8/3/2019 Massive Rhabdomyolysis Associated

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CASE REPORT

M a s s i v e R h a b d o m y o l y s i s A s s o c i a t e d w i t hIn flu en za A In fec tio nY a s u h i s a W a k a b a y a s h i , T o m o h i t o N a k a n o * , T a k a a k i K ik u n o * ,

Taka sh i O hw ada * a n d Ryu ic hi K ikaw adaA 2 0 - y ea r - o ld m a le w i t h m a s s i v e r h a b d o m y o l y si s a s s o c i a t e d w i t h a h i g h f e v e r a n d a c u t e r e n a lf a i l u re i s r e p o r t e d . I n f l u e nz a A i n f e c ti o n w a s c o n fi r m e d s e r o lo g i c a ll y . M y o g lo b i n k i n e t i c s w a ss tu d i e d in t h is c a s e . B lo o d m yo g lo b in fe l l e x po n e n t i a l ly in d e p e n d e n t o f r e n a l f u n c t io n o r th e r a p e u -t i c m o d a l i ty s u c h a s h e m o d i a l y s i s / f i l t r a t i o n , o n c e m y o g l o b i n r e l e a s e i n to t h e c i r c u l a t io n c e a s e d . T hef i n d i n g s u g g e s te d t h a t c a t a b o l i c s t e p s o fm y o g lo b i n t a k e p la c e e x tr a r e n a l ly in p a t i e n t s w it h m a s s i v er h a b d o m y o l y s i s a nd a cu te r e n a l f a il u re .( I n t e r n a l M e d i c i n e 3 3 : 4 5 0 - 4 5 3 , 1 9 9 4 )K e y w or d s : m y o g lo b in , m yo g lo b in e m ia , k id n e y f a i l u r e a c u te , h e m o d ia ly s i s , h e m o f l l t r a t io n

I n t r o d u c t i o nAcu t e r e n a l f a i l u r e o c c a s i o n a l l y d e v e l o p s f o l l o w in gm y o g l o b i n u r i a ( 1 ) . M y o g l o b i n u n d e r g o e s g l o m e r u l a r f i l t r a t i o na n d i s c l e a r e d b y t h e k i d n e y b u t t h e d i r e c t r e l a t i o n s h i p o f h i g hl e v e l s o f b lo o d m y o g lo b in a n d r e n a l f u n c t i o n h a s n o t b e e n f u l lye lu c id a te d . W e st u d ie d t h e b l o o d m y o g l o b in l e v e l i n a p a t ie n tw i th m a s s i v e r h a bd o m y o ly s i s a n d a c u te r e n a l f a il u re a s s o c ia te dw ith in f lu e n z a , to d ete rm in e w h e th er th e b lo od m y o g lo b in le v el

i s in f lu e n c e d b y r e n a l f u n c t io n o r th er a p eu t i c m o d a l i t i e s s u c h a sh em o d ia l y s i s o r h e m o f i l t r a t i o n . S in c e th e p at i e n t d e m o ns t r a te dp e r s i s t e n t h ig h f e v e r , w e a l s o s tu d ie d i f th e a b n o rm al i ty in th ec alc iu m re le ase m ec ha nism i n the sa rc op la sm ic re tic ulu m o fs k e le ta l m us c le is r e s p o n s ib le f o r h ig h f e v e r , a s h a s b e e n r e -p o r t e d in a c a s e w i t h m a l i g n a n t h y p e r t h e rm ia ( 2 ) .

Case ReportT h e p a t i e n t , a tw e n t y - y e a r - o ld m ale , h a d b e e n w el l u n t i l 3d a y s b e f o r e a d m is s i o n , w h e n h e n o t i c e d f e v e r o f 4 0 C . H e h a da m e d i c a l e x am in a t i o n a t a l o c a l h o s p i t a l t h e n e x t d a y a n da n t i b io t i c s ( c e f p o d o x im e p r o x e ti l ) a n d n o n - s t e r o id a l a n t i - i n -f l amma to ry d r u g ( i n d om e t h a c i n ) were g i v e n . A ft e r t a k i n gc e f p o d o x im e p ro x e t i l tw i c e a nd o ne in do m e th ac in s u pp o s i t o ry ,h e n o t e d s w o l l e n s e n s e , p a i n a n d w e a k n e s s i n t h e b o t h t h i g h sa n d h e w a s u n a b l e t o w a l k t h e n e x t m o rn i n g . H e c r a w l e d t o at e l e p ho ne f o r a n a m b u l a n c e . H e w a s f i r s t a d m i t t e d t o t h e l o ca lh o s p it a l . T h e m u sc u l a r w e a k n e s s p ro g re s s e d a n d h e f o un d

d i f f ic u l ty in b r e a t h in g . H is u r i n a ry o u tp u t d e c r e a s e d . H e w ast r a n s f e r r e d t o E m e r g e n c y C e n t r e o f K i t a s a t o ' s U n i v e r s i t y H o s -p i t a l f o r a n i n t e n s iv e c a r e t h e n e x t d a y .T h e a x il l a r y te m p e r a tu r e w a s 4 0 .3 C a n d t h e r e c t a l t e m p e r a -tu r e w as 4 1 .0 C . T h e b lo o d p r e s s u r e w a s 8 0 o v e r 4 0 m m H g , th ep u l s e w a s 1 4 3 b ea t s / m i n a n d r e g u l a r a n d t h e r e s p i r a t i o n w a s2 8 t im es /m in . O n e x a m in a t i o n , h e w as m as c u l i n e , 1 8 5 c m inh e ig h t a n d 9 0 k g i n w e ig h t . H e w a s c o n s c io u s a n d w el l o r i e n te db u t h e a p p e a r e d r e s t l e s s . N o r a s h o r l y m -p h a d e n o p a th y w asf o u n d . T h e h e a d w a s n o r m a l a n d t h e n e c k w a s s u p p l e . T h ec a r d io p u lm o n ar y a nd a b d o m i na l e x am i n a ti o n s w e re u nr e m a r k -a b l e e x c e p t t h a t t h e r e s p ir a to ry m u s c le s w e r e w e a k i n m o t i oa n d h e n o te d f a t i g ue in r e s p ir a t i o n w ith ou t a s s i s t o f a v en t i l a t o r.N eu r o l o g i c a l l y , t h e c r a n ia l n e r v e f u n c t io n w a s i n ta c t . M o t op o w e r w a s 5 / 5 i n t h e u p p e r e x t r e m i t i e s a n d 2 / 5 in t h e l o w e rl e g s , b u t i t w a s 0 / 5 in th e th ig h s . T h e m us c l e s t r e t c h r e f l e x e sw er e s y m m etr ic a l b u t w ea k e s p e c i a l l y in th e lo w er e x tr em it ie s .N ei t h e r m u s c l e s o f r e s p i r a t i o n , a b d o m e n , h i p , t h i g h s o r l e g sw er e d i s t e n d e d , s w o l l e n , r e d d i s h , r i g id n o r t e n d e r . T h e s e n s a -t i o n w as in t a c t t o l ig h t to u c h , p a in , tem p e r a tu r e a n d v ib ra t io n .H e h a d n o p r io r h i s to r y o f m us c u la r w ea k n e s s o r d a rk u r in e ,e x p o s u r e t o h e a t o r v i g o r o u s e x e r c i s e n o r a f a m i l y h i s t o r y o fmuscledsorders.T h e a r t e r i a l b lo o d g a s a n a ly s i s s h o w e d th a t th e p H w a s 7 . 1 5 ,P C O 2 4 .0 k P a s , P O 2 1 7 . 4 k P a s a n d H C O 3 - 1 0 .7 m m o l / L . T h eu r i n e w a s d a r k b r o w n b u t t h e a m o u n t w a s n o t s u f f i c i e n t f o r t h ea n a ly s i s . T h e h em a to c r i t w as 0 .5 9 , w hi t e - c e l l c o u n t 2 1 .5 x lO 9 /L , r e d - c e l l c o u n t 6 .4 x lO 1 2 / L , p l a t e l e t c o u n t 2 1 2 x lO 9 / L a n d

F ro m th e D e p a r tm e n t o f M e d ic i n e a n d o f * th e E m erg e n c y a n d C ri t ic a l C ar e M e d ic i n e , U n iv e r s i t y o f K it a s a t o M e d ic a l S ch o o l , S ag a m ih a r aR e c e i v e d f o r p u b l i c a t i o n D e c e m b e r 9 , 1 9 9 3 ; A c c e p t e d f o r p u b l i c a t i o n M a y 1 2 , 1 9 9 4R e p rin t r e q u e st s s h ou ld b e a dd re ss ed to D r . Y as uh is a W a ka ba ya sh i, t h e D e p a rtm e nt o f M e d i c in e, U n iv er s i t y o f K it a sa to M e d i c al S c h oo l, 1 -1 5 -1 K it a sa to ,S a g a m i h a r a 2 2 84 5 0 I n t e r n a l M e d i c i n e V o l . 3 3 , N o . 7 ( J u l y 1 9 9 4 )

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B lo o d M y o g l o b i n i n A c u t e R e n a l F a i l u r eh e m o g l o b i n 2 1 4 g /L . T h e e r y th r o c y te s e d im e n t a t i o n r a te w a s 7m m /h . T h e t o t a l p r o t e i n w a s 7 4 g / L , t o t a l b i l i r u b i n 1 5 m m o l / L ,A S T 3 4 . 0 1 m k a t / L , A L T 5 . 6 5 m k a t / L , a l k a l i n e p h o s p h a t a s e 3 . 8m k a t /L , L D H 2 ,7 5 8 . 8 9 m k a t /L , a m y l a s e 1 8 .2 9 m k a t /L , C K8 4 1 3 . 3 5 m k a t /L , a l d o l a s e 2 4 . 3 5 m k a t /L , m y o g l o b i n 1 8 1 7 7n m ol /L , g l u c o s e 2 6 .5 m m o l /L , p y r u v i c a c i d 3 9 8 m m o l /L , l a c t i ca c i d 9 . 1 m m o l /L , u r e a n i t r o g e n 2 3 .2 m m o l /L U R E A , c r e a t i n i n e4 5 7 |L im o l /L a n d u r i c a c i d 1 3 5 0 m m o l /L . T h e o sm o l a l i t y w a s3 2 6 m m o l / k g . T h e s o d i u m w a s 1 3 4 m m o l / L , p o t a s s i u m 7 . 5m m o l /L , c h l o r i d e 8 5 m m o l /L , t o t a l c a l c i u m 1 . 2 7 m m o l / L ,p h o s p h o r u s 6 . 9 4 m m o l /L a n d a n i o n g a p 4 0 m m o l /L . T h e Cr e a c t i v e p r o t e i n w a s 1 . 6 6 m g / L . T h e s e r u m h a p t o g l o b i n w a s3 .3 3 g /L . T h e s e ru m c o m p l e m e n t s a n d i m m u n o g l o b u li n s w e r en o r m a l .T h e c e r e b r o s p in a l f l u i d w a s c l e a r a n d c o l o r l e s s a n d c o n -t a i n e d n o w h i t e b l o o d c e l l s . T h e p r o t e i n w a s 0 .4 5 g /L a n dg l u c o s e w a s 1 2 . 5 m m o l / L . A c h e s t x - r a y f i l m s h o w e d n oe v i d e n c e o f d i a p h r a g m a t i c p a r e s i s . An elec trocardiograms h o w e d n o r m a l r h y t h m a t a r a t e o f 1 4 4 /m in w it h n o r m a l S Ts e g m e n t s b u t w i t h h i g h a m p l i t u d e s o f T w a v e s a n d w i d e Q R Sc o m p l e x e s .H e w a s a d m i t t e d t o I C U a n d w a s im m e d i a t e l y t r e a t e d w i t hm as s i v e f l u i d i n f u s i o n . T h e b l o o d p r e s s u r e w as s t a b i l i z e d a n dt h e l a c t i c a c i d o s i s w a s i m p r o v e d , b u t h e s t i l l p a s s e d l i t t l e u r i n e .H e m o f i lt r a ti o n or h e m o d i a l y s i s were necessary b ecau se ofi n t r a c t a b l e h y p e r k a l e m i a and h y p e r p h o s p h a t e m i a . T h ee l e c t r o m y og ra m w a s s t u d i e d o n t h e 3 r d h o s p it a l d a y b u t n e i t h e rm y o g e n i c o r n e u r o g e n i c p a t t e r n s w e r e e v i d e n t . T h e s e r u m v i r a lt i t e r s , d e t e r m i n e d b y t h e c o m p le m e n t f i x a t i o n m e t h o d , w e r en o rm a l f o r a ll v i r u s e s o n a d m i s s i o n . H o w e v e r , t h e c o n v a l e sc e n tt i t e r f o r i n f l u e n z a A r o s e b y 1 2 8 - f o l d i n t h r e e w e e k s . T h ec l i n i c a l c o u rs e t h e r e a f t e r w a s u n e v e n tf u l a l t h o u g h h i g h f e v e rp e r s i s t e d u n t i l t h e 2 2 n d h o s p i t a l d a y when he was o f f o fh e m o d ia ly s is o r h e m o f i l t r a t i o n .

M e th o d sH i s t o p a t h o l o g i c a l e x a m in a t i o nL igh t m ic ro scop ic s tu d ie sM u sc l e s p e c i m e n s f r o m q u a d r i c e p s w e r e o b t a i n e d o n t h e 3 rdh o sp i t a l d a y . T he m u s c u la r t i s s u e s w e r e f i x e d i n 1 0 % n eu tr a l -b u f f e r e d f o r m a l i n , p r o c e s s e d a n d e m b e d d e d i n p a r a f f i n b l o c k si n a r o u t i n e p r o c e d u r e . F o u r- m i c r o m e t e r t h i c k s e c t i o n s w e r eu s e d f o r h e m a t o x y l i n a n d e o s i n a n d t r i c h r o m e s t a i n s . F ro z e nf r e s h t i s s u e s w e r e s e c t i o n e d o n a c r y o s t a t f o r m y o s i n a d e n o s i n et r i p h o s p h a t a s e s t a i n a t p H 9 .4 , f o r N A D Hs t a i n a n d fo r G o m o r is t a i n .E lec tr on micr os cop i c s t u di esT h e m u s c u l a r t i s s u e s w e r e f i x e d i n 2 % g l u t a r a l d e h y d e i n 0 . 1m o l /L o f s o d i u m c a c o d y l a t e b u f f e r a t p H 7 .3 fo r 2 h o u r s . T h es p e c im e n s w e r e c u t i n t o 1 m mc u b e s a n d r i n s e d i n 0 .1 m o l /L o fs o d iu m c a c o d y l a te b u f f e r w i t h 7 % s u c r o s e a d d e d f o r o s m o t i cb a l a n ce . T h e y w e r e t h e n p o st f i x e d w it h 1 % o s m iu m t e t r o x i d eb u f f e r e d w i t h 0 . 1 m o l / L o f s o d i u m c a c o d y l a t e , d e h y d r a t e d i n a na s c e n d i n g g r a d e d s e r i e s o f e t h a n o l , i n f i l t r a t e d w i t h e p o x y r e s i n

a n d e m b e d d e d i n e p o x y r e s i n . T h i n s e c t i o n s ( 4 0 t o 6 0 m m ) w e r ec o ll e c t e d o n r h o d i u m -c o p p e r g ri d s, s t a i n e d w it h u ra n y l a c e ta t ea n d l e a d c i t r a t e a n d e x a m in e d w it h a J O E L 1 2 0 0 E x e le c t r o nm i c r o s c o p e .B l o o d p u r i f i c a t i o nH e m o fi l t r a t i o n w a s p e r f o rm e d w i t h s u c h c o n d i t i o n s t h a tb l o o d f l o w r a t e w a s 1 5 0 - 2 5 0 m l /m i n , 1 2 - 2 4 l i t e r s o f f l u i d w a sexchanged p e r one s e s s i o n a t a r a t e o f 1 - 3 l i t e r s / h , e i t h e rhep arin or naf amos tat m es ilate w as u s ed as an anticoagu lanta n d f i l t e r s o f h i g h l y - p e r m e a b l e m e m b r a n e s u c h a s p o l y a c r y -l o n i t r i l e o r e t h y l e n e v i n y l a l c o h o l were u s e d e x c h a n g e a b l y .H e m o d ia l y si s w a s p e r f o rm e d f o r 3 t o 5 h o u rs p e r o n e s e s s i o nw i t h b l o o d f l o w r a t e a t 1 0 0 - 2 5 0 m l /m i n . D ia l y s e r s w i t h ac u l l u l o s i c membrane or a h i g h l y - p e r m e a b l e mem b ra ne o fp o l y m e t h y lm e t h a c r y l a t e w it h a s u r f a c e a r e a o f 1 .0 - 2 . 1 m 2 w e r eu s e d .M y o g l o b i n k in e t i c s s t u d yT he s erum my og lo b in c on ce ntra tio n w a s m ea su re d d aily .M y o g l o b i n w a s a l s o m e a s u r e d i n t h e u l t r a f l l t r a t e f l u i d . T h es e ru m m y o g l o b i n c o n c e n t r a t i o n w a s d e t e rm i n e d b y t h e l a te xa g g lu ti n a t i o n t u r b i d i m e t r i c im m u n o a s s a y m e t h o d ( 3 ) . T h em y o g lo b i n c o n c e n tr a t i o n d e t e r m i n e d b y t h i s m e t h o d s h o w e d ah i g h c o rr e l a t i o n t o t h a t d e t e r m i n e d b y t h e r a d io i m m u n o a s s a ym e t h o d ( 4 ) ( y = 1 . 0 7 3 x + 4 . 9 5 , r = 0 . 9 8 , n = 5 0 , i n o u r l a b o r a t o r y ) .T h e m i n i m u m s e n s i t i v i t y i s 1 n m o l / L i n t h i s m e t h o d a n di n t r a a s s a y c o e f f i c i e n t o f v a r i a n c e i s 6 % . W e c o n f i r m e d t h a tp r e s e n c e o f f r e e h e m o g l o b i n i n p la s m a d o e s n o t i n t e r f e r e w it hth e mea su remen t f or myog lob in .C a lc iu m -i n d u c e d c a l c iu m r e le a s e t e s tS i n c e t h e c a u s e o f h i g h f e v e r a n d r h a b d o m y o l y s i s h a d n o tbeen c l e a r , t h e p a t i e n t g a v e informed consent t o u ndergo as e c o n d m u s c l e b io p s y f o r t h e s k i n n e d m u s c l e f i b e r p r e p a r a t i o n .U s i n g t h i s , t h e c a l c i u m r e le a s e r a t e i n t h e s a rc o p l a s m ic r e t i c u lu mw a s m e a s u r e d ( 2 , 5 ) . T h e c a l c i u m r e l e a s e r a t e w a s m e a s u r e dw it h a p p l i c a t i o n o f 5 d i f f e r e n t c o n c e n t r a t i o n s o f c a l c i u m : 0 , 0 .3 ,1 . 0 , 3 . 0 a n d 1 0 \ \ M . T h e s p e c i m e n w a s o b t a i n e d f r o m t h eq u a d r i c e p s m u s c l e o n t h e 5 0 t h h o s p it a l d a y w h e n h e w a s t o t a l l yf r e e o f s y m p t o m s .

R e s u l t sT he h i s t o p a t h o lo g i c a l s t u d y f r o m l i g h t m i c ro sc o p e r e v e a l e dn o a b n o r m a l i t y i n t h e m u sc l e s t r u c t u re . W i d e n in g o f t h e i n te r-m y o f i b r i l l a r s p a c e was n o t e d l o c a l l y a n d a l s o b y e l e c t r o nm i c ro sc o p y . S o m e m y o f i l a m e n t s w e r e l o st . T h e b a l l o o n in g a sw e l l a s p r o l i f e r a t i o n o f m i t o c h o n d r i a w e r e o b s e r v e d i n t h es u b s a r c o le m m a l a r e a . T h e re f o r e , t h e h is t o p a th o l o g i c a l c h a n g e sw ere m ild.Theserum concentr at ions o fmyog lob inand creatinine werep lo tt e d a g a in st t i m e i n r e fe re n c e t o t h e t h e ra p e u t i c i n te rv e n ti o n sa n d d a i l y u r i n a r y f l o w r a t e ( F i g . 1 ) . T h e s e r u m m y o g l o b i nc o n c e n t r a t i o n c o n s t a n t l y d e c r e a s e d , o n c e m y o g lo b i n r e le a s ei n t o t h e c i r c u l a t i o n c e a s e d ( 4 t h h o s p i t a l d a y ) . T h i s d e c l i n e w a s

I n t e r n a l M e d i c i n e V o l . 3 3 , N o . 7 ( J u l y 1 9 9 4 ) 4 5 1

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W akabayash i e t alHF HFHDHF HF HDHD HDX HD X HD1 0 0 0 0 0 - j

O Mb nmol/L10000y^^^^S). * cr*"^

1000 - \- 1A A A. A A..... . T* * T

100- ^V^ I ' I ' I ' \ \ I \ \ ' \ ' I ' I '

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 l l 1 2d a y s

250 -.| 1200 - ^^150- H _100- M I UFKml/day HH0 - J H B L J B B L - ^ ^ m l _ im b l j hb b _ bh b lj b hb _ jb b b -^ - - i M _ ^ ^ ^ L J i^ B .

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 l l 1 2d a y s

F ig . 1 . T h e u ri n a ry f l o w r a te a n d t h e s e r u m c o n c e n t r a ti o n s o f m y o g lo b i na n d c r e a t in in e in r e la ti o n to th e th er a p e ut ic in te rv e nt io n . H F : h em o fi l tr at io n ,H D : h em o d ia ly s is , X : N o tr e atm e nt w ith h em o d ia ry s i s /f i l tr a tio n.

b e s t d e s c r ib e d a s e x p o n e n t i a l w it h t h e s q u a r e o f c o r r e l a t io nc o e f f ic i e n t ( r 2 ) v a l u e o f 0 .9 7 , b e tw e e n th e d a y s w h e n s e r u mm y o g l o b in w as th e h ig h e s t a n d w he n i t f e l l to a p p r o x im a te l y 6 0n m o l/ L . T h e d a i l y d is a p p ea ra nc e r a te o f m y o g l o b in w a s c a lc u -l a te d to b e 4 8 .1 % o f th e v a lu e o f th e p r e v io u s d a y . T h e s e r u mc re a t i n in e k in a s e a c t i y i t y a l s o d e c r e a s e d in an exponent ia lf a s h io n : th e s e r u m h a l f l i f e w a s c a l c u l a te d to b e 2 0 .7 h o u r s .I n th e p e r i o d a f t e r b l o o d m y o g l o b i n s t a r t e d to f a l l , t h et r e a tm en t o f h e m od ia l y s i s w a s p e r f o r m ed o n th e 6 t h , 7 th a n d8 t h h o s p i t a l d a y s f o r o n l y 5 h o u r s . N o t re a tm en t w i th b l o o dp u r if ic a t io n w a s p e r f o r m e d o n th e 9 th a n d 1 1 th h o s p i ta l d a y .T h e p a tie n t p a s s e d l i t t l e u r in e . Y e t c o n s t a n t d e c l in e in b l o o dmyog lob in w as ob se rv ed. For e xamp le , th e se rum my og lob inc o n c e n t r a t io n w a s 3 , 1 2 5 n m o l / L a t th e e n d o f 5 -h o u r - s e s s i o n o fh e m o d ia l y s i s o n th e 6 th h o s p it a l d a y . I t f u r th e r f e l l to 2 , 3 0 2n m o l / L th e n e x t d a y w ith o u t a n y th e r a p eu t i c in t e r v en t io n o rd i u r e s i s .

U s i n g a c o n v e n t i o n a l c e l l u l o s i c membrane, t h e s e r u mm y o g l o b i n f e l l o n l y b y 5 % a f t e r 5 h o u r s o f t r e a t m e n t . W i t h ah ig hl y-p e rmeab le membrane , t he s er um myog lob in de cr ea sedb y 2 0 ^ - 0 % . A s u b s t a n t i a l a m ou n t o f m y o g l o b in w as d e te c te di n t h e u l t r a f i l t r a t e f l u i d i n t h e t r e a t m e n t w i t h h e m o f i l t r a t i o n . T h eu lt r a f i l t r a te f l u id / s e r u m m y o g l o b i n c o n c e n tr a ti o n v a r i e d d e -

p e n d i n g u p o n t h e t y p e o f m e m b r a n e a n d t h e b l o o d f l o w r a t e ,r a n g i n g f r o m 1 0 -3 5 % . T h e r e f o r e w it h a c e r t a i n m e m b r a n e ,m y o g lo b in c o u l d b e r e m o v ed b y t h e t r e a tm e n t o fh em o fi l t r a ti o no r h e m o d ia ly s i s . T he c a lc iu m r e l e a se r a te u s i n g s k in n e d m u s c l ef i b e r w a s n o t a b n o r m a l l y e n h a n c e d i n t h i s p a t i e n t a n d w a sc o m p a r a b l e to th a t i n th e n o r m a l c o n t r o l s u b j e c t s .

D i s c u s s i o nT h e e t i o l o g y o f m a s s i v e r h a b d o m y o l y s i s a s s o c i a te d w i t hh i g h f e v e r w a s n o t e s t a b l i s h e d a t f i r s t . T h e m o r p h o l o g i c a lc h a n g e s i n t h e q u a d r i c e p s m u s c l e w e r e m i l d a n d w e r e n o tc o n s is te n t w i t h t h e c h a n g e s s e e n i n m y o s it i s . T h e e l e c t r o -m y o g r a mf i n d in g s i n d ic a te d t h a t n e i t h e r a n e u r o g e n i c n o r amyog enic mu sc le disorde r w as r esp ons ib le f or th e mu sc ula rweaknes s and h i g h l e v e l s o f c re a tin in e k i n a s e a c t i v i t y a n d

m y o g l o b i n . T h e r i s e in i n f l u e n z a A t i t e r in t h e c o n v a l e s c e n ts e r u m r e v e a le d t h e m y o g l o b i n u r i a a n d r e n a l f a il u re a s s o c ia te dw ith in f l u e n z a A in fe c t io n ( 6 ) . T h is s y n d ro m e h a s b e e n d o c u -m e n t e d o n l y o c c a s i o n a l l y ( 6 - 1 0 ) . I n t h e 7 r e p o r t e d c a s e s , t h ef e v e r r a n g e d f r o m 3 8 . 1 C t o 4 0 . 0 C a n d s e r u m c r e a t i n i n e k i n a s ea c t i v i t y r a n g e d f r o m 2 , 3 2 5 I U /L to 2 0 0 , 0 0 0 I U /L . H i s to -p a th o lo g ic a l s tu d y w a s p e r fo r m ed in 2 c a s e s . T h e f in d in g s w e ren o r m a l in o n e c a s e , h o w e v er , s h r in k a g e , d eg e n e r a t io n a n d l y s i so f m u s c l e f ib e r s w er e n o te d i n t h e o th e r c a s e ( 9 ) . E le c t r o -m y o g r a m , p e r f o r m e d i n o n e c a s e , d e m o n s t r a te d m y o p a t h i cc h a n g e s ( 9 ). T h e p r o g n o s i s w a s g o o d a n d th e r e n a l f u n c t io n w asr e s to r e d , e x c e p t f o r o n e c a s e w ho d ie d o f p u l m on a r y o e d e m a .I n th e p r e s e n t c a s e , th e b o d y te m p e r a tu r e w as a b n o r m a l l y h ig ha n d i t p er s i s t e d . T he s e r u m c r e a t i n i n e k i n a s e a c t i v it y a n dm y o g lo b in c o n c en tr a t i o n w e r e a l s o a b n o r m a l l y h ig h . T h e re fo r eth e p os s ib i l i ty o f c o m p lic a tio n s w ith o th e r c l in ic a l e n t i t ie s s u c has malignanthyperthermiaor neuroleptic malignantsyndromc o u l d n o t b e e x c l u d e d , a l th o u g h t h e p a t ie n t d id n o t r e v e a le x tr a p y ra m i d a l s ig n s o r m u s c l e r ig i d it y n o r t a k e a n y a n e s t h e t i cor n e u r o l e p t i c a g e n t s . I n d e e d th e p a t i e n t t o o k c ef p o d o x im ep r o x e t i l a n d i n d o m e t h a c i n b u t t h e s e a g e n t s have n o t b e e ndocument ed to c aus e ma li gnant hype rt he rmia or neurol ep ti cm a l ig n a n t s y nd ro m e. I n p a t ie n ts w it h m a l i g n a n t h y p e r th e rm ia ,the c alc iu m release rate in the sarc op lasmic retic ulu m w asd em o n s t r a t e d to b e a b n o r m a l l y e n h a n c e d b y th e s t im u l a t i o n o fc a l c iu m , w i th th e u s e o f s k in n e d f ib e r p r e p a r a t io n s ( 2 , 5 ) .T h e r e f o re th e p o s s ib i l i t y w a s te s t e d b y th is m e th o d u s in g th ep r e s en t p a ti e n t ' s m u s c le s p e c im e n . T h e c a lc i u m r e le a s e r a te i nt he s a rcop l asmic r et icu lum was not abnormall y enhanced inth i s p a t ie n t . T h e r e f o r e th e h ig h f e v e r in o u r p a t ie n t d id n o ta p p e a r to b e d u e to o v e r p ro d u c t io n o f h e a t b y th e c o n t r a ctu r e o fm u s c l e t r i g g e r e d b y a b n o rm a l i n t r a m u s c u l a r c a lc i u m d y s -me ta bolisma s wou ld b e s een in p atie nts w ith ma lignanth y p e r t h e r m ia ( 2 ).R h a bd om y o l y s i s m a y a ss oc i a te w ith in t r a v a sc u la r h em o l y s i s .H o w e v e r , t h e p re s e n ce o ff r e e h em o g l o b in in th e s er u m d o e s n o ti n te r f e r e m y o g l o b in d e t e r m i n a t i o n in th e l a te x a g g lu ti n a t i o ntu rb id im e tr ic im m u n oa s s a y m e th o d . M o re o v er , h em o ly s is w a sn o t e v id en t in th e p re s e n t p a t i e n t s o f a r a s a s s e s s e d b y s e ru mc o n c e n t r a ti o n s o f b il i r u b in o r h a p t o g l o b in . T he r e f o r e m y o g l o b i n

4 5 2 I n t e r n a l M e d i c i n e V o l . 3 3 , N o . 7 ( J u l y 1 9 9 4 )

8/3/2019 Massive Rhabdomyolysis Associated

4/4

B lo o d M y o g l o b i n i n A c u t e R e n a l F a i l u r ek i n e t i c s w a s s t u d i e d i n t h i s p a t i e n t u s i n g t h i s a s s a y m e t h o d .M y o g l o b i n r e l e a s e i n t o c i r c u l a t i o n c e a s e d o n t h e 4 t h h o s p i t a ld a y . T h e r e a f t e r s e r u m m y o g lo b i n r a p i d ly f e l l i n a n e x p o n e n ti a lm a n n e r . W i th h ig h l y -p e r m e a b le m e m b ra n e f i l t e rs , a s u b s t a n t i a la m o u n t o f m y o g lo b i n ( 1 0 - 3 5 % o f s e r u m c o n c e n tr a t i o n ) w a sd e t e c te d i n t h e u lt r a f i l t r a t e f l u id . T h e r e f o r e m y o g lo b i n w a sf i l t r a b le a n d w o u l d b e r e m o v e d i n t h e h em o d i a ly s i s / f i l t r a t i o nt r e a t m e n t w i t h t h e h ig h l y - p e r m e a b l e m e m b r a n e a n d t h e c o n -v e c t i v e f o r c e a p p l i e d . H o w e v e r , t h e r e m o v a l o f m y o g l o b i nf r o m t h e c ir c u l a ti o n b y t h e t r e a t m e n t o f h e m o d ia ly s i s / f i l t r a ti o nd i d n o t a f f e c t t h e o v e r a l l d e c l i n e r a t e o f m y o g l o b i n i n t h e b l o o di n t h i s p a t i e n t . P e r h a p s b e c a u s e t h e n e t r e m o v a l o f m y o g l o b i nb y s u c h t r e a t m e n t s w o u l d b e s m a l l w i t h t h e l i m i t e d t r e a t m e n tt i m e o r t h e l im i t e d b l o o d f l o w r a t e , u l t r a f l l t r a t i o n r a t e o r c h o i c eo f d i a l y s e r o r f i l t e r . I f t h e t r e a t m e n t h a d been done on ac o n t i n u o u s b a s i s w i t h a h i g h b l o o d f l o w r a t e a n d l a r g e f l u i dr e p l a c e m e n t , b l o o d m y o g l o b i n m ig h t h a v e f a l l e n f a s t e r . B e r n se t a l ( l l ) a n d B e l l o m o e t a l ( 1 2 ) c l a im ed t h a t c o n t i n u o u sh em o d ia fl l t r a ti o n h a s a p o t e n t i a l t h e r a p e u t i c r o le i n t h e e a r l ym a n a g em e n t o fr h a b d o m y o l y s i s . H o w e v e r, t h e b lo o d m y o g lo b i nl e v e l s d o c u m e n te d in t h e i r r e p o r t s w e r e f a r l o w e r t h a n t h o s e o ft h e p r e s e n t c a s e . T h e r e fo r e , e v e n c o n t i n u o u s t r e a t m e n t w o u l dn o t h a v e a f f e c t e d t h e o v e r a l l m y o g lo b i n d i s a p p e a r a n c e r a t e i nt h e p r e s e n t c a s e i n w h o mt h e b l o o d m y o g lo b in w a s e x t r e m e lyh i g h . M o re o v e r , i t i s n o t e w o r t h y t h a t t h e c o n s t a n t m y o g l o b i nf a l l w a s o b s e r v e d e v e n o n t h e d a y w h e n t h e p a t i e n t w a s n o tt r e a t e d w i t h h e m o d i a l y s i s . U r i n a r y e x c r e t i o n o f m y o g l o b i nw o u l d n o t b e e x p e c t e d s i n c e t h e u r i n e f l o w r a t e i n t h i s p a t i e n tw a s v e r y l o w . T h e r e f o r e , b l o o d m y o g l o b i n f e l l i n d e p e n d e n t o fr e n a l f u n c t i o n o r t h e r a p e u t i c i n t e r v e n t i o n i n t h i s p a t i e n t . H a l l g r e ne t a l ( 1 3 ) o b s e r v e d t h a t t h e s e r u m m y o g l o b i n i n p a t i e n t s o nm a i n t e n a n c e d i a l y s i s w e r e o n l y m o d e s t l y i n c r e a s e d d e s p i t e t h ed e g r e e o f r e n a l i m p a ir m e n t , s u g g e s t i n g a l t e rn a t i v e r o u t e s o fd e g r a d a t i o n o f m y o g l o b i n i n a d d i t i o n t o t h e k i d n e y . I n a s t u d yu s i n g d o g s , A m a k o e t a l ( 1 4 ) f o u n d t h a t l e s s t h a n o n e - t h i r d o fi n je c t e d m y o g l o b i n a p p e a r s i n t h e u r i n e a n d s u b s t a n t i a lm y o g l o b i n i s d i s t i n g u i s h e d s p e c t r o p h o t o m e t r i c a l l y i n t h e s p l e e na n d t h e l i v e r . T a k e n t o g e t h e r , i t i s s u g g e s t e d t h a t c a t a b o l i c s t e p so f m y o g lo b i n w o u l d t a k e p l a c e e x t r a r e n a l l y , p e r h a p s i n t h er e t i c u l o e n d o t h e l i a l s y s t e m , i n s u c h p a t i e n t s w it h m a s s i v er h a b d o m y o l y si s a n d r e n a l f a i l u re a s t h e p r e s e n t p a t i e n t.T h e p r e s e n t p a t i e n t d e m o n s t r a t e d h y p o c a l c e m i a . T h i s c o u l db e d u e t o t h e c o n s u m p t i o n o f c a l c iu m i o n b y t h e e x t r a c e l l u la rd e p o s i t i o n o f c a l c i u m p h o s p h a t e , a s w o u ld b e s e e n i n t h ep a t i e n t s w i t h a c u te p a n c r e a ti t i s . A d d it i o n a l c a lc i u m w a s n o tg i v e n t o t h i s p a t i e n t b e c a u s e h e h a d n o s i g n s o r s y m p t o m sa r i s i n g f r o m h y p o c a l c e m i a s u c h a s t e t a n u s o r m a r k e d p r o l o n g a -t i o n o f t h e Q T in t e r v a l o n t h e E K G . A l t h o u g h i n f u s i o n o fc a l c i u m i s n o t g e n e r a l l y i n d i c a t e d u n l e s s t h e r e i s a d a n g e r o fh y p e r k a l e m i c a r r h y t h m i a ( 1 5 ) , t h e d e c i s i o n o f w h e t h e r o r n o t t oc o rr e c t h y p o c a l c e m i a i n s u c h p a t i e n ts r e m a in s t o b e c l a r i f i e d .T h e n e p h r o t o x i c it y o f m y o g l o b i n r e m a in s c o n t r o v e r s i a l . I nr a b b i t s w i t h o u t a c id o s i s o r d e h y d ra ti o n , i n fu s i o n o f m y o g l o b i n

r e s u l t s i n r e n a l m i l d d y s f u n c t i o n ( 1 6 ) . M y o g l o b i n w o u l d n o t b el i k e l y t h e s o le t o x i c s u b s t a n c e i n a c u te r e n a l f a il u r e a s s o c i a te dw it h r h a b d o m y o l y s i s . I n t h e p r e s e n t p a t i e n t w i t h a n u r i c r e n a lf a i l u r e , t h e c a t a b o l i c s t e p s o f m y o g l o b i n s e e m t o t a k e p l a c ee x t r a r e n a l l y . T h e r e f o r e t h e p r e s e n t f i n d i n g s w o u l d i n d i c a t e t h a th e m o d i a l y s i s / f i l t r a t i o n u s i n g a h ig h l y -p e r m e a b le m e m b ra n ewould not b e n e c e s s a r y s i m p l y f o r t h e r emoval o f b lo o dm y o g lo b i n . T h e c o n v e n ti o n a l c e l l u lo s i c m e m b r a n e w o u ld b es u f f i c i e n t f o r t h e t r e a tm e n t o f a c u t e r e n a l f a i l u r e a s s o c i a t e d w it hr h a b d o m y o l y s i s u n t i l t h e t o x i c s u b s t a n c e s a r i s i n g f r o mr h a b d o m y o l y s i s a r e d e f i n i t e ly i d e n t i f i e d .A c kn ow le dg em e nt :T h e c alc iu m r ele as e rate i n th e s arc op las m ic r eti cu lu mu s i n g s k in n e d m u s c le f i b e r p re p a ra ti o n w a s m e a s u re d b y t h e D e p a rtm e n t o fP h a rm a co lo g y , U n iv e r s i t y o f T o k y o , T o k y o . T h e t e ch n i c a l a ss i s t a n c e o f D r .Y o k o K aw a n a i s g re a t l y a p p re c i a te d .

R e f e r e n c e s1 ) G a b ow P A , K a e h n y W D , K e l l e h e r S P . T h e s p e c t r u m o fr h a b d o m y o ly si s .M e d i c i n e 6 1 : 1 4 1 , 1 9 8 2 .2 ) K a w an a Y , l i n o M , H o r i u c h i K , e t a l . A cc e l e r a t i o n i n c a l c i u m i n d u c e dc a l c i u m r e l e a s e i n t h e b i o p s i e d m u sc le f i b e r s f r o m p a t i e n t s w i t h m a li g n a n th y p e r t h e r m ia . B io m e d R e s 1 3 : 2 8 7 , 1 9 9 2 .3 ) K a w a t a Y , F u j i t a S , K a t a y a m a Y , M a t s u y a m a T . E v a l u a t i o n o f t h e r a p i dm e t h o d f o r t h e q u a n ti t a t i o n o f s e r u m m y o g lo b i n b y t h e l a t e x a g g l u ti n a t i o nt u r b i d i m e t r y a n d s t u d i e s on th e c h a n g e s in se rum l e v e l s w i t h a cu tem y o c a r d i a l i n f a r c t i o n . J p n J C li n P a t h o l 3 7 : 6 6 8 , 1 9 8 9 .4 ) S t o n e M J , W i l l e r s o n J T , G o m e z - S a n c h e z C E , W a t e r m a n M R .R a d io im m u n o a s s a y o f m y o g l o b in i n h u m a n s e r u m . J C l i n I n v e s t 5 6 :1 3 3 4 , 1 9 7 5 .5 ) O h t a T , E n d o M , N a k a n o T , M o r o h o s h i Y , W a n i k a w a K , O h g a A . C a -i n d u c e d C a r e le a s e i n m a l i g n a n t h y p e r t h e r m i a -s u s c e p ti b l e p ig s k e l e ta lm u s c l e . A m J P h y s i o l 2 5 6 : C 2 5 8 , 1 9 8 9 .

6 ) M o r g e n se n J L . M y o g lo b i n u r i a a n d r e n a l f a i l u re a s s o c i a t e d w i t h i n f l u -e n z a . A n n I n t e r n M e d 8 0 : 3 6 2 , 1 9 7 4 .7 ) S im o n N M , R o v n e r R N , B e r l i n B S . A c u te m y o g lo b i n u r i a a s s o c i a t e d w i t ht y p e A 2 (H o n g K o n g ) i n f l u e n z a . J A M A 2 1 2 : 1 7 0 4 , 1 9 7 0 .8 ) S h e n o u d a A , H a t c h F E . I n f l u e n z a A v i r a l i n f e c t i o n a s s o c i a t e d w it h a c u t er e n a l f a i l u r e . A m J M ed 6 1 : 6 9 7 , 1 9 7 6 .9 ) C u n n i n g h am E , K o h l i R , V e n u t o R C . I n fl u e n z a - a s s o c i a t e d m y o g lo b i n u r i cr e n a l f a i l u r e . J A M A 2 4 2 : 2 4 2 8 , 1 9 7 9 .1 0 ) B e r r y L , B ra u d e S . I n f l u e n z a A i n f e c t i o n w it h r h a b d o m y o l y s i s a n d a c u t er e n a l f a i l u r e - a p o t e n t i a l l y f a t a l c o m p l i c a t i o n . P o s t g r a d M e d J 6 7 : 3 8 9 ,1 9 9 1 .l l ) B e r n s J S , C o h e n R M , R u d n i c k M R . R e m o v a l o f m y o g l o b i n b y C A V H -D i n t r a u m a t i c r h a b d o m y o l y s i s . A m J N e p h r o l l l : 7 3 , 1 9 9 1 .1 2 ) B el l o m o R , D as k a l a k i s M , P a r k i n G , B oy c e N . M y o g l o b i n c l e a r a n c ed u r i n g a c u t e c o n t i n u o u s h e m o d i a f l l t r a t i o n . I n t e n s C a r e M e d 1 7 : 5 0 9 ,1 9 9 1 .1 3 ) H a l l g r e n R , K a r l s s o n F A , R o x i n L E , V e n g e P . M y o g l o b i n t u r n o v e r -i n f l u e n c e o f r e n a l a n d e x t r a r e n a l f a c t o r s . J L a b C li n M e d 9 1 : 2 4 6 , 1 9 7 8 .1 4 ) A m a k o T , K o g a J , K o b a y a s h i A , U ra k a d o S , T o k u n a g a J . E x p e r i m e n t a l

i n v e s t i g a t i o n o f t h e m e t a b o l i s m o f m y o g l o b i n . K y u s h u J M e d S c i 1 4 : 2 7 7 ,1 9 6 3 .1 5 ) B e tt e r O S , S te in JH . E a r l y m a n a g e m e n t o fs h o c k a n d p r o p h y l a x i s o f a cu ter e n a l f a i l u r e i n t r a u m a t i c r h a b d o m y o l y s i s . N E n g l J M e d 3 2 2 : 8 2 5 , 1 9 9 0 .1 6) W a k a b a y a s h i Y , T s u c h i y a A , M a r u y a m a S , M a s u d a T , O hw a d a T . A c u ter e n a l f a i l u re a s s o ci a t e d w i t h m y o g l o b in u r i a ( A b s t r a c t ) . P re h o sp i t a l a n dD is a s t e r M e d i c i n e 6 : 2 1 4 , 1 9 9 1 .

I n t e r n a l M e d i c i n e V o l . 3 3 , N o . 7 ( J u l y 1 9 9 4 ) 4 5 3