Master Cavallo 9 Mag 08
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Health & Medicine
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Roberto CavalloRoberto Cavallo
Ospedale Torino Nord Ospedale Torino Nord
Emergenza San G. BoscoEmergenza San G. Bosco
TorinoTorino
Malattie del sistema nervoso: elenco nazionaleMalattie del sistema nervoso: elenco nazionale
� LEUCODISTROFIE
� CEROIDO-LIPOFUSCINOSI
� GANGLIOSIDOSI
� ALPERS MALATTIA DI
� KEARNS-SAYRE SINDROME DI
� LEIGH MALATTIA DI
� RETT SINDROME DI
� ATROFIA DENTATO RUBROPALLIDOLUYSIANA
� EPILESSIA MIOCLONICA PROGRESSIVA
� MIOCLONO ESSENZIALE EREDITARIO
Malattie del sistema nervoso: elenco nazionaleMalattie del sistema nervoso: elenco nazionale
� COREA DI HUNTINGTON
� DISTONIA DI TORSIONE IDIOPATICA
� MALATTIE SPINOCEREBELLARI
� ATROFIE MUSCOLARI SPINALI
� SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA
� SCLEROSI LATERALE PRIMARIA
� ADRENOLEUCODISTROFIA
� LENNOX GASTAUT SINDROME DI
� WEST SINDROME DI
� NARCOLESSIA
Malattie del sistema nervoso: elenco nazionaleMalattie del sistema nervoso: elenco nazionale
� MELKERSSON-ROSENTHAL SINDROME DI
� NEUROPATIE EREDITARIE
� STEELE-RICHARDSON-OLSZEWSKI SINDROME DI
� POLINEUROPATIA CRONICA INFIAMMATORIA DEMIELINIZZANTE
� EATON-LAMBERT SINDROME DI
� MIOPATIE CONGENITE EREDITARIE
� DISTROFIE MUSCOLARI
� DISTROFIE MIOTONICHE
� PARALISI NORMOKALIEMICHE, IPO E IPERKALIEMICHE
Malattie del sistema nervoso: elenco regionaleMalattie del sistema nervoso: elenco regionale
� CADASIL
� Paralisi bulbare progressiva
� Siringomielia e Siringobulbia
� Emicrania emiplegica familiare
� Malattie prioniche
� Miastenie disimmuni e congenite
� Malattie neurologiche paraneoplastiche
� Gruppo delle polineuropatie croniche disimmuni (oltre alla CIDP)
LeucodistrofieLeucodistrofie
� Incidenza circa 1 ogni 40000 nati vivi
� Forme giovanili e forme adulte
� Deficit di aril-solfatasi A accumulo di solfatide non trasformato in cerebroside
� Autosomica recessiva
� Gene sul cromosoma 22
AdrenoleucodistrofiaAdrenoleucodistrofia
� Incidenza di 1 maschio / 20000 nati
� Gene su cromosoma X (Xq28)– carattere recessivo – circa 500 mutazioni descritte
� Eccesso di acidi grassi a catena molto lunga
� Degenerazione massiva della mielina
� Tetraparesi con disfagia, colorito bronzeo
CeroidoCeroido--lipofuscinosilipofuscinosi
� Infanzia e fanciullezza (rara nell’adulto)
� Accumulo nel citoplasma dei neuroni di ceroide e lipofuscina (lipidi)
� Degenerazione dei neuroni
� Mutazione del gene per l’enzima lisosomiale palmitoil-tioesterasi
GangliosidosiGangliosidosi
� Accumulo di ganglioside GM1
� Deficit di attività β galattosidasica
� Tay-Sachs (gangliosidosi GM2)
� Deficit di esosaminidasi A
� Accumulo di ganglioside GM2 nei neuroni
Corea di HuntingtonCorea di Huntington
� Ereditarietà dominante, coreoatetosi, demenza
� Gene sul braccio corto cromosoma 4: ripetizione eccessiva del trinucleotide CAG
� Il numero di triplette determina la presenza della malattia e l’età di esordio
� Tipico il fenomeno dell’anticipazione
� Anomalia caratteristica: atrofia bilaterale della testa del nucleo caudato e putamen
Corea di HuntingtonCorea di Huntington
CADASILCADASIL
� Cerebral autosomal dominant arteriopathywith subcortical infarcts and leukoencephalopthy
� Demenza multinfartuale
� Mutazione nel gene Notch3 (emicrania emiplegica familiare)
� Meccanismo patogenetico non chiarito
Malattie della giunzione Malattie della giunzione neuromuscolareneuromuscolare
� Acquisite– Miastenia gravis
– Sindrome di Eaton Lambert
� Congenite/familiari– Difetti pre-sinaptici
– Difetti della lamina basale sinaptica
– Difetti post-sinaptici (alterazioni dell’AChR)
Malattie della giunzione Malattie della giunzione neuromuscolareneuromuscolare
Miastenia Miastenia gravisgravisepidemiologiaepidemiologia
� Prevalenza stimata circa 14/100000 (USA)
� Nella seconda e terza decade prevale nel sesso
femminile
� Nella settima e ottava decade prevale nel sesso
maschile
Miastenia Miastenia gravisgravispresentazione clinicapresentazione clinica
� Disturbi oculari (ptosi palpebrale, diplopia)
� Disturbi bulbari (difficoltà a masticare, disfagia, disfonia)
� Astenia muscolare degli arti
� Il massimo del peggioramento avviene nel 1° anno di malattia in 2/3 dei pazienti
Miastenia Miastenia gravisgravis: EMG: EMG
Miastenia Miastenia gravisgravisfattori aggravantifattori aggravanti
� Stress emozionali
� Malattie sistemiche (infezioni virali vie aeree)
� Ipo/ipertiroidismo
� Gravidanza/ciclo mestruale
� Farmaci
� Febbre
Miastenia Miastenia gravisgravisfisiopatologia: osservazionifisiopatologia: osservazioni
� Immunizzazione ripetuta di conigli con proteine dell’AChR provoca miastenia
� Marcata riduzione del numero degli AChRsulla membrana post-sinaptica della giunzione neuromuscolare
Miastenia Miastenia gravisgravisfisiopatologiafisiopatologia
� Presenza di anticorpi anti-recettore per l’acetilcolina (anti-AChR)
� Possibilità di trasferire la malattia trasferendo gli anticorpi all’animale sano
� Legame anticorpo con subunità alfa del recettore
� Internalizzazione del recettore
� Mancato legame dell’acetilcolina al recettore
Miastenia Miastenia gravisgravisfisiopatologiafisiopatologia
� Riduzione del numero di recettori nella fessura sinaptica
� Perdita della struttura a pieghe
� Appiattimento della superficie post-sinaptica
Miastenia Miastenia gravisgravis::meccanismi di blocco della trasmissionemeccanismi di blocco della trasmissione
� L’anticorpo blocca il legame Ach –recettore
� Le IgG legano e raggruppano più recettori e ne provocano la degradazione
� Distruzione complemento-mediata delle superfici post-sinaptiche
Miastenia Miastenia gravisgravisfisiopatologiafisiopatologia
� Linfociti timici di pazienti affetti da MG possono sintetizzare anti-AChR
� Presenza di alterazioni timiche– Timoma nel 10%
– Iperplasia timica nel 70%
Figure 1 - Neuromuscular junction
MIASTENIA GRAVISMIASTENIA GRAVIS
Sindrome di Sindrome di LambertLambert--EatonEaton
� Prevalenza: 1/100000� Maschi colpiti più delle femmine� Età: dai 17 ai 75 anni� Spesso associata a tumore � Astenia prevalentemente prossimale
– Arti inferiori (98%), arti superiori (82%)– Collo– Disfagia (22-56%), disartria (>80%)
� Raramente oftalmoparesi, mai all’esordio
Sindrome di Sindrome di EatonEaton LambertLambert
� Associata a:– neuropatia sensitiva – neuropatia autonomica
� Ipo-areflessia osteotendinea� Quadro elettromiografico:
– CMAP di ridotta ampiezza– Incremento con la stimolazione ripetitiva ad
alta frequenza
Sindrome di Sindrome di EatonEaton LambertLambert
Sindrome di Sindrome di EatonEaton LambertLambertfisiopatologiafisiopatologia
� Disturbo presinaptico
� Riduzione del numero dei canali del Ca++
presinaptici
� Riduzione dei quanti di ACh Ca++dip.
� Anticorpi IgG antiVGCC (canali del calcio voltaggio-dipendenti)
Miastenie congeniteMiastenie congenite
� Difetti pre-sinaptici (8%)– Ridotto rilascio dei quanti di ACh
– Ridotto numero di vescicole pre-sinaptiche
– Difetto nella sintesi di Ach (mutazioni della ChAT)
– Miastenia congenita con apnea episodica
– Lambert-Eaton congenita
Miastenie congeniteMiastenie congenite
� Difetto della lamina basale sinaptica (16%)
– Deficit di acetilcolinesterasi a livello della giunzione neuromuscolare
Miastenie congeniteMiastenie congenite
� Difetti post-sinaptici (76%)– Anomalie della cinesi dell’AChR
� Ritardata chiusura del canale� Ripetute riaperture� Sindrome dei canali rapidi
– Assenza di anomalie cinetiche� Modificazioni strutturali delle subunità
– Mutazioni della rapsina– Deficit di plectina– Mutazione MuSK
Polineuropatia cronica Polineuropatia cronica infiammatoria demielinizzanteinfiammatoria demielinizzante
� Colpisce il sesso maschile > sesso femminile
� Età media di esordio 50 anni
� Prevalenza 1/100000
CIDPCIDPquadro clinicoquadro clinico
� Progressiva astenia per almeno o più di due mesi
� Astenia diffusa e simmetrica
� Ipoestesia distale > aa inferiori
� Disautonomia
� Ipo-areflessia
� Raramente coinvolti i nn. cranici
CIDPCIDP
� Dissociazione albumino-citologica nel liquor
� EMG suggestivo di demielinizzazione(riduzione della VC motoria e sensitiva; aumento della latenza distale; onde F assenti o di latenza prolungata)
� Biopsia di nervo (demielinizzazione nel 50% circa): serve per escludere altro…
CIDPCIDPfisiopatologiafisiopatologia
� Demielinizzazione su base autoimmune– Infiltrati di linfociti T nell’epinervio,
nell’endonervio e perivascolari
– Macrofagi attivati che esprimono l’antigene di II classe MCH
– Anticorpi serici (anti-tubulina, anti-eparansolfato, leganti il prolungamento della cellula di Schwann)
MultineuropatiaMultineuropatia motoria motoria multifocalemultifocale (MMN)(MMN)
� Prevalenza 1/100000
� Maschi > femmine (2:1)
� Età media di esordio 40 anni
� Esordio prevalentamente agli arti superiori
MMNMMNquadro clinicoquadro clinico
� Astenia– Distale, Asimmetrica, Prevalente agli arti
superiori
� Atrofia muscolare
� Fascicolazioni e crampi
� Riflessi preservati nei distretti non coinvolti
� Lentamente progressiva
MMNMMNreperti neurofisiologicireperti neurofisiologici
� Blocco focale di conduzione
� Demielinizzazione focale
� Perdita assonale motoria nelle fasi tardive
� Conduzione sensitiva normale
MMNMMNblocco focale di conduzioneblocco focale di conduzione
MMNMMNfisiopatologiafisiopatologia
� Demielinizzazione segmentariaimmunomediata
� Anticorpi IgM anti-GM1 (ganglioside) in > 98 % pt.
� Infiltrati infiammatori a livello di epinervioe perivascolari
� Perdita di assoni motori nel tempo
MMNMMN
Polineuropatia con anti MAGPolineuropatia con anti MAG
� Esordio dopo i 50 anni
� Polineuropatia mista sensitivo-motoria (prevalentemente sensitiva)
� Prevalentemente demielinizzante
� Presenza di IgM anti-MAG (glicoproteina associata alla mielina)
� Separazione degli strati di mielina
Altre polineuropatie Altre polineuropatie immunomediateimmunomediate
� Neuropatia con IgM anti-solfatide
� Neuropatia atassica con IgM anti-GalNAc-GD1a ed anti-GM2
� Neuropatia con IgM anti-GD1a, antiGM3, antiGD1q, antiGT1b
Neuropatie ereditarieNeuropatie ereditarie
� Prevalenza variabile da 15 a 7/100000
� Neuropatie miste sensitivo-motorie– Demielinizzanti
– Assonali
� Neuropatie sensitive
� Neuropatie autonomiche
Neuropatie miste s.m.Neuropatie miste s.m.
� CMT1: dominante demielinizzante (CMT1A, 1B, 1C, 1D, CMTX, HNPP, Dejerine-Sottas)
� CMT2: dominante assonale (CMT2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 2F, 2G, 2L, HMSN-P, CMTP0)
� AR-CMT2: recessiva assonale (AR-CMT2A, 2B, 2 Ouvrier, Andermann, Cowchock)
� CMT4: recessiva demielinizzante (CMT4A, 4B, 4B2, 4C, 4D, 4E, 4F,…, ipomielinizzante)
CMTCMT--1A1A
� Mutazioni del gene PMP-22– Duplicazione – Mutazione puntiforme
� Proteina PMP-22– Appartiene alla superfamiglia Ig– Situata sulla membrana
� Funzione strutturale nella mielinizzazione� Regola la crescita e la differenziazione
cellulare della cellula di Schwann
HNPPHNPP
� Paralisi da compressione del tronco nervoso
ricorrenti
� Presenza di tomacula
� Mutazione del gene PMP-22
– delezione
CMTCMT--1B1B
� Mutazioni del gene per la proteina P0
� Proteina P0 simile alla catena variabile Ig
� Necessaria a mantenere la struttura compatta della mielina
POLINEUROPATIA POLINEUROPATIA AMILOIDOTICA FAMILIAREAMILOIDOTICA FAMILIARE
� Tipo I (Andrade) transtiretina
� Tipo II (Svizzero) transtiretina
� Tipo III (Iowa- van Allen) apolipoproteina A1
� Tipo IV (finlandese) gelsolina
Tutte a trasmissione Tutte a trasmissione autosomica autosomica dominantedominante