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MASTOCITOSIS

Ana G. Molteni

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MASTOCITOSIS Término colectivo que representa un grupo

heterogéneo de desórdenes (en relación a la presentación fenotípica clínica, biología/patogenia, manejo y pronóstico) caracterizados por la anormal proliferación/expansión y acumulación clonal de mastocitos (M) en uno o más órganos, principalmente piel , médula ósea, hígado, bazo, ap. gastrointestinal y ganglios linfáticos.

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GUIDELINES AND DIAGNOSTIC ALGORITHM FOR PATIENTS WITH SUSPECTED SYSTEMIC MASTOCYTOSIS: A PROPOSAL OF THE AUSTRIAN COMPETENCE NETWORK (AUCNM) AM J BLOOD RES 2013

Los fenotipos clínicos: heterogéneos. Las variantes clínicas se reconocen principalmente por el compromiso de órganos y su curso clínico. Mastocitosis es una enfermedad clonal hematopoyética. La mayoría de los pacientes tienen la misma alteración genética (mutación D816V Kit). Esto no explicaría por sí mismo el comportamiento clínico heterogéneo de la enfermedad. Según OMS, es considerada una Neoplasia mieloproliferativa. La ausencia de lesiones cutáneas no descarta el diagnóstico de SM La SM es considerada una enfermedad única con subvariantes.

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• Es una enfermedad poco frecuente (1 caso entre 1.000 a 8.000 pacientes. En los niños es de aproximadamente 5,4 casos cada 1.000 pacientes). Subdiagnósticos.

• Incidencia hombres=mujeres. • Edad de comienzo es muy importante: marca pronóstico. • Comienzo en Niños: especialmente formas cutáneas. La mayoría

desarrolla síntomas antes de los 2 años de vida (80% ˂ 1año). Buen pronóstico. En gral mejora o remite antes de la adolescencia. 15% de cuadros congénitos.

• Comienzo en Adultos: generalmente se asocia a cuadros sistémicos con tendencia a persistir/progresar. La ISM y la asociación con neoplasia hematológica representan el 85%

• El término Mastocitosis en la piel: en lugar de CM en cuadros pre-diagnosticados (Standards and standardization in mastocytosis: consensus statements on diagnostics, treatment recommendations and response criteria. Eur J Clin Invest 2007)

• Al presente no hay cura para la SM. El tratamiento se basa en disminuír los sintomas y mejorar la calidad de vida de los paciente.

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MASTOCITO • Los Mastocitos cumplen funciones inmunorregulatorias

entre el organismo y el ambiente. se encuentran en el tej conectivo “pastores inmunológicos” en sitios de contacto con el exterior: piel – mucosa respiratoria y digestiva

LOCALIZÁNDOSE ALREDEDOR DE LINFÁTICOS, NERVIOS, VÉNULAS, MÚSCULO LISO, TEJ GLANDULAR Y UDE

• LOS M SE DESGRANULAN EN RESPUESTA A ESTÍMULOS

SECRETAGOGOS: - Inmunológicos: IgE, C3a, C5a, Il1, Inferferon , PBME - no Inmunológicos: drogas, venenos, medios de contraste,

est. físicos, neuropéptidos, hormonas Contienen un amplio rango de sustancias biólógicamente

activas que son las responsables de la múltiple expresión clínica. REGULAN, AMPLIFICAN, MODIFICAN LA RESP INMUNE.

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Est. inmunológico Est. no inmunológico

ADENILCICLASA`

+ Ca++ M AMPc

GMPc

LIB. DE GRÁNULOS

MEDIADORES PREFORMADOS:

-HISTAMINA

-PROTEOGLICANOS (Hp)

-PÉPTIDOS (ECF – NCF)

-PROTEASAS

-ARILSULFATASA

-E. OXIDATIVAS

-BRADIQUININA

-CALICREÍNA

-SEROTONINA

FOSFOLIPASA A2 ACTIVADA

METAB. AC. ARAQUIDÓNICO

CICLOOXIGENASA

-PG (D2)

TROMBOXANO PAF XII

LIPOOXIGENASA

LEUCOTRIENOS (LT C4, D4, E4 y B4)

MEDIADORES NO PREFORMADOS O GENERADOS

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• C-KIT

• CD 34

• CD 14

MO

SCF

STEM CELL

• Piel •Aparato Gastrointestinal •Tejido óseo •Bazo •Hígado •Ganglios linfáticos

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ACTIVACIÓN Y DEGRANULACIÓN MASTOCITARIA

ESTÍMULOS:

Fármacos, opiodes

Manipulación mecánica

Complemento

Neuropéptidos (péptido intestinal vasoactivo, péptido relacionado al gen de la calcitonina y sustancia P),

Contraste radiológico

Lipoproteínas de baja densidad

Quemoquinas

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ACTIVACIÓN Y DEGRANULACIÓN MASTOCITARIA

bacterias patógenas

parásitos

enterotoxina B

cambios en la osmolaridad

Interleuquina 1(IL-1),

catecolaminas

alimentos

venenos

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Mediadores del Mastocito

• Histamina, • Triptasas • Quimasas • Carboxipeptidasa A • Heparina • Condroitin sulfato

glicosaminoglicanos • Citoquinas

multifuncionales (TNF-α, TNF-β, SCF, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6,IL-9, IL-10, IL-13, GM-CSF)

• Quemoquinas (IL-8,MCP-1, MIP-1α)

• prostaglandina D2 • leukotrienes (LTC4, LTD4,

LTE4) • Factor activador de

plaquetas (PAF) • Factor de crecimiento

vacular endotelial (VEGF)

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Curr Allergy Asthma Rep (2013)

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• Aún es poco claro completo rol desempeñado por cada uno de los mediadores en la patogenia de la Mastocitosis.

• Estos mediadores son responsables de los numerosos síntomas clínicos (heterogeneidad clínica)

• Síntomas pueden simular otras patologías. Es necesario procedimientos diagnósticos que deben incluir exámenes histológicos, inmunohistoquímicos y moleculares.

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Enfermedad clonal: C- KIT • Receptor de transmembrana tipo 3, tirosin- kinasa (Kit)

• El gen Kit (CD117) es codificado en cromosoma 4q12.

• Lingando: factor de células madres (SCF)/Factor Stem cell (SCF): ppal factor de crecimiento de M

• SCF-KIT : hematopoyesis, melanogénesis, gametogénesis, regulación del flujo gástrico, crecimiento de células cebadas

• crecimiento

• diferenciación

• quimiotaxis

• supervivencia (Bcl-2/X) apoptosis SCF-KIT

• producción de citoquinas

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C-kit La mutación en el codón 816 (exón 17) 90% D816V (mutación frecuentemente asociada a Mastocitosis del

adulto. 1/3 población infantil) D816Y en el 4% D816I en un 2%. nuevas mutaciones: sustitución, deleción, inserción, duplicación

(44%) principalmente localizadas en los exones 8 y 9 pero también, aunque más raramente, en los exones 10 y 11.

Mastocitos con mutación D816V u otra activación del gen receptor del factor de crecimiento Stem cell: morfología atípica, transformación funcional, e inmunofenotipo aberrrante.

Es importante demostrar la presencia de estas mutaciones debido a su relevancia en el pronóstico y sensibilidad a la terapéutica.

J. INVEST. DERMATOL. 2010

J ALLERGY CLIN IMMUNOL APRIL 2013

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MASTOCITOSIS

• “En niños igual que en los adultos es considerada una enfermedad clonal y está asociada a mutaciones activantes del C-Kit”. Clonal que resuelve espontáneamente????

• “No se sabe con certeza si la mutación individual KIT es necesaria y suficiente para causar la transformación de M”. No correlación entre genotipos y fenotipos clínicos. Cuadros agresivos implicarían cambios genéticos somáticos (fosforilac de proteinquinasa-Lyn y Btk; mutación somáticas en gen supresor Tx TET2)

J. Invest. Dermatol. 2010

Arch Med Sci 3, June / 2012

Hematol Oncol Clin N Am 26 (2012)

J Allergy Clin Immunol A pril 2013

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GEPs Gene expression profile of highly purified bone marrow mast cells in systemic mastocytosis . J ALLERGY CLIN IMMUNOL APRIL 2013

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CLÍNICA

• Constitucionales

• Cutáneos

• Liberación de mediadores

• Infiltración de órganos (signos B y C)

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Mediadores (acciones) • Histamina

• Triptasa (favorece fibrinólisis) • Quimasa (induce sintesis angiotensina II) • Proteoglicanos (heparina) • PAF • Prostaglandin D2

• LeucotrienosT (LTC4, LTD4, and LTE4) • Citoquinas (IL-1, IL-6, TNF-) y quimioquinas • Renina

• Cefaleas, hipotensión, prurito, urticaria, dermografismo, angioedema, diarrea, anafilaxia,hipersecresión gástrica.

• Diátesis hgica (hematomas, sangrado de biopsias,

gingivorragia, expistasis, hgia conjuntival, gastrointestinal/úlcera). Inflamación

• Arritmias, IAM, hipertensión • Diátesis hemrrágica • Calambres abdominales, edema pulmorar. Urticaria,

broncocosntricción, hipotensión, arritmias, anafilaxia • Flusing, secreción mucosa, broncoconstricción, inestab

vascular, cefaleas, alt en SNC (baja concentración, pérdida memoria, cambios en el humor), N, V, dolor abdominal

• Secreción mucosa, broncoconstricción, inestab vascular • Síntomas constitucionales(fatiga), inflamación,

osteoporosis.

• Arritmias cardíacas, IAM

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CLASIFICACIÓN DE MASTOCITOSIS OMS

CUTÁNEA

SISTÉMICA

• Indolente ( Localizada en MO (ausencia de MIS/sin lesión cutánea); Bien diferenciada/latente (+ D816V – CD25. Con lesión cutánea)

• Mastocitosis sistémica asociada con enfermedad hematológica clonal que no pertenece al linaje de los mastocitos

• Mastocitosis sistémica agresiva

• Leucemia mastocítica

• Sarcoma mastocítico

• Mastocitoma extracutáneo

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Mastocitosis cutánea

• Maculopapular /Urticaria pigmentosa. Variantes:

- Placas

- Nodular

- TMEP

- Bullosa: no es un subtipo. Puede asoc a otras variantes = carga de M en la piel

• Difusa

• Mastocitoma solitario de la piel

Signo de Darier es patognomónico en todas las formas clínicas

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MANIFESTACIONES CLÍNICAS- EVOLUCIÓN

EDAD resolución espontánea

PEDIÁTRICA

ADULTOS Curso benigno e indolente

Progresiva/ Severa: trastornos hematológicos

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Diagnóstico/Estudios 1- Historia ( comienzo y duración, factores provocadores, presencia de

síntomas x lib de mediadores, anafilaxia, mastositosis familiar) 2- Examen físico (inspección de la piel. Signo de Darier. Órganomegalias:

Hígado, Bazo, Gl Linfáticos) 3- Biopsia de piel 4- Análisis de sangre y VES. Estudios de coagulación. Función hepática 5 - EEG/ Evaluación neuropsiquiátrica. 6- Niveles de Triptasa sérica (normal: 11ng/ml) 7- Eco Abdomen/ Rx Tórax ( otros estudios por imágenes dependiendo de la

presentación individual) 8- Densitometria ósea 10- Frotis de sangre y médula ósea 11- Biopsia de Médula ósea. Anticuerpos anti CD25, CD117 y triptasa . En SM-

AHNMD, tinciones immunohistoquímicas 11- Análisis de citometría de flujo en MO para detectar presencia de CD2 y

CD25 (ausentes en mastocitos normales) 12- Examen genético: determinación de mutación KIT (D816V) en médula

ósea

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Estudios en Niños

• Pasos 1-7 son los mismos en niños que en adultos.

• Densitometria ósea: casos selectos con explicable dolor óseo.

• Screening de SM, incluyendo Biopsia de MO, Análisis de

Citometría de flujo y determinación de mutación KIT (D816V) - Solo debe realizarse en casos de sospecha de Enfermedad hematológica o SM:

Niveles de trisptasa sérica exceden 100 ng/ml o en aumento.

Anormalidades clínicamente significativas en sangre periférica.

Organomegalia ( hígado, bazo, o gl. Linfáticos)

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1- tinción H-E 2- tinción CD25 3- tinción CD117

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CRITERIOS DIAGNÓSTICOS OMS para SM Mayor:

1. Presencia múltiples agregados densos de mastocitos (≥15 mastocitos) en la biopsia de médula ósea o en otro tejido extracutáneo, confirmado por inmunohistoquímica u otra coloración específica.

Menores:

1. Detección de + 25% de mastocitos elongados o con morfología atípica en la biopsia de médula ósea o en otro tejido extracutáneo; o, de todos los matocitosis presentes en frotis de aspirado de MO, más del 25% son inmaduros o atípicos.

2. Presencia de mutación activante del c-kit (codón 816) en los mastocitos de la médula ósea, sangre u otro tejido.

3. Expresión de antígenos CD2 y/o CD25 por citometría de flujo coexpresados con mutación del c-KIT(+) adicionados a los marcadores habituales de mastocitos.

4. Triptasa sérica total > 20 ng/l (excepto que se asoc a desóden mielodisplásico clonal en cuyo caso este parámetro no es válido)

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• Mastocitosis cutánea:

No evidencia de enfermedad sistémica

• Mastocitosis sistémica:

1 criterio mayor + 1 criterio menor

3 criterios menores

La subdivisión: indolente, agresiva, leucémica: según presencia o ausencia de signos B y C

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Signos B:

•Carga mastocitaria elevada--. Infiltración de médula ósea

>30% y/o triptasa > 200 ug/ml

•Dismielopoyesis:

•Hipercelularidad de médula ósea o

signos de mielodisplasia o alteraciones

de los recuentos en sangre periférica sin

progresión.

•Hepato y/o esplenomegalia sin alteración

funcional. Adenomegalias > a 2 cm en

ECO o TAC.

Signos C:

Alteración de la función de los órganos.

Citopenias: leucocitos < a 1.000/ mm3; hb < 10gr/dl,

plaquetas < 100.000/mm3.

•Hepatomegalia palpable con ascitis, test de función hepática

anormal o hipertensión portal.

•Bazo palpable con hiperesplenismo.

•Malabsorción intestinal con hipoalbuminemia y pérdida de

peso.

•Lesión ósea con osteólisis y/o osteoporosis severa con

fracturas patológicas.

Signos B:

•Carga mastocitaria elevada--. Infiltración de médula ósea >30% y/o triptasa > 200 ug/ml

•Dismielopoyesis:

•Hipercelularidad de médula ósea o signos de mielodisplasia o alteraciones de los recuentos en

sangre periférica sin progresión.

•Hepato y/o esplenomegalia sin alteración funcional. Adenomegalias > a 2 cm en ECO o TAC.

Signos C:

Alteración de la función de los órganos.

Citopenias: leucocitos < a 1.000/ mm3; hb < 10gr/dl, plaquetas < 100.000/mm3.

•Hepatomegalia palpable con ascitis, test de función hepática anormal o hipertensión portal.

•Bazo palpable con hiperesplenismo.

•Malabsorción intestinal con hipoalbuminemia y pérdida de peso.

•Lesión ósea con osteólisis y/o osteoporosis severa con fracturas patológicas.

CRITERIOS DE GRAVEDAD en SM Signos B: ( compromiso de órganos sin alteración de la función) • Carga mastocitaria elevada. Infiltración de médula ósea >30% (agregados densos y

focales) y/o triptasa sérica > 200 ng/ml • Signos de displasia o mieloproliferación en cels de linage no mastocitica, pero con

insuficientes criterios para definir criterios diagnósticos para neoplasias hematopoyética según OMS, con recuentos celulares en sangre periférica normales o levemente aumentados

• Organomegalias. Hepato y/o esplenomegalia sin alteración funcional y/o Adenomegalias palpables o viscerales ( ECO o TAC)

Signos C: (Compromiso de órganos con alteración de la función ) • Alt función MO/Citopenias: leucocitos < a 1.000/ mm3; hb < 10gr/dl, plaquetas <

100.000/mm3. • Hepatomegalia palpable con ascitis, test de función hepática anormal o

hipertensión portal. • Bazo palpable con hiperesplenismo. • Malabsorción intestinal con hipoalbuminemia y pérdida de peso. • Lesión ósea con osteólisis y/o osteoporosis severa con fracturas patológicas.

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Guidelines and diagnostic algorithm for patients with suspected systemic mastocytosis: proposal of the Austrian competence network (AUCNM). Am J Blood Res 2013

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SCORMA INDEX

SCORing Mastocitosis

SCORAD

Scoring Atopic Dermatitis Index

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TRATAMIENTO

1. Evitar todos aquellos secretagogos que pueden desencadenar una liberación de mediadores mastocitario.

2. Tratamiento de los síntomas asociados a la liberación aguda o mantenida de los mediadores mastocitarios

3. Tratamiento citorreductor en aquellos casos con infiltración orgánica extensa.

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EVITAR DESENCADENANTES

Físicos (ejercicio, baños, calor, presión fricción)

Fiebre, infecciones.

Emocionales

Picadura de insectos.

Medicamentos: Aspirina y antiinflamatorios no esteroideos :ácido mefenámico, diclofenac, fenilbutazona, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, metimazol, nabumetona, naproxeno, piroxicam, propifenazona. Otros: Morfina, codeína, y derivados, antitusígenos, alcohol, relajantes musculares e inductores empleados en la anestesia general, anestésicos locales, contrastes empleados para estudios radiológicos, vancomicinas y otros ATB

Alimentos: fresas, tomates, espinacas, embutidos. Frutos de mar, pescados ahumados, pescados de carne roja, salsa china a base de pescados. Quesos de pasta cocida (gruyere, gouda), clara de huevo en gran cantidad. Se agregan chocolates, vinos, alimentos muy condimentados, y abuso de cafeína o té.

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TRATAMIENTO crema de cromoglicato disódico tópico

corticoides tópicos: propionato de fluticasona 0.05% en crema diluído al 25% en oclusión húmeda, clobetasol en crema

antihistamínicos H1 no sedantes , antihistamínicos H1 sedantes .

Corticoides orales. Epinefrina. Inmunoterapia desensibiliz para venenos

cromoglicato disódico oral

Montelukast

UVB banda angosta. PUVA

Manifestaciones gastrointestinales: antihistamínicos H2, inhibidores de la bomba de protones

Manifestaciones óseas: calcio, vit.D, y bifosfonatos

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TRATAMIENTO CITORREDUCTOR

Mesilato de imatinib: (-) mutac c-Kit D816V

Midostaurin,dasatinib, y nilotinib (+) mutac c-Kit D816V

Interferón alfa

Cladribine, Citarabine, Fludarabine y hidroxiurea

Transplante de médula ósea

Talidomida

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Mediadores (acciones) • Histamina

• Triptasa (favorece fibrinólisis) • Quimasa (induce sintesis angiotensina II) • Proteoglicanos (heparina) • PAF • Prostaglandin D2

• LeucotrienosT (LTC4, LTD4, and LTE4) • Citoquinas (IL-1, IL-6, TNF-) y quimioquinas • Renina

• Cefaleas, hipotensión, prurito, urticaria, dermografismo, angioedema, diarrea, anafilaxia,hipersecresión gástrica.

• Diátesis hgica (hematomas, sangrado de biopsias,

gingivorragia, expistasis, hgia conjuntival, gastrointestinal/úlcera). Inflamación

• Arritmias, IAM, hipertensión • Diátesis hemrrágica • Calambres abdominales, edema pulmorar. Urticaria,

broncocosntricción, hipotensión, arritmias, anafilaxia • Flusing, secreción mucosa, broncoconstricción, inestab

vascular, cefaleas, alt en SNC (baja concentración, pérdida memoria, cambios en el humor), N, V, dolor abdominal

• Secreción mucosa, broncoconstricción, inestab vascular • Síntomas constitucionales(fatiga), inflamación,

osteoporosis.

• Arritmias cardíacas, IAM

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Expanding Spectrum of Mast Cell Activation Disorders:

Monoclonal and Idiopathic Mast Cell Activation Syndromes (Clinical Therapeutics/Volume 35,

Number 5, 2013 · Atopic Clinical Entities Update)

SINDROMES DE ACTIVACIÓN DE MASTOCITOS

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Sme de activación mastocitaria • Síntomas + Signos típicos relacionados con la lib de

mediadores en 1 o + órganos/sistemas (crónico y recurrente).

• Disminución de la frecuencia/ severidad o resolución de la sintomatología con terapias antistam H1, H2, antileucotrienos o estabilizadores de membranan de Ms.

• Lab: aumento triptasa sérica basal (+2ocasiones sintomáticas o valores elevados ˃ 15ng/ml) o Histamina plasm/urinaria , PGD2 o sus metabolitos

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Sme. Activación de Mastocitos Clinical Therapeutics, 2013/ Curr Allergy

Asthma Rep (2013)

PRIMARIOS • Mastocitosis cutánea • Mastocitosis sistémica (indolente, agresiva, associadacon neopl hematológica no

mast) • Sarcoma mastocítico • Mastocitoma • MMAS (Sme de activacion monoclonal de Mastocitos) SECUNDARIOS • Reacc HS mediadas x IgE ( alimentos, insectos, drogas q inducen anafilaxia) • Drogas (eg, vancomicina, opioides, taxanos) • Hiperplasia de Mastocitos (asociado con infecciones crónicas, neoplasias, enf

autoinmunes) • UC autoinmune • U Físicas IDIOPATICOS • Anafilaxia idiopática • Urticaria • Angioedema • MCAS (Sme de activación de mastocitos idiopático)

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Los Síndromes de activación de mastocitos (MCAS) implican un desafío diagnóstico, trabajo interdisciplinario y futuras investigaciones.

El conocimiento detallado de la patogénesis y la complejidad de los MCAS permitirían establecer un diagnóstico final exacto. Esto podría ayudar, en gran medida, al manejo y tratamiento de estos pacientes.

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