Mastozytosetag 2015 PANSE - Mastozytose · PDF fileSeite 3 JPANSE, Uniklinik RWTH Aachen,...

Klinik&für&Hämatologie,&Onkologie,&&Hämostaseologie&und&Stammzell9&transplanta;on&(Med.&Klinik&IV)!

Diagnose,&Einteilung&und&Therapie&der&Systemischen&Mastozytose&&&!&!!Jens!Panse,[email protected]!&&

MASTOZYTOSETAG&2015&&10.&Oktober&2015,&Kolpinghaus&München!

Seite 2 JPANSE, Uniklinik RWTH Aachen, Mastozytosetag 2015; 10. Oktober, Kolpinghaus München

Haut&

System

isch&

MASTOZYTOSE!!Wachstum!(ProliferaCon)!+!Ansammlung!(AkkumulaCon)!AkCvierung!

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GeneCsche!Veränderungen!(MUTATIONEN)!–!vermehrtes!Wachstum!(MYELOPROLIFERATION)!

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!Erwachsener!PaCent!mit!V.a.!Mastozytose!Hautveränderungen!

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Untersuchungen!inkl.!KMP!(Staging)!

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Zytologie!!!!Histologie!H&E!!!!CD25!!!!!CD117!(KITTGen)!


Valent!P!et!a

l.,!Blood

!2010;!216!

Hauptkriterium:&!  MulCfokale,!dichte!Mastzellinfiltrate!in!KM!oder!extrakutanen!Organen!

(>15!zusammen!liegende!Mastzellen)!!

!Diagnosekriterien!systemische!Mastozytose!(WHO!2008)!

Horny,!Sotlar,!Va

lent;!Patho

biology!2010;77:169–180!

Differential Diagnoses of Systemic Mastocytosis

Pathobiology 2010;77:169–180 173

patients show spontaneous regression of skin efflores-cences at puberty [11] .

(3) Well-differentiated SM is easily excluded by the ab-sence of aberrant CD25 expression. It is important to be aware that rare cases of ‘common’ type ISM with exclusive round cell appearance do exist ( fig. 5 ).

(4) Smoldering and aggressive SM may be difficult to ex-clude in some exceptional cases of ISM with extensive infiltration of the bone marrow (up to 70% of section area). The presence of B-findings (organomegaly) indi-cates smoldering SM which often shows KITD816V mutation in non-mast cell-lineage cells and cytological atypia of blood cell precursors. The full picture of a my-elodysplastic syndrome (MDS), however, is not present and SM-AHNMD should not be diagnosed. The pres-ence of C-findings (indicating organ insufficiency due to mast cell infiltration) is the key finding for the diag-nosis of aggressive SM.

(5) Cases of ISM may show disseminated follicle-like lym-phocytic aggregates adjacent to or intermingled with the neoplastic mast cells leading to the primary aspect of a low-grade malignant non-Hodgkin’s lymphoma at first glance. Lymphocytic lymphomas (chronic lym-phocytic leukemia/CLL and lymphoplasmacytic lym-phoma) here are easily misdiagnosed due to their high

Fig. 3. Indolent systemic mastocytosis. Loosely scattered spindle-shaped mast cells with aberrant immunophenotype and expres-sion of CD25 can easily be detected. This is a very typical finding in indolent systemic mastocytosis, but without presence of com-pact infiltrates (not depicted) the presented morphological as-pects alone do not fulfill criteria for diagnosis of systemic masto-cytosis. Anti-CD25 (ABC method).

Fig. 4. Mast cell leukemia. Cytomorphology of a bone marrow smear showing a striking increase in mast cells with expression of CD25. Quantitative aspects fulfill criteria for diagnosis of mast cell leukemia. Anti-CD25 (ABC method).

Fig. 5. Indolent systemic mastocytosis. Large compact infiltrate exclusively consisting of round mast cells is shown. Since mast cells clearly express CD25, this is not a case of well-differentiated systemic mastocytosis. Anti-CD25 (ABC method).

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Differential Diagnoses of Systemic Mastocytosis

Pathobiology 2010;77:169–180 175

8 9

1110

Fig. 8–12. Mast cell leukemia. Mast cell leukemia with diffuse in-filtration of the bone marrow is shown. Note the dilated sinus-like prominent vessels. Mast cells coexpress tryptase and CD117 (not depicted) but also CD30. Since some multinucleated CD30-pos-itive giant cells are present, diagnosis of a malignant lyphoma was initially considered. Cellular bone marrow smears reveal an abundance of round hypogranulated, often vacuolated mast cells. HE (fig. 8, 9). Antitryptase/AA1 (ABC mehod) (fig. 10). Anti-CD30 (fig. 11). Wright-Giemsa (fig. 12). 12

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Valent!P!et!a

l.,!Blood

!2010;!216!

Hauptkriterium:&!  MulCfokale,!dichte!Mastzellinfiltrate!in!KM!oder!extrakutanen!Organen!

(>15!zusammen!liegende!Mastzellen)!!Nebenkriterien:&&!  >!25!%!der!Mastzellen!im!KM/!Organen!sind!atypische*Mastzellen*!  c/Kit*Muta2on*in!Codon!816!in!Mastzellen!!  Expression!von!CD2*und/oder*CD25*!  Serumtryptase!persisCerend!>!20!ng/ml! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

(gilt!nicht!für!PaCenten!mit!assoziierter!klonaler,!hämatologischer,!nicht!MastzellTlineärer!Neoplasie,!SMTAHNMD)!

!Diagnosekriterien!systemische!Mastozytose!(WHO!2008)!

1!HauptT!und!ein!Nebenkriterium!3!Nebenkriterien!

=!SM!


Systemische!Mastozytose!–!!Zeichen!eines!aggressiven!Verlaufs?!!

B9Findings:&

! Hohe!Mastzellzahl!in!Organen!ohne!FunkConsbeeinträchCgung!

&

C*9Findings:&

! Hohe!Mastzellzahl!in!Organen!mit!BeeinträchCgung!der!EndorganfunkCon!

*consider!cytoreducCon!

Smoldering!systemische!Mastozytose!(SSM)!

Aggressive!systemische!Mastozytose!(ASM)!


!Erwachsener!PaCent!mit!V.a.!Mastozytose!Hautveränderungen!

(mastocytosis!in!the!skin,!MIS)!

Untersuchungen!inkl.!KMP!(Staging)!

SMTKriterien!erffüllt?!

NEIN! JA!

Kutane!!Mastozytose!

(CM)!

Systemische!Mastozytose!

(SM)!

keine!Hautveränderungen!

Allergie!(Wespen)/Anaphylaxie!

Kopfschmerzen/Migraine/Schwindel!

Flush!

Juckreiz!Durchfall/MagenTDarmT

Probleme!

unklare!neurologische/Psychische!

Beschwerden!

FaCgue!

Ggf.!

Tryptase!

>25! 15T25! <15!

REMATScore!≥2!oder!KITD816V!im!Blut!

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!Inhaltsstoffe!T!Freisetzung!

!  Spontan!(bei!Mastozytose!–!in!einem!Teil!der!PaCenten!)!!  Allergie!(Allergen!bekannt,!Allergietest!posiCv)!!  Versteckte!Allergie!(man!hat!einen!Trigger,!Allergietest!negaCv)!!  Kälte/Hitze!!  Mechanisch!!!  Medikamente!!  Keime/Infekte!!  Zytokine!!  Psychische!Reize!!  ...!


Mastzell9Ak;vitätssyndrom&(MCAS) &&

!keine!systemische!Mastozytose!–!und!dann?!

1.  Typische!Symptome*!2.  TryptaseansCeg!>20%!+!2ng/ml!innerhalb!<4h!bei!

Symtpmen!3.  Besserung!unter!AnChistaminika!oder!Chromoglycinat!

!  Flushing,!Juckreits,!UrCcaria,!Angioödeme,!!  !verstopue!!Nase,!Nasenjucken,!Atemquietschen,!Halsschwellung!!  Kopfschmerzen,!Blutdruckabfall,!Durchfall!

Primäres!MCAS ! !3!Kriterien!+!D816V!Sekundäres!MCAS !Allergie,!bakterielle!InfekCon,MedikamentenTNW!!Idiopathisches!MCAS !„man!weiß!nicht!warum!es!dazu!kommt�!!

! ! !(Ausschlussdiagnose!)!


Verdachtsdiagnose systemische Mastozytose 1/6

Verdacht&&MCAS&


Differential-diagnostischeAbklärung

Differentialdiagnosen systemischeMastozytose:

1) Mastzell-Aktivitäts-Syndrom

* typische, wiederkehrende Symptomatik (Mastzell-Mediator-assoziiert) * Nachweis von Mastzellmediatoren (u. a. Tryptase, N-Methylhistamin i.U.) o Anstieg Serum-Tryptase > 20% über Baseline plus 2µg/l * Symptom-Linderung durch antihistaminerge/Mastzell-stabilisierende Therapie

Einteilung derMastzell-Aktivitäts-Syndrome:

1. Primäres Mastzell-Aktivitäts-Syndrom (KITD816V-positive monoklonale Mastzellen, häufig Koexpression von CD25) o monoklonales Mastzell-Aktivitätssyndrom o systemische Mastozytose 2. Sekundäres Mastzell-Aktivitäts-Syndrom o zu Grunde liegende inflammatorische Erkrankung/ IgE-abhängige Allergie 3. Idiopathisches Mastzell-Aktivitätssyndrom o kein Nachweis einer Allergie/ zu Grunde liegender inflammatorischer Erkrankung

2) Nicht-Mastzell-abbhängigeErkrankungen:

* Histaminintoleranz o Nachweis Diaminooxidase (DAO) * Nahrungsmittelintoleranzen (z. B. Laktoseintoleranz) * allergische Erkrankungen o spezifischer IgE-Nachweis * Ausschluss von Organpathologien entsprechend vorliegender Symptomatik o z. B. kardiale, endokrinologische, neurologische Ursachen etc.

Differen;al9diagnosen&

1.   Mastzell9Ak;vitätssyndrom&

2.   Nicht9Mastzell9abhängige&Erkrankungen&


Mastzellerkrankungen!–!Versuch!einer!Ordnung!

MastzellakCvitätsTErkrankungen!(MCAD)!

Primäres!MCAS!

1.  Typische!Symptome!2.  Nachweis!von!Mastzellmediatoren!

3.  Ansprechen!auf!anChistaminerge/!MastzellTstabilisierende!Therapie![nach!Valent!et!al.,!2012]!

Systemische!Mastozytose!nach!WHO!

2008!

Sekundäres!MCAS! Idiopathisches!MCAS!

!klonales!!MCAS!!

!InflammaCon!

IgETabh.!Allergie!!

!weder!klonale!noch!

inflammatorische!Ursache!!


!MastzellakCvierungssyndrom!(MCAS)!

!  kann!man!mit&SM&haben!(SMsy),!kann!man!ohne&SM&haben,!kann!man!als&Folge&anderer&Erkrankungen&haben!

!  DiagnosCsche!und!therapeuCsche!Herausforderung!

!  Medikamente,!die!Mastzellen!hemmen,!Inhaltsstoffe!blockieren,!...!

!  Vermeiden!von!Triggern!

!  Unterstützung,!Unterstützung,!Unterstützung!!!

!  (UrsachenT)Forschung!

!  vieles!unklar!


Antihistaminerge/Mastzell-stabilisierendeTherapie

Grundsätzliches Prinzip:individualisiertes Therapiekonzept!

Mitarbeit des Patienten (Tagebuch etc.)unbedingt erforderlich!

Nichtmedikamentöse Maßnahmen:

* Vermeidung von (bekannten) Triggerfaktoren * histaminarme Ernährung o ggf. spezifische Beratung (Ernährungspraxis)

Medikamentöse Maßnahmen:

Ziel: Blockierung der Effekte derMastzell-Mediatoren

* Zu Beginn oft schwierige Einstellung der Medikation! o CAVE: mögliche Medikamentenunverträglichkeiten! + z. B. ASS als Trigger * antihistaminerge Medikation schrittweise einleiten/anpassen * Beginn mit Medikation in Abhängigkeit des hauptsächlich betroffenen Organsystems o z. B. H1- und H2-Antihistaminika bei Pruritus/ Flush/ abdominellen Beschwerden o z. B. Cromoglycin-Säure bei GI-Symptomen o ausreichende Calcium-/ Vitamin D-Einnahme bei Osteopenien o Bisphosphonate bei Osteoporose o etc. * nur in schweren, Therapie-refraktären Fällen: zytoreduktive Therapie erwägen!

Auflistung der pharmakologischenTherapie-Optionen zurSymptomen-Kontrolle bei erwachsenenPatienten mit systemischer Mastozytose(angehängtes Paper):

"How I treat patients with indolent andsmoldering systemic mastocytosis"

(Animesh Pardanani, Blood 2013 121:3085-94; Tabelle 3, S. 3090)


Therapie der ISM 2/6

AushändigungNotfallset +Notfallausweis

Notfallset systemische Mastozytose:

Erwachsene

* H1- Antihistaminikum: Fenistil® Tropfen; ½ Flasche * Glukokortikoid: Celestamine® N 0,5 liquidum; ½ Flasche * Adrenalin Autoinjektor: Fastject®; Spritze in den Oberschenkel

Kinder

* H1-Antihistaminikum: Fenistil® Tropfen; 20-40 Tropfen * Glukokortikoid: Rectodelt® 100 Zäpfchen; 1 Zäpfchen * Adrenalin Autoinjektor: Fastject Junior® o nur für Kinder mit 15-30 kg Körpergewicht; Spritze in den Oberschenkel

regelmäßigeVerlaufskontrollenund Therapie-Reevaluation

Verlaufskontrollen bei indolentersystemischer Mastozytose:

* ca. 3-6-monatliche Verlaufskontrollen o inkl. Tryptase * weiterführende Diagnostik bei klinischer oder laborchemischer Veränderung o Tryptase o (manuelles) Differentialblutbild o ggf. Knochenmarkpunktion (entsprechend der bestehenden Symptomatik/ Befunden) * Einleitung einer antihistaminergen/ Mastzell-stabilisierenden Therapie bei Symptomen

Inzwischen&z.&T.&alterna;ve&Präparate&


Besondere&Bedeutung&von&Forschungs9material&bei&seltenen&&&&&&&&&&&Erkrankungen&

Register&

Deutsches MPN-Register


Therapie der ISM 2/6

MCAS!und!indolente!systemische!Mastozytose!T!Therapie!

ISM&=&keine&B9&oder&C9Findings,&im&Vordergrund&stehende&

Mastzellmediator9Symptoma;k&


Therapie der SSM 3/6

SSM&=&2/3&B9Findings&Mastzellmediator9Symptome&auch&vorhanden&

Fortgeschri~ene!systemische!Mastozytose!T!Therapie!


Therapie der SSM 3/6

ZytoreduktiveTherapie

Zytoreduktive Therapie indiziert beiprogressiver Symptomatik unterkonservativer/ antihistamiergerBasistherapie:

(Pegyliertes) Interferon:

* Erstlinientherapie * ggf. Prednisone (30-60mg/d) zu Therapiebeginn zusätzlich zur Steigerung der Tolerabilität und des Ansprechens * Ziel: o Verbesserung Mediator-assoziierter Symptomatik, gastrointestinaler Symptome, Rash, Osteoporoese, Zytopenien, Aszites und Hepatosplenomegalie; Reduktion der Mastzellinfiltration (KM) * Therapiedauer: solange Tolerabilität erhalten und Benefit offensichtlich

Cladribin:

* bei IFN-Intoleranz/ -Kontraindikation/ fehlendem Ansprechen * 5mg/m²/d oder 0.13-0.15mg/kg/d als 2-stündige Infusion, 5 Tage alle 4-8 Wochen * bis zu 6 Zyklen * CAVE: Myelosuppression und Lymphopenie o Pneumocystis jirovecii-Prophylaxe

[Midostaurin (PKC 412):]

* ggf. im Rahmen compassionate use -Programm bei ASM erhältlich * weitere Daten zum Einsatz bei indolenter/ smoldering SM erwartet

Zytoreduk;ve&Therapie&

1.   Interferon&

2.   Cladribin&

3.   [Midostaurin]&

*d.h.!Verringerung!der!Mastzellen,!Hemmung!ihres!Wachstums!


Aggressive!systemische!Mastozytose!T!Therapie!

Unterscheidung:&langsamer&vs.&rapider&Verlauf&der&ASM,&Mediator9Symptome&selten!&

Interferon&Cladribin&Midostaurin&


Therapie der ASM/MCL 5/6


Systemische!Mastozytose!–!Neues!seit!2014!

! SM!zukünuig!nicht&mehr&MPN!in!WHO!KlassifikaCon!

! MCAS!ist!etwas!anderes!als!SM!(AkCvierung!sta~!Wachstum),!auch!geneCscher!Hintergrund?!

! KITTMutaConsnachweis!auch!im!Blut!möglich!

! MutaConen!anderer&Gene&wichCg!für!Verlauf!(SRSF2,!ASXL1,!RAS,!...)?!

! Bedeutung!der!KITD816V9Allel9Last&

! Chronische&Form&der!MastzellTLeukämie!

! Neue!Medikamente!(Masi;nib)!!!! REGISTER!(ECNM!oder!lokal)!!!!&!

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