Matthieu Mahévas Service de Médecine Interne du Pr...

Thrombopénie immunologique

Matthieu Mahévas

Service de Médecine Interne du Pr Godeau

Centre de référence des cytopénies auto-immunes de l’adulte

Thrombopénie immunologique

Comment faire le diagnostic ?

• Ancienneté

• Médicaments ?

• Histoire familiale

• Organomégalie ?

• Anomalie des autres lignées ?

• Aspect du frottis ? (schizocytes ?)

• Hémostase (TP TCA Fg)

• Myélogramme (facultatif ?)

Provan et al, Blood 2010

Splénomégalie

Adénopathies Hémostase Schizocytes ?

Anomalie des

autres lignées Myélogramme

Centrale Possible

Nle (ou CIVD)

Non le plus

souvent OUI +++ ANORMAL

Consommation Possible CIVD Oui si MAT Variable Normal

Séquestration Oui

(grosse rate)

Nle ou

insuffisance

hépatocellulaire

Non OUI +++ Normal

Immunologique Non le plus

souvent Normale +++ NON +++ NON +++ NORMAL

Démarche diagnostique

Quand faire le myélogramme

• Age > 60 ans

• Anomalie des autres lignées

• Anomalie du frottis

• Organomégalie

• Absence de réponse à un Tt de

première ligne

PNDS, HAS 2009

PTI: maladie hétérogène

PTI

Primaire (isolé)

Infection Virus,

H Pylori…

Maladies auto-immunes associées

Lupus, SAPL, etc..

Déficit immunitaire DICV

ALPS…

PTI primaire PTI secondaire

« Sd autoimmun »

Cines et al, Blood 2009; 113: 6511

20%

Ac antiplaquettes

• Techniques sérologiques

• Tests d’immunocapture

– MAIPA

– MACE

La présence d’anticorps antiplaquettes

n’est ni nécessaire ni suffisante pour

affirmer le diagnostic de PTI Provan et al, Blood 2010

• DICV associé

fréquemment à des

manifestations auto-

immunes (cytopénies +++)

• Cytopénies peuvent

précéder le Dg de DICV

PNDS 2009 Examens à demander en cas de suspicion de PTI

Rôle pathogénique des

anticorps anti-plaquettes dans

l’induction de la thrombopénie

Purpura thrombopénique, de l’idiopathique à l’immunologique

Maladie hémorragique caractérisée par une diminution

des plaquettes sanguines connue depuis l’antiquité

Macrophage

(APC cell)

Y

Y

Y Y

Y

Y Y

B cell

CD154 CD40 CD40

CD154

MHC

II

CD28 CD80

Th

cell TC

R

IL-2

IFN-γ

Epitope

spreading

Platelet

phagocytosis

Platelet autoantibody production CD28

CD80

Platelets

Stasi et al, Thromb Haemostas. 2008

ITP Pathogenesis

Macrophage

(APC cell)

Y

Y

Y Y

Y

Y Y

B cell

CD154 CD40 CD40

CD154

MHC

II

CD28 CD80

Th

cell TC

R

IL-2

IFN-γ

Megakaryocyte

Epitope

spreading

Platelet

phagocytosis

X

X X

Platelet autoantibody production

Impaired megakaryocyte

maturation

Reduced platelet production

CD28

CD80

Platelets


ITP Pathogenesis

Macrophage

(APC cell)

Y

Y

Y Y

Y

Y Y

B cell

CD154 CD40 CD40

CD154

MHC

II

CD28 CD80

Th

cell TC

R

IL-2

IFN-γ

Megakaryocyte

Epitope

spreading

Platelet

phagocytosis

X

X X



maturation


CD28

CD80

Platelets


ITP Pathogenesis

Tc cell

Macrophage

(APC cell)

Y

Y

Y Y

Y

Y Y

B cell

CD154 CD40 CD40

CD154

MHC

II

CD28 CD80

Th

cell TC

R

IL-2

IFN-γ

Epitope

spreading

Platelet

phagocytosis


CD80

Platelets


ITP Pathogenesis

Corticoides

Macrophage

(APC cell)

Y

Y

Y Y

Y

Y Y

B cell

CD154 CD40 CD40

CD154

MHC

II

CD28 CD80

Th

cell TC

R

IL-2

IFN-γ

Epitope

spreading

Platelet

phagocytosis


CD80

Platelets


ITP Pathogenesis

IgIV

Vincristine

Madame P, 23 ans, vous consulte pour une thrombopénie isolée à

15 G/L de découverte fortuite, sans syndrome tumoral, le frottis

sanguin et l’hémostase sont normaux. Il n’y a pas de syndrome

hémorragique cutané ou muqueux. Parmi les propositions

suivantes, lesquels vous semblent adaptées à la prise en charge

thérapeutique en urgence ?

15

00

1 - Débuter un traitement par IgIv

2 - Débuter un traitement par IgIv et corticoïdes

3 - Appeler Bertrand Godeau sur son portable

4 - Chercher la réponse dans Google

5 - Absention thérapeutique

Madame P, 23 ans, vous consulte pour une thrombopénie isolée à

15 G/L de découverte fortuite, sans syndrome tumoral, le frottis

sanguin et l’hémostase sont normaux. Il n’y a pas de syndrome

hémorragique cutané ou muqueux. Parmi les propositions

suivantes, lesquels vous semblent adaptées à la prise en charge

thérapeutique en urgence ?

16 16

1 - Débuter un traitement par IgIv

2 - Débuter un traitement par IgIv et corticoïdes

3 - Appeler Bertrand Godeau sur son portable

4 - Chercher la réponse dans Google

5 - Absention thérapeutique

0%

0%

0%

0%

0%

Madame P, 23 ans, consulte pour une thrombopénie brutale à 25 G/L,

l’hémoglobine est à 10 g/dl, microcytaire, sans syndrome tumoral, le frottis

sanguin et l’hémostase normaux, elle décrit une hématurie macroscopique, il

existe des bulles dans la bouche, des hématomes diffus, des céphalées qui

révèlent un sous dural. Parmi les propositions suivantes, lesquels vous

semblent adaptées à la prise en charge thérapeutique en urgence ?

17

00

1 - Appeler Olivier Hermine sur son portable

2 - Débuter des corticoides et des Igiv

3 - Débuter des corticoides sans Igiv

4 - Débuter des IgIv sans corticoides

5 - Débuter des corticoides, des Igiv et des

transfusions de plaquettes

Madame P, 23 ans, consulte pour une thrombopénie brutale à 25 G/L,

l’hémoglobine est à 10 g/dl, microcytaire, sans syndrome tumoral, le frottis

sanguin et l’hémostase normaux, elle décrit une hématurie macroscopique, il

existe des bulles dans la bouche, des hématomes diffus, des céphalées qui

révèlent un sous dural. Parmi les propositions suivantes, lesquels vous

semblent adaptées à la prise en charge thérapeutique en urgence ?

18 18

1 - Appeler Olivier Hermine sur son portable

2 - Débuter des corticoides et des Igiv

3 - Débuter des corticoides sans Igiv

4 - Débuter des IgIv sans corticoides

5 - Débuter des corticoides, des Igiv et des

transfusions de plaquettes

0%

0%

0%

0%

0%

ITP, emergency

First line treatments

Lifethreatening

situation

o IVIg (2g/kg) + HDMP + platelet transfusions +/- vinca alkaloids

o IVIg (1 to 2 g/kg)

o HDMP (Solumedrol®)

o Dexamethasone

o Anti-D

o Oral PRDN

Minor hemorrhagic

syndrome

?

20

Message 1

Le chiffre de plaquettes

interprété isolément est un

très mauvais facteur

pronostique

Khellaf M et al Hematologica 2005; 90: 829-32

Age*

Age over 65 years 2

Age over 75 years 5

Cutaneous bleeding*

Localized petechial purpura (legs) 1

Localized ecchymotic purpura 2

Two locations petechial purpura 2

Generalized petechial purpura 3

Generalized ecchymotic purpura 4

Mucosal bleeding*

Unilateral epistaxis 2

Bilateral epistaxis 3

Hemorrhagic oral bullae, spontaneous 5

Gingival bleeding or both

Gastrointestinal bleeding*

GI hemorrhage without anemia 4

GI with acute anemia (> 2g Hb decrease in 24 h)

and/or shock 15

Urinary bleeding*

Macroscopic hematuria without anemia 4

Macroscopic hematuria with acute anemia 10

Genitourinary tract bleeding*

Major meno/metrorrhagia without anemia 4

Major meno/metrorrhagia with acute anemia 10

Central nervous system bleeding*

CNS and/or life-threatening hemorrhage 15

* For these items, only the bigest values are tacken into account

Vous avez, brillamment, diagnostiqué chez Madame P, 23 ans, une

thrombopénie immunologique primaire. Elle a quelques

hématomes, et un purpura des membres inférieurs. Elle souhaite

être rapidement d’aplomb pour poursuivre sa carrière dans le

rugby. Quelle est selon vous le traitement le plus adapté ?

22

00

1 - Débuter un traitement par IgIv 1g X2 et corticoïdes 1mg/kg pendant 6

semaines

2 - Débuter un traitement par des corticoides aux long cours avec une

décroissance rapide

3 - Débuter des corticoides pour 6 semaines avec arrêt rapide


5 - Appeler l’entraineur de l’équipe pour lui annoncer la fin de sa carrière

Vous avez, brillamment, diagnostiqué chez Madame P, 23 ans, une

thrombopénie immunologique primaire. Elle a quelques

hématomes, et un purpura des membres inférieurs. Elle souhaite

être rapidement d’aplomb pour poursuivre sa carrière dans le

rugby. Quelle est selon vous le traitement le plus adapté ?

23 23

1 - Débuter un traitement par IgIv 1g X2 et corticoïdes 1mg/kg pendant 6

semaines

2 - Débuter un traitement par des corticoides aux long cours avec une

décroissance rapide



5 - Appeler l’entraineur de l’équipe pour lui annoncer la fin de sa carrière

0%

0%

0%

0%

0%

Figure 1. Trial profileIVIg=intravenous immunoglobulin; HDMP=high-dose methylprednisolone; pred=prednisone.

Bertrand Godeau, Sylvie Chevret, Bruno Varet, François Lefrère, Jean-Marc Zini, François Bassompierre, Stéphane Chèze, Eric

Legouffe, Cyrille Hulin, Marie-José Grange, Olivier Fain, Philippe Bierling

Intravenous immunoglobulin or high-dose methylprednisolone, with or without oral prednisone, for adults with untreated

severe autoimmune thrombocytopenic purpura: a randomised, multicentre trial *

null, Volume 359, Issue 9300, 2002, 23–29

http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(02)07275-6

25

IgIv > Bolus

IgIv + CTX > IgIv

26

Message 2

Les corticoides et les IgIV

ne modifient pas

l’évolution du PTI

George JN. Amj

Hematol 2003

Cheng. NEJN 2003

Godeau. Lancet 2003

ITP duration

Dg 12 mths 3 mths

Newly diagnosed ITP

Persistant ITP Chronic ITP

Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group F Rodeghiero et al

BLOOD, 12 MARCH 2009; 113, 2386-93

« Acute » 0 to 6 mths

Formes persistantes et chroniques

Qui traiter ?

• Plaquettes < 30 G/L

• Plaquettes < 50 G/L

– Co-morbidités

– Sujets âgés

– Mode de vie…

Eviter les « sur »traitements

ITP Mortalité < 2 % Mortalité > 10 % pour les patients réfractaires

Splénectomie

Anti-CD20

Prednisone ou DXM

Disulone/

DANATROL

TPO-mimétiques

Absence

de

consensus

Diagnostic de PTI

Plaquettes < 30 G/L

Tt initial - Corticoïdes

- IgIV si gravité

Danazol, Dapsone, Rituximab ?

Splénectomie

- Rituximab - Agonistes TPO-r - Immunosuppresseurs

Plaquettes > 30 G/L

Abstention/Surveillance

Tt d’urgence si saignement

- Corticoïdes

- IgIV si gravité - Transfusion de plaquettes si pronostic vital

12

mo

is

Dapsone et PTI

POUR

• 30 à 50% de réponse

• Peu coûteux

• Bien toléré

CONTRE

• Risque cutané

• CI si déficit en G6PD

• Rechutes fréquentes à

l’arrêt

• Pas d’AMM

Effet à long terme ?

Mode d’action inconnu !

PHRC 2015

Splénectomie

Anti-CD20

Prednisone ou DXM

Disulone/

DANATROL

TPO-mimétiques

Absence

de

consensus

Fonction et structure de la rate

Phagocytose des cellules sénescentes / apoptotiques « clairance des Globules rouges et plaquettes » Système immunitaire « adaptatif et inné »

Overwhelming Post-Splenectomy Infection

1. HAS. PNDS. Purpura thrombopénique immunologique de l'enfant et de l'adulte. Octobre 2009.

2. Dahyot-Fizelier C et al. Gestion du risque infectieux chez le splénectomisé. Ann Fr Anesth Réa 2013;32(4):251-256.

3. Bisharat N et al. Risk of infection and death among post-splenectomy patients. J Infect. 2001;43(3):182-6.

4. Thomsen RW et al. Risk for Hospital Contact With Infection in Patients With Splenectomy. Ann Intern Med. 2009;151(8):546-55.

34

6.

La splénectomie expose le patient à un risque accru et avéré d'infections sévères,

notamment à germes encapsulés,

appelées « Overwhelming Post-Splenectomy Infection » (OPSI)

ou « syndrome septique post-splénectomie ». (1,2)

Sepsis sévère, méningite ou pneumopathie sévère à germes encapsulés +++,

Streptococcus pneumoniae,

Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, E.coli,

Capnocytophaga,

Mais aussi infections fongiques. Parasites intra-cellulaires +++

* Chez les patients splénectomisés atteints de PTI ou autres maladies.

• Infections +++

• Tumeurs ?

• Complications

vasculaires

– Athérome ?

– Thromboses veineuses

++

– Evènements cardio-

vasculaires

– HTAP ?

Complications de la splénectomie

Informer, prévenir, surveiller

1. HAS. PNDS. Purpura thrombopénique immunologique de l'enfant et de l'adulte. Octobre 2009. 2. Calendrier vaccinal et recommandations vaccinales 2013. Ministère des Affaires sociales et de la Santé. 36

7.

* Uniquement pour les patients vivant en Guyane.

INFORMER PREVENIR VACCINER

Memo du splénectomisé :

Information du patient et de son entourage sur le risque d’OPSI* à court et à long terme.

Carte de splénectomisé.

Antibiothérapie prophylactique par pénicilline V (1 M 2 fois/j chez l’adulte) ou macrolides

en cas d’allergie aux -lactamines, pendant au minimum 2 ans.

En cas de fièvre > 38°5C consulter un médecin en urgence + 3g amoxicilline

immédiatement.

Les vaccins :

Pneumocoque : Une dose conjuguée 13-valent au moins 15 jours avant

la splénectomie, suivi d’une dose de vaccin polyosidique 23-valent au

moins deux mois après la dose de vaccin 13-valent.

Heamophilus influenzae de type b : couplé avec les autres vaccins du

schéma vaccinal (Pentavac) ou isolé (Act-Hib).

Anti Grippe chaque hiver.

Méningocoque : Le vaccin conjugué tétravalent ACYW135.

Attention à la thrombose veineuse postopératoire.

Splénectomie

Anti-CD20

Prednisone ou DXM

Disulone/

DANATROL

TPO-mimétiques

Absence

de

consensus

Déplétion lymphocytaire B

Edwards. Nature immunol 2006

RTX: anticorps chimérique murin IgG1 dirigé contre le CD20 humain

Traitement des hémopathies lymphoïdes B, utilisation étendue au traitement

des maladies auto-immunes médiées par les anticorps: Polyarthrite

rhumatoïde, lupus érythémateux ,purpura thrombopénique immunologique…

Median time to relapse.

Mehdi Khellaf et al. Blood 2014;124:3228-3236 ©2014 by American Society of Hematology

POUR

• 50% de réponse M12, 30

à 20 % 5 ans

• Efficace chez le

splénectomisé

• Facile à administrer

• Doses faibles efficaces

• 2 injections fixes de 1g

aussi efficaces que le

schéma « classique

CONTRE

• Pas d’AMM

Effet à long terme ?

Sécurité d’emploi ?

RITUXIMAB

Splénectomie

Anti-CD20

Prednisone ou DXM

Disulone/

DANATROL

TPO-mimétiques

Absence

de

consensus

Macrophage

(APC cell)

Y

Y

Y Y

Y

Y Y

B cell

CD154 CD40 CD40

CD154

MHC

II

CD28 CD80

Th

cell TC

R

IL-2

IFN-γ

Megakaryocyte

Epitope

spreading

Platelet

phagocytosis

X

X X



maturation


CD28

CD80

Platelets


ITP Pathogenesis

Cytoplasm STAT

P P

RAS/RAF

MAPKK

p42/44

SOS

GRB2

P P

JAK2

SHC

Cellular membrane

Romiplostim/Eltrombopag

Tpo-R

Signal transduction

p13K

AKT

Proliferation Differentiation Survival

Romiplostim Eltrombopag

Kuter, Lancet 2008 Bussel, NEJM 2008

Romiplostim Eltrombopag

Efficacité à court terme des agonistes du R-TPO

46 Bussel, NEJM 2007

How I treat immune thrombocytopenia: the choice between

splenectomy or a medical therapy as a second-line

treatmentGhanima et al, Blood 2012;120:960-969

A 34-year-old patient presents with a platelet count of 10G/L accompanied by petechiae,

ecchymoses, and epistaxis. Workup leads to the diagnosis of immune thrombocytopenia

(ITP). Treatment with prednisone is initiated with good clinical and platelet response, and

the drug is reasonably well tolerated. However, the platelet count falls and bleeding

symptoms recur when the dose is tapered below 10mg daily. Prednisone is reinitiated at a

high dose and tapered more slowly, but the platelet count again falls to 20 G/L when the

dose reaches 10 mg daily. It is now 5 months since diagnosis. What is the appropriate

therapy?

00

1 - 4 injections de RTX

2 - 4 injections de Rituximab + 3 cycles de dexamethasone

3 - Agonistes de la R-TPO

4 - Disulone 100 mg/j

5 - 10 mg de cortancyl

How I treat immune thrombocytopenia: the choice between

splenectomy or a medical therapy as a second-line

treatmentGhanima et al, Blood 2012;120:960-969

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A 34-year-old patient presents with a platelet count of 10G/L accompanied by petechiae,

ecchymoses, and epistaxis. Workup leads to the diagnosis of immune thrombocytopenia

(ITP). Treatment with prednisone is initiated with good clinical and platelet response, and

the drug is reasonably well tolerated. However, the platelet count falls and bleeding

symptoms recur when the dose is tapered below 10mg daily. Prednisone is reinitiated at a

high dose and tapered more slowly, but the platelet count again falls to 20 G/L when the

dose reaches 10 mg daily. It is now 5 months since diagnosis. What is the appropriate

therapy?

1 - 4 injections de RTX

2 - 4 injections de Rituximab

+ 3 cycles de dexamethasone

3 - Agonistes de la R-TPO

4 - Disulone 100 mg/j

5 - 10 mg de cortancyl

0%

0%

0%

0%

0%

Propositions: absence of

consensus !

Walead Ghanima and I: 4 injections of RTX,

Jim Bussel: 4 injections of RTX and 3 cycles of

HDD

Doug Cines: TPO-mimetics for limited period

54

Anémies Hémolytiques Auto-

Immunes de l’Adulte

I. Hémolyse: rappels

Durée de vie d’un GR ~ 120 jours

Masse globulaire quotidienne perdue (“hémolyse”

physiologique) = 1/120 de la masse globulaire totale

Les GR sénescents sont éliminés à 90% par les

macrophages (moelle osseuse, rate, foie)

Hémolyse intravasculaire physiologique (10%) =>

Hypothèse auto-immune*

Hémolyse = diminution de la durée de vie des GR

(étude isotopique au Cr51)

*Villekens F et al BJH 2008

Différents type d’hémolyse

1. Centrale 2. périphérique

Moelle osseuse - Sang périphérique

Avortement intramédullaire Hémolyse intravasculaire

Ex: Anémie mégaloblastique

Carentielle (B9/B12) - Rate Arégénérative Hémolyse intra-tissulaire

Régénérative

Anémie hémolytique = Diagnostic positif

• Anémie

• Normo ou Macrocytaire (VGM > 98 fl)

• Régénérative = rétics > 120 x 109/L (80-90%

des cas) ± érythroblastes circulants

• Signes d’hémolyse:

- Haptoglobine abaissée ou effondrée

(sensibilité ~ 95%)

- LDH élevées (~ 80%)

- Bili. libre augmentée (~ 80%)

Hémolyse: présentation clinique

Hémolyse intra-

tissulaire

Hémolyse

intravasculaire

Début subaigu brutal

Ictère + retardé

Splénomégalie + -

Douleurs

lombaires

- ++

Fièvre +/-

frissons

- +

Urines « porto » - ++

Hémolyse: biologie

Hémolyse intra-

tissulaire

Hémolyse

intravasculaire

Bilirubine libre Élevée + retardée

LDH + à ++ ++

Haptoglobine abaissée effondrée

Hbinémie/urie* - + à ++

Hémosidérinurie - +

Ins. rénale - + à ++

* Peut être interprétée à tort comme une hématurie sur la B.U => ECBU

Michel M. Réanimation 2013

Démarche Dg devant

une anémie hémolytique

de l’adulte

I. Diagnostic / Définition

• Anémie hémolytique médiée par la

présence d’auto-anticorps anti-

érythocytaires, en l’absence d’autre

cause manifeste d’hémolyse

constitutionnelle ou acquise

II. Epidémiologie

• Incidence annuelle ~ 1/80 000 (USA, Danemark),

environ 8 à 10 fois + rare que le PTI

• Age = petite enfance à > 80 ans (Ac. « chauds »)

• 73% des patients > 40 ans au diagnostic

• Sexe ratio: 60% (F) / 40% (H) chez l’adulte

• MAF rare ++ (8-25% des AHAI) > 55-60 ans,

sexe ratio = 1

III. Physiopathologie (1)

• Mécanismes de

l’hémolyse:

- Activation et Lyse des

GR dépendante du

Complément (CDC)

- Phagocytose par les

macrophages des GR

sensibilisés (IgG) via

liason aux FcgRs

- ADCC

Test de Coombs direct (TDA)

• Sensibilité pour le dg d’AHAI ≥ 95%

• Spécificité moyenne (0,1 à 0,01% pop. Gle)

• Semi-quantitatif (0 à ++++)

• AHAI à Coombs negatif ?

1. Auto-anticorps en quantité trop faible (< 200-

500/GR)

2. Ac de faible affinité

3. Ac de type IgA ou IgM

Circonstances: AHAI et LLC, AHAI et ALPS

Diagnostic d’élimination ++

2. Typer l’AHAI

Spécificité du test de Coombs direct

IgG ou IgG + C3d => Auto-Ac. « chaud »

Ct isolé => agglu froide (IgM)

Tester l’optimum thermique et l’amplitude T de l’auto ac. 4°C-37°C

Coombs indirect (RAI)

Recherche d’agglutinines froides (>1/64): pas forcément pathogènes (AHAI « mixtes »)

AHAI: Classification (1)

Selon les propriétés immuno-chimiques des Ac.

2 types principaux d’AHAI (adulte)

1. AHAI à anticorps « chauds » (35 - 40°C):

- ~ 70% des cas d’AHAI

- IgG panspécifique (Rh.)

- Hémolyse extra vasc., siège splénique

2. AHAI à anticorps « froids »* (4°C):

- 16-32% du total

- AutoAc. de type IgM (Coombs + de type C3 isolé),

spécificité anti-I

-hém. Intra et/ou extra-vasculaire de siège intra-hépatique

AHAI: Classification (1bis)

Autres formes + rares d’AHAI

3. Formes mixtes (~7-10%) avec taux faibles d’agglu. Froides

4. *IgM à large amplitude thermique (0-37°C), active même à taux faible +++

Typer l’AHAI: intérêt des

autres tests ?

Test d’élution avec un pannel d’Ag:

Inutile si Coombs + C3 seul

Peut être utile dans 3 circonstances:

1) Coexistence d’allo-Ac. et d’autoAc. suspectée (pré-transfusion)

2) AHAI à Coombs – (< 200 Ac/GR, faible affinité, IgA)

3) AHAI induite par un médicament (éluat -)

L’identification et titrage des Ac. Sériques (Coombs indirect): + dans ~ 50% des cas (spécificité à comparer à celle de l’éluat). Présence d’allo-anticorps ?

Examens à réaliser

au diagnostic d’AHAI

3 objectifs:

1) Confirmer le diagnostic

2) Typer l’AHAI

3) Rechercher une maladie sous-jacente

(forme primaire ou secondaire)?

AHAI: classification

• Selon le caractère « idiopathique » (ou primitif) ou « secondaire » (= associée à une maladie sous-jacente)

• AHAI à ac. « chauds » I ou Iiaires (22-80% des cas)

• AHAI à Ac. « froids »:

- Maladie chroniques des agglu. Froides

- AHAI post-infectieuses (Myc. Pneumoniae, EBV..)

- Hémoglobinurie paroxystique à frigore (enfant)

AHAI induites par les médicaments (~ 10% de l’ensemble)

Michel M Exp Rev Hematol 2011

AHAI à ac. chauds « idiopathiques »

versus IIaires

Auteur N Iaire IIaire

Dameshek 43 50% 50%

Dacie 199 56% 44%

Dausset 106 78% 22%

Engelfriet 539 45% 65%

Sokol 1694 61% 39%

H Mondor (1) 72 49% 51%

H Mondor (2) 60 39% 61%

Traitement des AHAI

• Données essentiellement rétrospectives (< 1980)

• 2 essais contrôlés dont 1 randomisé disponible

pour AHAI à ac. chauds

• 2 études prospectives à ce jour dans la MAF*

• La CAT doit tenir compte:

1. Du type d’AHAI: AHAI « chaudes » versus « froides »

2. De l’âge et du terrain (tolérance de l’anémie, risque infectieux ++)

3. De la présence ou non d’une maladie sous-jacente

*Berentsen S et al. Blood. 2004;103: 2925-8.

AHAI: Traitement symptomatique

• Apports systématique de folates

• Ne pas reculer devant la nécessité d’une transfusion si besoin ++ (anémie sévère et/ou mal tolérée, sujet âgé ± comorbidités

• En collaboration étroite avec l’EFS

• CGR les « moins incompatibles » avec le

profil des auto-Ac. (RAI souvent +)

• Classiquement CGR infusés à 37°C à l’aide d’une tubulure adéquate si AHAI à Ac. froids

• Intérêt des ASP pour passer un cap aigu à la phase initiale ou périodiquement en cas de MAF ?

AHAI à anticorps « chauds »

Corticoïdes

• 1-2 mkg/j: > 80% de réponses à 3 semaines

• Interêt des bolus initiaux, DXM (?)

• Durée « empirique » = 4 à 12 mois après RC ou 3 mois post RC (15,9 mois en moyenne sur 70 patients à H Mondor)

• Problème = corticorésistance (15-20%) et surtout cortico-dépendance +++ (seuil:10-15 mg/j) chez 40-50% des patients => Seul 20-30% de RC prolongée Nécessité d’un autre traitement dans 1/3 des cas.

• Pas de différence AHAI « idiopathiques » vs IIaires

Rituximab et

AHAI «chaudes»: en résumé

• Taux de réponse + élevé que PTI: ≥ 80%

• Réponse « rapide » (90% dans les 8 semaines après

la 1ère perfusion)

• Profil de tolérance à court et moyen terme satisfaisant

• Plus de données nécessaires avec suivi prolongé

(adultes), mécanismes d’action ?

• Intérêt dés la phase initiale à visée d’épargne

cortisonique à valider (étude RAIHA)

• Hors AMM, PTT => ATU ?

Ig IV (Flores et al. Am J Hematol 1993; 44:237)

• Analyse de 73 cas (dont 37 cas = étude pilote + 36 cas de la littérature)

• 34/73 = AHAI « idiopathiques »

• N = 28 patients sans tt préalable

• Dose Ig IV 2 à 5 g/kg

• Taux global de réponse = 40% dont une majorité de RP (gain Hb > 2g/dl)

• Pas de facteur prédictif de réponse sauf: Hb < 7 g/dl, hépatomégalie (?)

• Effet non dose-dépendant

En pratique => peu ou pas d’intérêt si ce n’est

à la phase initiale en case de forme grave cortico- resistante

Splénectomie

• Indications: corticorésistance, corticodépendance à dose

> 15 mg/j, patients en rechute…

• Résultats littérature: ~ 50%-75% RC (séries ≤ 34 cas)

- Efficacité AHAI « idiopathiques » >> AHAI IIaires

• AHAI associée à un LMNH: efficacité moindre, risque

infectieux accru +. Risque global OPSI: 0.28-1.9%

• Etude H. Mondor: n = 14/72 splénectomies (19%) - 5 RC

+ 3 RP = (57%), 4 échecs. 1 décès de choc septique

En pratique: Intérêt si AHAI cortico-resistante ou dépendante

à haut niveau dans les formes Iaires essentiellement

Risque de thrombose système porte en post-op

(prévention HBPM ++)

Matthieu Mahévas Service de Médecine Interne du Pr...

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