Matematica: il nuovo

microscopio dei biologi

Roberto NataliniRoberto Natalini

Istituto per le Applicazionidel Calcolo “M. Picone”

Consiglio Nazionale delle Ricerche

Matematica in classe/2 - Storia, modelli, giochi e dintorni per l'insegnamento della matematica

Roma, 31 ottobre 2009

In che senso diciamo che la matematica è un microscopio?

Il microscopio alla fine del XVII secolo provocò una rivoluzione

In che senso diciamo che la matematica è un microscopio?

secolo provocò una rivoluzione facendo conoscere i microorganismi che prima erano invisibili. Darwin aveva capito questo potere della matematica:

le persone che capiscono “i grandi principi della matematica sembrano avere un senso supplementare”

La matematica oggi fornisce nuovi tipi di microscopio. Permette di vedere strutture e processi altrimenti inaccessibili.

La biologia ha bisogno della matematica

La biologia studia l’emergere di strutture complesse da un’enorme

La matematica si sviluppa grazie alla

biologia

complesse da un’enorme quantità di individui eterogenei e per farlo avrà bisogno della matematica

La biologia è la nuova fisica La biologia è la nuova fisica dei matematici. Pone dei problemi di una complessità incomparabile. Vi sono tra i 3 e i 20 milioni di specie viventi.

Alcune interazioni del passatotra matematica e biologia

Struttura per età delle

popolazioni

Eulero 1760

Equazione logistica per la

popolazione

Verhulst1838

Equilibrio in genetica

delle popolazioni

Hardy–Weinberg 1908

Dinamica di interazione

tra le specie

Lotka-Volterra 1925-1931

Onde viaggianti in

genetica

Fisher, Kolmogorov 1937

Morfogenesi Turing 1952

Modello del segnale nel

neurone

Hodgkin-Huxley 1952

Settori in cui oggi la matematica contribuisce alla biologia

Funzionamento della

cellula

Capire le catene di reazioni chimiche che avvengono nel

citoplasma e nel nucleo. Trasporto del segnale chimico.

Genomica Sequenziamento del DNAGenomica Sequenziamento del DNA

Espressione genica Come avviene l’interazione tra geni e proteine

Geometria e topologia

delle macromolecole

Le proteine sono caratterizzate non solo dalla

composizione, ma anche dalla geometria che permette di

nascondere o esibire certe proprietà

Fisologia Modellizzare il funzionamento degli organi, accoppiando

la biologia, alla fisica, meccanica, idrodinamica

etc...(polmoni, cuore, flusso sanguigno). etc...(polmoni, cuore, flusso sanguigno).

Neurobiologia Trasmissione dei segnali nervosi. Manca una teoria del

funzionamento del cervello.

Biologia delle popolazioni Come si evolvono, si muovono e interagiscono le diverse

popolazioni.

Filogenetica Come ricostruire l’evoluzione all’indietro confrontando i

diversi patrimoni genetici.

Di cosa

parliamo oggi?

� Come si muovono i segnali nelle cellule

� Come si muovono le cellule� Come si muovono le cellule�Modelli diffusivi: Amebe, TBC, ISCHEMIE�Modelli di trasporto: Amebe2, Biofilms

Come nasce un modello macroscopico

Nell’ipotesi che la massa (proteine, fluidi, cellule, (proteine, fluidi, cellule, ...) si conservi, si ha che la variazione di massa nel tempo in un certo volume è uguale al flusso di massa entrante meno quello uscente.meno quello uscente.

Determinare il FLUSSO (I):la Legge di Fick

Il flusso di materia (proteine, liquidi, batteri)trasportata verso l'esterno è proporzionaletrasportata verso l'esterno è proporzionaleal gradiente della concentrazione.

D è la diffusività. Il segno “–” indica che la materia si che la materia si sposta da una concentrazione più alta verso quella più bassa

Modelli diffusivi � Equazione del calore(interpretazioneprobabilistica)

∂tU=∆U+f(U)∂tU=∆U(interpretazioneprobabilistica)

� Reazione diffusione

� Traveling waves, Turing instabilities, pattern

∂tU=∆U+f(U)∂tU=∆U

instabilities, patternformation.Prototipo: Eq. Fisher-Kolomogorov

Applicazione: trasporto di segnali intracellulari

(A. Cangiani, R. Natalini, in collab. con P. Lavia)

Che cos’è un segnale?PROTEINE FATTE DA ALTRE CELLULE (ES. ORMONI)AGENTI ESTERNI (BATTERI, VIRUS)AGENTI ESTERNI (BATTERI, VIRUS)ALCUNE SOSTANZE CHIMICHE SEMPLICI (CALCIO)

I segnali determinano l’attivazione di pochi geni che

segnano il destino della cellula

NEURONE MIOTUBIFIBROBLASTO

GTP GTP

Meccanismo di trasporto della Ran

Gunter Blobel, NobelBiomedicina, 1999

Cyto

Nucl

GDP

GTP GTP

cargoGTP

cargocargo

RCC1 13

14

GDP

GTP

GTP GTP

cargo

cargo

GAP 4

6

51

4

Modelli matematici del trasporto

Modelli a compartimenti: equazioni differenziali ordinarie

Modelli spaziali: alle derivate parziali

Il sistema di trasporto della Ran

(Citoplasma) (Nucleo)

+ CONDIZIONI DI TRASMISSIONESULLA MEMBRANA NUCLEARE

Altri meccanismi: i microtubuli, le

autostrade della cellulaI microtubuli sono strutture cellulari I microtubuli sono strutture cellulari che fanno parte del citoscheletro, proteine filamentose formate da dimeri di α-tubulina e β-tubulina

La simulazione numerica può aiutare aquantificare il ruolo dei microtubuli neltrasporto cellularemicrotubuli neltrasporto cellulare

Movimenti di cellule

Movimento natatorio Movimento ameboide

Movimenti

chemotattici

La chemotassi La chemotassi

è il movimento

di cellule o

batteri in

risposta a risposta a

stimoli

chimici.

la chemotaxis aggrega

la diffusione...diffonde

diffusionebiologica

Modello di Keller-Segel (1970)trasporto perchemotaxis

u=concentrazione di batteriu=concentrazione di batteri

c=concentrazione di chemoattraente

Diffusionechimica

Diffusionechimica

Diffusionechimica

termine di reazione

� Il Micobatterio della tubercolosi è unodei patogeni umani più antichi. 30%

Applicazione: un modello della crescita dei granulomi della TBC

F. Clarelli & R. Natalini (F. Clarelli & R. Natalini (20082008))

� Il Micobatterio della tubercolosi è unodei patogeni umani più antichi. 30%della popolazione umana è infetto e diquesti il 90 % hanno una forma latente e asintomatica.

� Se l'infezione si sviluppamortalità del 50%. mortalità del 50%. Ogni anno muoiono nelmondo circa 2 milionidi persone a causadella TBC.

La caccia del macrofago

Un Modello diffusivo((unauna specie specie didi LotkaLotka--VolterraVolterra + + chemotaxischemotaxis))

Batteri

Macrofagi

Chemoattr.

Velocità

La (ir?)resistibile ascesa del granuloma

MACROFAGIBATTERI

Movimenti di staminali cerebraliD. Vergni, M. Briani, F. Castiglione, F. Cavaliere, R. Natalini, (PLOS ONE 2009)

In caso di ISCHEMIA, le cellule staminali della zona staminali della zona subventricolare si attivano per riparare il danno cerebrale.

I neuroni morti liberano delle sostanze, l'SDF1, che attirano i precursori che si muovono lungo la struttura degli astrociti.

Si liberano anche grandi quantità di ATP (adenintrifosfato), che a basse densità attiva le staminali, ma ad alte densità le inibisce.

Obiettivo: capire l’attivazione el’inibizione della neurogenesi

Risultati:Risultati:� Proliferazione e comportamento migratorio di neuroblastiattivati da un evento di deprivazioni di ossigeno/glucosio in unmodello della zona subventricolare neurogenica e la corteccia

� Localizzazione di fattori biologici, “attraenti” e “repellenti”,che modulano l’attività dei neuroblasti, qui esemplificati dallache modulano l’attività dei neuroblasti, qui esemplificati dallachemochina SDf1-αααα, e dall’ATP extracellulare

� Analisi del’effetto dei farmaci

Regione ischemica

Regione subventr.Regione subventr.Staminali

CHEMOTASSI

p = p(x,t), conc. of precursorc = c(x,t), conc. of SDf1 -α,

CHEMOTASSI

c = c(x,t), conc. of SDf1 -α,a = a(x,t), conc. of ATP,s = s(x,t), conc. of (active) stem cells r = r(x,t), conc. of (inactive) stem cells

Spostemento dei precursori senza farmaco

Spostemento dei precursori con un farmaco (PPADS)

Problemi dei modelli diffusivi

Crescita di cellule endoteliali nella vasculogenesivasculogenesi(Preziosi & co. )

Non si riesce a riprodurre queste strutture con strutture con modelli diffusivi (che tendono a appiattirle o a esplodere)

Un Modello di trasporto(passeggiata aleatoria correlata)

Greenberg-Alt 1987, F. Guarguaglini, C. Mascia, R. Natalini, M. Ribot (DCDS-B 2009)

Sia u+e u- la densità dei

batteri che si spostano

verso destra e sinistra

rispettivamente

1) a velocità di spostamento

2) m- e m+ tasso di

cambiamento di direzione

Conservazione della massa

Diffusione chimica

Bilancio della q.tà di moto

Aggregazione di amebe in 2D(C. Di Russo, R. Natalini, M. Ribot)

Modelli iperbolici della formazione di biofilms(F. Clarelli, C. Di Russo, R. Natalini, M.

Ribot, in progress)

Un biofilm è un aggregato di microorganismi (batteri, microorganismi (batteri, cianobatteri, alghe, protozoi e funghi) immersi in una matrice polimerica, che colonizzano determinate superfici.

I biofilms sono ovunque: il 95% I biofilms sono ovunque: il 95% dei batteri sono organizzati in biofilms

Il sistema dei biofilms

Il biofilm in fondo a una vasca

Collaboratori: Fabrizio Clarelli, Maya Briani, Filippo Castiglione, Davide Vergni, Corrado Mascia, Francesca Guarguaglini, Magali Ribot, Cristiana Di Russo, Andrea Cangiani...

Riferimenti: Riferimenti: [1] F. Guarguaglini, C. Mascia, R. Natalini, M. Ribot, Global stability of constant states And qualitative behavior of solutions to a one dimensional hyperbolic model of chemotaxis, DCDS-B 2009[2] R. Natalini, M. Ribot, Mass preserving schemes for inhomogeneous systems of Dissipative hyperbolic equations, in preparazione.[3] C. Di Russo, F. Clarelli, R. Natalini , M. Ribot, Mathematical models for biofilms on the surface of monuments, proceeding convegno SIMAI-2008 e lavoro in preparazione.[4] F. Clarelli, R. Natalini, A pressure model of immune response to [4] F. Clarelli, R. Natalini, A pressure model of immune response to Mycobacterium Tuberculosis infection in several space dimensions, to appear in Mathematical Biosciences and Engineering[5] D. Vergni et al., A Model of Ischemia-Induced Neuroblast Activation in the Adult Subventricular Zone, PLoS One 2009[6] A. Cangiani, R. Natalini, A Spatial model of cell signal transduction including active transport along microtubules, preprint 2009.

Nuovo sito per la divulgazione della SIMAISocietà italiana di matematica applicata matematica applicata e industriale

http://maddmaths.simai.eu/

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Roberto Natalini

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Web site: http://www.iac.rm.cnr.it/~natalini/