SYNTHESIS

6 MERCAPTOPURINE6-THIOGUANINE

METHOTREXATE5-FLUOROURACIL

RIBONUCLEOTIDES

HYDROXYUREA

CYTARABINE

DEOXYRIBONUCLEOTIDES

ALKYLATING AGENTS

DNAANTIBIOTICS

ETOPOSIDE

RNA

PROTEINS L-ASPARAGINASE

ETOPOSIDE

PROTEINS

MICROTUBULESENZYMES

VINCA ALKALOIDS

TAXOIDS

Mekanisme Resistensi ObatMekanisme Resistensi ObatResistensi obat oleh karena faktor keturunan atau bawaanketurunan atau bawaano Pengurangan konsentrasi obat

d l ldalam selo Pengubahan tempat kerjao Ketidak pekaan untuk mematikan /

membunuhResitensi obat bukan keturunan / perolehanperolehan

Mekanisme Resistensi Obat bawaanMekanisme Resistensi Obat bawaan

Mechanism AntineoplasticMengurangi konsentrasi obat dalam sel

Obat tidak aktif Membuat tidak aktif metabolit oleh deaminase

Mencegah pengambilan obat Mengurangi masuknya methotrexate olehpengurangan pengangkut folate

Menambah keluarnya obat Keluarnya campuran obat oleh p170 (pompapermukaan sel) melalui dinding selp ) g

Pengubahan tempat kerja DHFR tidak lagi mengikat methotrexateDHFR (Dihydrofolate reduktase, atau DHFR,merupakan enzim diperlukan untuk sintesis asam2

iaminoKetidakpekaan untukmematikan sel

Hilangnya keaktifan p53. untuk ,mendeteksikerusakan DNA sehingga tidak diketahui adanyaapoptosis atau kematian sel.p p

DRUG RESISTANCEDRUG RESISTANCE

EXTRACELLULAREXTRACELLULAR INTRACELLULARINTRACELLULAREXTRACELLULAREXTRACELLULAR INTRACELLULARINTRACELLULAR

PGPPGP170170 ATPATP

DrugDrug

ATPATP

DrugDrug

PlasmaPlasmaMembraneMembrane

Kegagalan PerawatanKegagalan Perawatan

Perawatan kanker dapat gagal disebabkan banyak alasan:

1 Resistensi obat1. Resistensi obat

2. Pasien tidak mampu membeli obat

3. Ketidak patuhan pasien dalam terapi pengobatan

PRINSIP KEMOTERAPI KANKER

Suatu tumor ganas harus seluruhnya dibasmi, dengan prinsip –prinsip :prinsip :

1. Setiap dosis obat yang diberikan hanya membasmi suatu fraksitertentu dari sel.

2 B k l k k b b di l d d i2. Berkurangnya sel kanker berbanding lurus dengan dosis3. Diberikan dosis besar yang intermitten guna mengurangi efek

samping thd sel normal4. Diperlukan pengobatan jangka panjang agar semua sel dapat

dimusnahkan5. Kemoterapi harus dimulai sedini mungkin krn sel kanker masih

sedikit6. Kemoterapi sebaiknya bersifat selektif walaupun sampai saat ini

belum ada obat kanker yang selektif.7. Terapi kombinasi

Prinsip PengobatanPrinsip PengobatanggDasar pemikiran untuk mengkombinasi pengobatan:

Dasar pemberian 2 atau lebih obat antikanker adalah untukmendapatkan efek sinergisme tanpa menambah toksisitas.

Dapat mencegah atau menunda terjadinya resistensiSyarat-syarat terapi kombinasi :

1. Masing – masing obat harus memiliki aktifitas neoplastik

2. Masing – masing obat harus memiliki mekanisme kerja yang berbeda

3 Efek toksik masing – masing obat harus berbeda sehingga dapat3. Efek toksik masing masing obat harus berbeda, sehingga dapatdigunakan dengan dosis maksimum yang masih dapat diterimapenderita

4 Masing masing obat har s diberikan pada masa sikl s sel4. Masing – masing obat harus diberikan pada masa siklus sel, diaman obatnya paling efektif.

Sites of Anti Cancer DrugsSites of Anti Cancer Drugs

Precursors Precursors

M th t t

Methotrexate

Pyrimidine Biosynthesis

Methotrexate6-MercaptopurinePurine Biosynthesis

Ribonucleotides

D ib l id

Hydroxyurea

Deoxyribonucleotides

DNA

6-MercaptopurineAlkylating agents

AntibioticsCisplatin

Etoposide DNA

mRNA Amino Acid

EtoposideSex steroid + cytosolic receptor

Topoisomerase I inhibitors

NitrosureasTaxanes

Vinca alkaloidsProteins

Cell Cycle and Drugs InterventionCell Cycle and Drugs Intervention

GG0

G

Alkylating agentCisplatinNitrosureaMitomycinG

1

Mitomycin

AntimetabolitSM

AntimetabolitBase AnalogMethotrexate

G2

VincristineTaxane

BleomycinEtoposideTaxane