MÉDICAMENTS ANTI-INFECTIEUX · cyclosérine, la vancomycine, la bacitracine . Les agents qui...
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LES β LACTAMINES
Université Constantine 3 Faculté de Médecine
Département de Pharmacie
Laboratoire de Chimie Thérapeutique
Cours destiné aux étudiants en
3ème Année Pharmacie
2019-2020
MÉDICAMENTS ANTI-INFECTIEUX
PLAN I-Généralités sur les ATB II-Les β Lactamines II-1-Introduction II-2-Considération structurales II-3-Pénicillines a-Structure/nomenclature b-Classification
Pénicillines du groupe I (Péni naturelles) Pénicillines du groupe II (Péni M) Pénicillines du groupe III (Péni A)
I. Généralités
1-Définitions:
«un antibiotique est une substance chimique produite par des
micro-organismes fongiques ou bactériens ayant le pouvoir
d’inhiber ou de même de détruire certaines bactéries ou
autres micro-organismes. Ces produits peuvent être obtenus
par extraction ou par synthèse partielle.»(selon Waksman
1947).
« Par antibiotique on entend toute substance naturelle hémi
synthétique ou synthétique dotée d’une activité
antibactérienne. »
Le spectre d’activité
C’est la liste des espèces bactériennes sur lesquelles un ATB
agit.
La concentration minimale inhibitrice (CMI)
La plus faible concentration d’antibiotique qui inhibe la
multiplication bactérienne (bactériostase) en 18-24 heures.
La concentration minimale bactéricide (CMB)
La plus faible concentration d’antibiotique qui tue 99,99 %
d’une population bactérienne en 18-24 heures.
L’antibiogramme la mesure de l’activité des antibiotiques en routine de laboratoire
2-Classification des antibiotiques selon le mécanisme d'action
Les agents antimicrobiens sont classés en fonction de la structure chimique et du mécanisme d'action proposé, on retrouve :
Les agents qui inhibent la synthèse des parois cellulaires bactériennes : les pénicillines , céphalosporines, carbapénemes , cyclosérine, la vancomycine, la bacitracine .
Les agents qui agissent directement sur la membrane cellulaire du micro-organisme, augmentant la perméabilité et conduisant à une fuite de composés intracellulaires, notamment :
-les détergents tels que la polymyxine,
-les agents antifongiques de polyène (par exemple, la
nystatine et l'amphotéricine B) qui se lient à la paroi
cellulaire des stérols.
-la daptomycine lipopeptide.
Les agents qui perturbent la fonction de sous-unités 30S ou 50S
ribosomique de façon réversible inhibant la synthèse protéique, ils
sont généralement bactériostatique par exemple : le
chloramphénicol, les tétracyclines, érythromycine, la clindamycine,
streptogramines, et le linézolide.
Les agents qui se lient à la sous-unité 30S du ribosome et modifient
la synthèse des protéines, ils sont généralement bactéricide par
exemple, les aminosides.
Les agents qui affectent le métabolisme bactérien des acides
nucléiques :
les rifamycines : la rifampicine et la rifabutine ; qui inhibent l'ARN
polymérase ,les quinolones, qui inhibent les topoisomérases.
les antimétabolites, y compris le triméthoprime et les sulfamides, qui
bloquent les enzymes essentielles du métabolisme du folate.
II.LES β-LACTAMINES
Les bêtalactamines constituent la famille d’antibiotiques la plus
importante, aussi bien par le nombre et la diversité des
molécules utilisables que par leurs indications en thérapeutique
et en prophylaxie des infections bactériennes.
Cette famille, qui regroupe les pénicillines, les
céphalosporines, les carbapénemes et les monobactames, est
caractérisée par la présence constante du cycle bêta lactame
associé à des cycles et des chaînes latérales variables qui
expliquent les propriétés pharmacocinétiques et le spectre
d’activité des différents produits.
II-1-Introduction
II-2-Considérations structurales:
- Un cycle thiazolidine (pénames)
- Un cycle dihydrothiazine (céphèmes)
- Récemment , sont apparues des structures ou le noyau azétidin-2-one est isolé: MONOBACTAMES.
- A ces grandes types viennent s’ajouter des analogues structuraux : Dérivés des pénicillines .
N
SNH
COR OCH3
O
COOH
R 1N
NH
COR OCH3
O
COOH
R1
X
CéphamycinesCarbacéphèmes
N
ONH
COR R2
O
COOH
R1
Oxacéphèmes
- Dérivés des céphalosporines ( céphèmes).
II-3-a-Structure générale:
Trois centres de chiralité dont les configurations absolues sont indispensable à l’activité: C2: S , C5: R , C6: R
N
O
SCH3
CH3
HH
NH
COR
COOH
1
23
4
56
II-3-Pénicillines
-Nomenclature :
Dans le système international l’IUPAC , les pénicillines sont considérés comme des dérivés du bicyclo [3.2.0] heptane , les carbone 1 et 4 étant respectivement remplacé par N (aza) et soufre (thia).
1
4
Ac (2S,5R,6R)6-acylamino-3,3-diméthyl-7-oxo-1-aza-4-thiabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylique
II-3-b-Classification Pénicillines du groupe I(pénicillines naturelles)
Ce groupe renferme 2 composés naturels , les pénicillines G et V et des dérivés hémisynthétiques.
Pénicilline G
R+
NO
SCH3
CH3
HH
NH
COO-
CO
Ac (2S,5R,6R)6-phénylacétamido-3,3-diméthyl-7-oxo-1-aza-4-thiabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylique
Pénicilline V Elle présente un reste phénoxyméthyle , l’introduction d’un atome d’oxygène confère à la chaine latérale un caractère attracteur ce qui assure la stabilité en milieu acide en limitant la transformation en acide pénicillinique.
R+
O N
O
SCH3
CH3
HH
NH
COO-
CO
H
Pénicillines hémisynthétiques:
Les diverses structures appartenant à ce groupe résultent de recherches tendant à l’utilisation par la VO. Cette augmentation de stabilité en ½ acide est obtenue: • A partir du modèle de la pénicilline V , grâce à la substitution
d’un reste Z alkyle ou aryle:
R+
O N
O
SCH3
CH3
HH
NH
COO-
CO
H
Z
Z=CH3 (phenéticil line) , Z=C6H5 (phenbénicill ine)
• A partir du modèle de la pénicilline G , grâce à la substitution d’un reste Z alkyle :
Mode d’obtention
Obtenus toujours par voie biotechnologique : culture de pénicillium notatum, à partir des trois acides aminés suivants : o Acide α amino-adipique o L-cystéine o L-valine
NH2
HOOC
O
OH+
NH2
HOOC
SH
+
Ac alpha amino adipique L-cystéine L-valine
CH3
CH3
HOOC
NH2
selon les réactions suivantes :
Réaction 1 : Amidification et formation d’un tripeptide avec libération de deux molécules d’eau
SHNH
NH2
HOOC
O
NH
O
CH3
CH3
COOHTripeptide
Réaction 2 : Cyclisation par voie enzymatique avec formation de l’isopénicilline N
Réaction 3 : Hydrolyse par une amidase qui libère la fonction amide en C6 avec formation de l’acide 6-amino-pénicillanique :
N
S CH3
CH3
CH3CH3
NH2
OCOOHHL'acide amino-6- pénicillanique
La synthèse de la pénicilline G se fait en ajoutant dans le milieu de culture l’acide phénylacétique, il y aura une réaction d’amidification par une acyltransférase.
N
S CH3
CH3
CH3CH3
NH2
OCOOHH
+
COOH
acyltransférase
la pénicilline G
Pour la synthèse de la pénicilline V, on introduit dans le milieu de culture l’acide phénoxyacétique.
Dégradation en milieu acide
N
O
R
ON
SH CH3
CH3
COOH
H
N
O+
R
O
N
S
CH3CH3
COOH
H
H
acide pénicillénique
H+
N
O+
R
O
N
S
CH3CH3
COOH
H
HN
N
S CH3
CH3
COOH
HOOC
R
acide pénillique
Remarque: L’ouverture du cycle beta lactame en milieu acide est favorisée par l’accolement du cycle thiazolidine: en empêchant la planéité de l’ensemble , il limite la résonance de ce groupe amide
Dégradation en milieu alcalin
Relation structure-activité
Intégrité du cycle β-lactame Configuration absolue des carbones 2,5 et 6 (2S,
5R, 6R) La présence d’une fonction amide en position 6
Indications:
Le respect des règles de bon usage des antibiotiques et des
indications en pratique de ville et à l’hôpital est le meilleur
garant du maintien de la pérennité de l’efficacité des produits
de cette famille d’intérêt majeur en santé publique.
La benzylpénicilline est un antibiotique de choix pour les
infections à germes sensibles bronchopulmonaires, ORL, RAA,
MST,TRT préventif de la gangrène gazeuse.
Pénicillines du groupe II (M)
Il s’agit de pénicillines , toujours à spectre dit’ ’étroit’’ mais capable de résister à la pénicillinase secrétée par certains souches.
R+
N
O
SCH3
CH3
HH
NH
COO-
H
CO
OCH3
OCH3
La première molécule synthétisée a été la méticilline qui diffère de la benzylpénicilline par la substitution en 2’ et 6’ du cycle benzénique par des groupements méthoxy, entrainent un encombrement stérique au tour de la liaison amide.
Structure:
Le deuxième type de molécules, se caractérise par la présence en ortho du cycle benzénique d’un pentacycle isoxasole dont la stabilité à l’hydrolyse enzymatique est augmentée par la substitution par un groupement méthyle en position 5’ (oxacilline)
Préparation :
N
O
SCH3
CH3
HH
NH2
COOHH
OCH3
OCH3
COOH + métici ll ine
Ac diméthoxybenzoique Ac 6aminopénicillanique
Pénicillines du groupe III (A) :
L’augmentation de l’activité des pénicillines sur les bacilles à gram
négatifs a été obtenue par l’introduction d’un groupement ionisé en
position α de la chaine latérale en position 6 du noyau péname, tel
un groupement aminé ou hydroxyle.
Il a été rapidement démontré que l’introduction d’un groupe
acide ou basique en position α augmente l’activité sur les bacilles à
Gram négatif.
L’encombrement stérique est en partie responsable de cette
activité, notamment sur les souches productrices de béta-
lactamases.
Ce groupe peut être subdivisé en quatre sous-ensembles. Les trois
premiers correspondent à l’introduction de groupements divers sur
le carbone α de la fonction carboxamide de la pénicilline G mais le
dernier est chimiquement différent, puisque l’introduction en α(-
NH-CO-Y).
Préparation:
C COOH
H
NH2
ClCO
OCH2
C6H5
C
COOH
HNH
COO
CH2C6H5
chlorformiate de benzyleC
COOR
HNH
COO
CH2C6H5
Estérification
Cl COO C2H5
C
OOC
H
NH
CO O
CH2C6H5
COO
C2H5
6APAN
S
O
CH3
NH
H
CH3
COOH
HH
OH
NH
CO
O
C6H5
H2/CatAmpici ll ine
Analogues de l’ampicilline : L’introduction d’un groupement hydroxy en para du noyau benzénique de l’ampicilline conduit à l’amoxicilline dont les paramètres pharmacocinétiques sont améliorés par rapport à ceux de l’ampicilline.
N
S
O
CH3
NH
H
CH3
COO Na
HH
OH
NH2
OH
L’amoxicilline , produit de très large utilisation , grâce à son association à inhibiteurs des b lactamase (acide clavulanique).
Usage clinique
bronchite aiguë
Pneumopathie
méningite purulente
infection urinaire
bactériurie de la femme enceinte
maladie de Lyme (borréliose)
endocardite bactérienne (en association).