Marfanin oireyhtymä - terveysportti.mobi · ko 1) (Jones ym. 2007, Voermans ym. 2009). MFS-epäily...
Transcript of Marfanin oireyhtymä - terveysportti.mobi · ko 1) (Jones ym. 2007, Voermans ym. 2009). MFS-epäily...
503
Duodecim 2012;128:503–13
Ilkka Kaitila, Eero Jokinen ja Jorma Kokkonen | HARVINAISET SAIRAUDET
Marfanin oireyhtymä (MFS) on salakavala perinnöllinen sidekudoksen sairaus. Tärkein siihen liittyvä terveysongelma on oireeton nousevan aortan laajentuma. Laajentuman dissektoituminen eli aortan sisäkalvon repey-tyminen ja verenvuoto seinämän välikerrok-seen tapahtuu usein ennakoimatta, ja seurauk-sena voi olla äkkikuolema. MFS:ään kuuluu myös silmien, luuston, hermoston, keuhkojen ja ihon ongelmia, jotka ovat eteneviä ja edel-lyttävät monialaista lääketieteellistä huomiota.
Tiedot MFS:n esiintyvyydestä ovat epävar-moja. Sen arvioidaan olevan 1:5 000–10 000, joten Suomessa olisi tämän mukaan 500–1 000 potilasta. Sukupuolieroa ei sairastavuu-dessa ole. 1970-luvun alussa MFS-potilaan keskimääräinen kuolinikä oli 32 vuotta ja elin-ajan odotteen mediaani 48 vuotta. Varhaisen diagnostiikan ja potilaiden seurannan sekä aortan laajentuman ja akuutin dissektoituman korjausleikkausten myötä elinajan odote on nykyisin lähes normaali (Murdoch ym. 1973, Silverman ym. 1995). Ennusteen paranemista osoittavat luvut perustunevat osittain valikoi-tuneisiin potilasaineistoihin.
Kansainvälisten potilasrekisterien ansiosta ja molekyyligenetiikan kehityksen seurauk-sena MFS:n ja muiden aortan sairauksien piirteet ovat rajautumassa ja käyttökelpoinen luokittelu muotoutumassa. Koe-eläinmallit antavat mahdollisuuksia patogeneesin ymmär-tämiseen ja hoidon kehittämiseen.
Katsauksen tavoitteena on selostaa, mit-kä ovat MFS:n kliiniset piirteet, diagnostiset kriteerit ja ongelmien hoitoperiaatteet. Ehdo-tamme myös, miten MFS-potilaiden hoito ja seuranta tulisi maassamme järjestää.
Marfanin oireyhtymän kliiniset piirteet
MFS:n kuvasi Antoine Marfan 1896. Hän kokosi vuosikymmenien kuluessa yli sadan potilaan aineiston ja huomasi MFS:n periy-tyvyyden. Sittemmin oireyhtymän kliiniset piirteet ovat vähitellen selkiytyneet. Erityisen hyödyllisiksi on osoittautunut kansainvälinen UMD-FBN1-mutaatiorekisteri ja siihen koot-tu kliininen tietokanta (Taulukko 1) (Faivre ym. 2007).
MFS:n keskeiset sairauspiirteet ilmenevät sydämessä ja verisuonistossa, silmissä, luus-tossa, keuhkoissa, selkäydinkanavassa sekä ihossa (kuva 1). Piirteet vaihtelevat vähäisistä vaikeisiin. Koska MFS periytyy vallitsevasti, sukuselvitys voi paljastaa sairauden jo oireet-tomalla lapsella.
Sydän ja verisuonisto. Keskeisin ongelma on vuosien kuluessa tapahtuva nousevan aor-tan laajentuminen (kuva 2), mutta muutkin aortan osat voivat laajentua (Mimoun ym. 2011). Genotyyppi-fenotyyppitutkimuksen mukaan yli 60-vuotiaista FBN1-mutaation kantajista 97 %:lla oli todettu aortan laajentu-ma ja 74 %:lla sydäntapahtuma (Detáint ym. 2010, Elefteriades ja Farkas 2010). Laajentu-
Marfanin oireyhtymä
Marfanin oire yhtymän etiologia ja patofysio
logia ovat alkaneet selvitä. Ne ovat osoittautu
neet biolääketieteeellisesti mielenkiintoisiksi ja
avaavat uusia lääkehoitomahdollisuuksia. Oire
yhtymän tunnistamiseksi on vuonna 2010 hyväk
sytty uusittu diagnostinen kriteeristö, joka huo
mioi oireyhtymän muutkin kuin salakavalat kar
diovaskulaaripiirteet. Oire yhtymää sairas tavien
varhainen diagnostiikka on tärkeää ja potilai
den ohjaaminen hoitoon ja seurantaan välttä
mätöntä. Suomessa potilaiden hoito ja seuranta
olisi hyödyllistä keskittää.
504
I. Kaitila ym.
HARVINAISET SAIRAUDET
TauluKKo 1. FBN1geenimutaatioiden kantajien kliiniset piirteet.*
Elinsysteemi/piirre Todettu Tutkittuja %
luusto
Pitkäsormisuus 751 969 78
Pitkäraajaisuus 522 947 55
Nivelten ylitaipuisuus 600 956 63
Skolioosi 508 965 53
Rintakehän epämuotoisuus 570 962 59
Kyynärnivelen ojennusvaje 153 974 16
Lonkkamaljan protruusio 69 299 23
Talipes planus 402 864 47
Korkea suulaki 639 932 69
Leukojen purentavika 372 843 44
Kasvojen tyyppipiirteet 443 913 49
Ortopedisia leikkauksia 113 983 12
Silmät
Linssiluksaatio 542 1 013 54
Likitaittoisuus 453 865 52
Kaihi 39 983 4
Verkkokalvon irtauma 65 980 7
Glaukooma 19 905 2
Linssileikkauksia 122 910 13
Sydän ja verisuonet
Nousevan aortan laajentuma 775 1 013 77
Nousevan aortan dissektoituma
145 1 013 14
Laskevan aortan dissektoituma ennen 50 vuoden ikää
66 1 013 2
Hiippaläpän prolapsi 533 983 54
Mitraalinen regurgitaatio 313 599 33
Aorttaläpän vuoto 205 975 21
Aorttaleikkauksia 282 1 011 21
Pelkkiä läppäleikkauksia 45 1 004 4
Iho, tukikalvot
Ihon venytysjuovat 444 945 47
Tyriä 96 988 10
Keuhkot
Ilmarinta 73 1 002 7
Keskushermosto
Duuran ektasia 154 292 53
*Kansainväliseen UBMFBN1mutaatiorekisteriin (803 eri mutaatiota) koottujen 1 013 potilaan kliinisten tietojen perusteella (Faivre ym. 2007). Tutkituista 95 %:lla voitiin varmistaa MFS aiempaa Ghent 1996 kriteeristöä käyttäen.
Kuva 1. Marfanin oireyhtymää sairastava poika 13 vuoden iässä. Diagnoosi tehtiin viisivuotiaana epäsuhtaisen ja ikäkäyrät ylittävän pituuskasvun sekä skolioosin perusteella; aikuispituus oli 205 cm. Linssiluksaatiota ei todettu. Potilas kärsi vuosien ajan vaikeista päänsäryistä. Kahdenkymmenenkolmen vuoden iässä potilas sai odottamatta vatsaaortan dissektoituman, joka hoidettiin proteesilla. Vuotta myöhemmin seurasi akuutti nousevan aortan dissektoituma, joka hoidettiin aortan ja aorttaläpän yhdistelmäproteesilla. Potilas menehtyi 26 vuoden iässä aivovaltimoverenvuotoon. Hänellä oli FBN1geenin uusi c.7039_7040delATmutaatio.
maan liittyi usein aorttaläpän vuoto. Hiippa-läpän prolapsia ja vuotoa esiintyy neljännek-sellä potilaista, erityisesti lapsuusiässä diagno-soiduilla ja naisilla. Alle 40-vuotiaiden aortan dissektoitumista puolet johtuu MFS:stä (Hi-ratzka ym. 2010). Lapsen MFS on taudinku-lultaan aggressiivinen (Stheneur ym. 2011). Lapsuudessa diagnosoiduista potilaista yli 80 %:lla havaittiin nousevan aortan laajentu-ma, hiippaläpän vuoto tai molemmat (Morse ym. 1990).
Silmät. Yli puolella MFS-potilaista on sil-mäongelmia. Merkittävin ongelma on tavalli-sesti jo nuoruusiällä kehittyvä linssiluksaatio (Nemet ym. 2006). Usein siihen liittyy vaikea likitaittoisuus ja verkkokalvon irtauman riski. Kaihin ja glaukooman kehittyminen on mah-dollista. Värikalvo voi olla hypoplastinen ja sarveiskalvo litteä. Silmälöydösten arviointi
505
Marfanin oireyhtymä
vaatii silmälääkärin tutkimuksen. Luksaation voi todeta iridodoneesikokeella: värikalvo aal-toilee potilaan käännellessä nopeasti päätään. MFS-potilaan silmä on herkkä ulkoiselle vam-malle, josta voi seurata muun muassa verkko-kalvon irtauma. MFS-potilaan näköä voidaan parantaa lasikorjauksella. Luksoituneen linssin operatiivinen poisto ja korvaaminen keino-linssillä on myös mahdollista, mutta leikkaus lisää verkkokalvon irtauman ja glaukooman kehittymisen riskiä.
Luusto, nivelet ja lihaksisto. Liikuntaeli-mistön ongelmat ovat moninaisia (Tauluk-
ko 1) ( Jones ym. 2007, Voermans ym. 2009). MFS-epäily syntyy usein lapsen nopean kas-vun vuoksi, erityisesti murrosiässä. MFS-po-tilaat ovat useimmiten hoikkia, lihaksistoltaan heikkoja ja kömpelöitä. Aikuisten miesten keskipituus on 191,3 ± 9 cm ja naisten 175,4 ± 8,2 cm, mutta kaikki Marfanin oireyhtymää sairastavat eivät ole pitkiä (Erkula ym. 2002). MFS-potilas voi olla myös ylipainoinen. Hämähäkkisormisuutta eli araknodaktyliaa (kuva 3) on lähes kaikilla, suhteetonta pitkä-raajaisuutta ja nivelten ylitaipuisuutta (kyynär-niveltä lukuun ottamatta) esiintyy yli puolella potilaista. Rintakehän etuosan epämuotoisuus voi olla joko carinatum- tai excavatum-tyyp-pistä (kuva 4). Skolioosin (ja samanaikaisen kyfoosin) vai keus aste vaihtelee. Lonkkanive-len protruusio eli painuminen lantioon ai heut-taa liikerajoitusta ja on todettavissa radiolo-gisesti (Faivre ym. 2007). Jalkaterä on usein
pitkä ja kapea, holvi matala ja kantaluu valguk-seen taipunut.
Epäsuhtaista pitkäraajaisuutta arvioidaan mittaamalla niin sanottu sylimitta eli sivuille suoraan nostettujen yläraajojen keskisormien kärkien etäisyys toisistaan ja vertaamalla tu-losta pituuteen. Jos aikuisen syli-pituussuhde on yli 1,05, viittaa tulos MFS:ään. Myös istu-mapituutta (selän pituuden %-osuus pituudes-ta) voidaan käyttää mittasuhteiden arviointiin.
Kuva 2. Aortan laajentuman tyyppilöydöksiä eri kuvantamismenetelmillä. a) Kaikukuvaus. B) Tietokonetomografia (TT). Lyhenteiden selitykset: VE = vasen eteinen, VK = vasen kammio, OK = oikea kammio, HL = hiippaläppä, AL = aorttaläppä, NAo = nouseva aortta, AoK = aortan kaari, LAo = laskeva aortta.
a B
Kuva 4. Marfanpotilailla on useimmiten rintakehän etuosan epäsymmetrinen epämuodostuma. a) Pectus carinatum. B) Pectus excavatum.
a B
Kuva 3. Araknodaktylia arvioidaan ranne ja peukalokokeilla. Rannekokeessa peukalon ja pikkusormen kärkijäsenten tulee ulottua selvästi toistensa rinnalle. Peukalokokeessa peukalon on ulotuttava kärkijäsenen verran kämmenreunan yli.
506
I. Kaitila ym.
HARVINAISET SAIRAUDET
Terveiden aikuisten istumapituus on 52–53 % koko pituudesta; lasten istumapituus muuttuu kasvun aikana, ja siksi tulosta on arvioitava ikäkäyrään verraten.
Tyttöjen pituusennuste voi murrosiän kas-vupyrähdyksen aikana olla suuri ja ennakoida yli 190 cm:n pituutta aikuisena. Tämä usein huolestuttaa vanhempia. Lopullista pituutta voidaan koettaa pienentää aikaistamalla puber-teettia hormonilääkityksellä 9–10 vuoden iässä.
Lihaksiston heikkous ja väsyvyys sekä tästä seuraava kömpelyys johtunevat osittain FBN1-mutaatiosta. MFS-potilaat kertovat usein kroo-nisista lihaskivuista (Voermans ym. 2009).
Aiemmin ortopedit korjasivat rintakehän epämuotoisuuden, jonka epäiltiin painavan sydäntä ja verisuonistoa ja vaikeuttavan hen-gitystä. Epämuotoisuus kuitenkin yleensä uusiutui. Skolioosin ehkäiseminen ei onnistu korsetilla. Skolioosin korjaus leikkauksella on harvoin mahdollista ja aiheellista. Jonesin ym. (2007) aineistossa vain 12 %:lle tehtiin selkä-leikkaus. Jalkaterän hyvin hankalaa epäsuhtaa pyritään usein estämään jalkapöytäluiden kas-vukeskusten luudutuksella.
Keuhkot. Epämuotoinen rintakehä voi ai-heuttaa restriktiivisen keuhkofunktion hei-kentymän. Keuhkon kärkiosien rakkulamaiset laajentumat (bullat) ovat tavallisia. Tämä ai-
heuttaa sekä spontaanin että leikkauksenjäl-keisen ilmarinnan riskin. MFS:n hiirimallissa on havaittu alveolaarisen keuhkokudoksen kehityshäiriö, joka voisi ihmisellä ilmetä emfy-seemana (Habashi ym. 2006).
Hermosto. Jopa 70–95 %:lle MFS-potilaista kehittyy vähitellen lanne- ja ristirangan sel-käydinkanavan ja kovakalvon laajentuma eli duuran ektasia (kuva 5). Se aiheuttaa alaselän kroonista, toisinaan alaraajoihin säteilevää kipua ja lihasheikkoutta sekä joskus harvoin myös rakon tai suolen pareesioireita (Foran ym. 2005). Myös krooninen päänsärky voi liittyä kovakalvon laajentumaan. Ektasiat voi-vat työntyä laajoina pusseina nikamien välistä jopa pikkulantion alueelle. Äskettäin tote-simme 18-vuotiaalla MFS-potilaalla laajan lan tioon työntyneen duuran ektasian eli me-ningoseelen, joka oli erehdytty operoimaan munasarjakystana. Seurauksena oli likvorivuo-to, aivopaineen lasku ja erittäin hankala kroo-ninen päänsärky.
Iho ja sidekalvot. Sidekudosheikkouden vuoksi MFS-potilailla on reisien, alavatsan, rintarauhasten, alaselän ja olkavarsien alueilla ihonalaisia repeämiä eli ihon venytysjuovia. Toistuvat nivustyrät ovat tavallisia.
Molekyyligenetiikkaa ja patofysiologiaa
Aortan laajentumat periytyvät yleensä vallit-sevasti. Tästä seuraa potilaan lapselle 50 %:n riski saada aortan laajentuma, ja sairaus ilme-neekin useassa perättäisessä sukupolvessa.
MFS aiheutuu fibrilliini 1:tä koodaavan FBN1-geenin mutaatioista kromosomissa 15. MFS-potilaista 25–30 %:n arvioidaan saa-neen sairauden uuden mutaation seurauksena. FBN1-geenin mutaatioita tunnetaan nykyisin jo lähes 2 000. Mutaatio todetaan aineistosta riippuen 65–90 %:lla potilaista.
Käsitykset MFS:n patofysiologiasta ovat viime vuosina muuttuneet täysin. Fibrilliini 1 on solunulkoisen väliaineen tukiproteiini ja yksi valtimoiden keskikerroksen ja sydänläppien sidekudoksen mikrofibrilleistä. Ne osallistuvat kudosten kimmoisuutta säätelevien elastiini-säikeiden ylläpitoon. MFS:ssä tyypillinen
YDINASIAT
88 Marfanin8oireyhtymä8on8perheittäin8ilmenevä8sai-raus,8joka8tunnistamattomana8voi8johtaa8äkkikuo-lemaan.8
88 Uusien8diagnostisten8kriteerien8avulla8oireyhtymä8voidaan8erottaa8muista8 samankaltaisista8 sairauk-sista.8 Diagnoosi8 on8 varmistettavissa8 geenitutki-muksella.
88 Oireyhtymän8patofysiologia8on8selviämässä.
88 Oikein8 ajoitetun8 kardiovaskulaarikirurgian8 lisäksi8lääkehoito8 on8 parantanut8 potilaiden8 ennustetta8merkittävästi.
507
Marfanin oireyhtymä
val timoseinämän patologisanatominen löy-dös on median kystinen nekroosi. Sitä luon-nehtivat elastisten säikeiden hajoaminen ja epäjärjestys. Molekyylibiologisella tasolla fib-rilliini 1:n tehtäväksi on todettu transformoi-van kasvutekijä beetan (TGF-β) aktivointi ja signaaliketjun säätely. MFS-hiirimallissa aor-tan seinämän, aorttaläpän ja keuhkokudoksen TGF-β-pitoisuuden on todettu lisääntyneen, eli signaaliketju on yliaktivoitunut (Habashi ym. 2006). Liiallinen TGF-β aiheuttaa aortan seinämässä apoptoosia ja samalla sidekudok-sen hallitsematonta kasvua, jonka seurauk-sena elastiset säikeet ovat epäjärjestyksessä. Tästä seuraa seinämän heikentynyt paineen sieto, laajentuminen ja dissektoituma. TGF-β-signaaliketjun toimintahäiriön uskotaan se-littävän myös muut MFS:n kliiniset piirteet ja parhaillaan tutkitaan, miten tämä tapahtuu ( Judge ja Dietz 2008, Ramirez ja Sakai 2010).
Äskettäin havaittiin, että MFS:n tapainen sairaus Loyes–Dietzin oireyhtymä (LDS) aiheutuu TGF-β-reseptorien geenien 1 ja 2, TGFBR1 ja TGFBR2, mutaatioista. Mutaatiot TGFBR1-, TGFBR2- ja SMAD3-geeneissä joh-tavat TGF-β-signaaliketjun yli aktiivisuuteen.
Perinnöllinen aortan laajentuma tai dissek-toituma voi johtua useiden muidenkin gee-nien mutaatioista (Loeys ym. 2004, Loeys ym. 2005). Suvuittain esiintyvä aortan laa-jentuma (TAAD) johtuu ainakin TGFBR1- ja TGFBR2-mutaatioista sekä MYH11-, ACTA2- ja SMAD3-mutaatioista. On selvittämättä, ai-heuttavatko MYH11- ja ACTA2-mutaatiotkin TGF-β-signaaliketjun yliaktivoitumista.
Marfanin oireyhtymän diagnostiikka
Epäily MFS:stä herää sekä lapsilla että aikui-silla pituuden, hoikan ja pitkäraajaisen ruu-miinrakenteen, rintakehän epämuotoisuuden, likitaittoisuuden ja linssiluksaation perusteel-la. Valitettavan usein MFS paljastuu vasta ai-kuisiässä aortan dissektoituman jälkeen.
MFS:n diagnostisista kriteereistä on sovittu useaan otteeseen. Viimeisten kymmenen vuo-den aikana julkaistut tutkimukset pohjautuvat niin sanottuihin Ghent 1996 -kriteereihin (De
Paepe ym. 1996), joiden mukaan diagnoosi perustuu elinsysteemipiirteiden arviointiin. Piirteet on jaettu diagnoosin kannalta vah-voihin ja heikkoihin. Lisäkriteereitä ovat lä-hisukulaisella diagnosoitu MFS ja mahdolli-sesti todettu FBN1-mutaatio. Kansainvälinen asiantuntijaryhmä on äskettäin tehnyt ehdo-tuksen selkeämmiksi MFS:n diagnostisiksi kriteereiksi (Ghent 2010 -kriteerit) (Tauluk-
ko 2) (Loeys ym. 2010). Kriteerien pohjana ovat genotyyppi-fenotyyppirekisterin tiedot (Faivre ym. 2007). MFS-diagnoosi tehdään edelleen kliinisten löydösten, sukutietojen ja FBN1-mutaation perusteella. Ratkaisevan tär-keitä löydöksiä on vain kaksi: aortan laajentu-ma tai dissektoituma ja linssiluksaatio. Yhdes-sä nämä löydökset riittävät MFS-diagnoosiin. Mainittujen päälöydösten lisäksi huomioidaan elinsysteemien löydöksiä, jotka pisteytetään (1–3) (Taulukko 3). MFS:n perussyyksi hy-väksytään vain FBN1-mutaatio, mutta mutaa-tio ei yksin riitä diagnoosiin (Faivre ym. 2009).
Kuva 5. Duuran ektasia on selkäydinkanavan ja selkä ytimen kalvojen laajentuma lanneristiselän alueella. Ektasian koon radiologiseksi määrittämiseksi magneettikuvasta on useita menetelmiä. Yksinkertaisin on kanavan APmitta: duuran ektasiassa S1mitta on suurempi kuin L4mitta. Kuvassa S1mitta = 6 (2,0 cm) ja L4mitta = 4 (1,6 cm). Kuva artikkelista Oosterhof ym. 2001, julkaistaan The Radiological Society of North America (RSNA) luvalla.
508
I. Kaitila ym.
HARVINAISET SAIRAUDET
MASSfenotyyppi
Aiemmin on erotettu myös lievä Marfanin oireyhtymä eli MASS-fenotyyppi. Sen diag-nostiset kriteerit eivät ole täsmentyneet. Klii-nisiä piirteitä olivat likitaittoisuus, hiippaläpän prolapsi, lievä stabiili aortan laajentuma sekä vähäiset ihoon ja luustoon liittyvät Marfanin oireyhtymän piirteet. Näistä löydöksistä poti-laalla tulee olla ainakin kolme. Osalla MASS-fenotyypin potilaista on FBN1-mutaatio, ja heille kehittyy MFS.
Marfanin oireyhtymän erotusdiagnostiikka
Potilasaineistojen aikaisempaa huolellisempi tarkastelu ja diagnostiikan varmentaminen
geenitutkimuksin on paljastanut, että aortan laajentumisen ja dissektoituman voi aiheuttaa heterogeeninen joukko sairauksia, joista osas-sa on MFS:n kliinisiä piirteitä (Taulukko 4). On myös ilmennyt, että mutaatio FBN1-geenissä voi aiheuttaa muunkin sidekudos-oireyhtymän kuin MFS:n. Erotusdiagnosti-sesti tärkeitä sairauksia ovat Loeys–Dietzin oire yhtymä (LDS), suvuittain esiintyvä rinta-aortan aneurysma (TAAD) sekä kaksiliuskai-nen aorttaläppä (BAV). Kaikki nämä periyty-vät vallitsevasti.
Ateroskleroosin komplikaationa aortan laa-jentuma tai dissektoituma ilmenee myöhäisellä iällä ja paikantuu useimmiten laskevaan aort-taan. Aortan dissektoitumista tapahtuu harvoin Turnerin ja Noonanin oireyhtymissä, kontrak-turaalisessa araknodaktyliassa ja vallitsevasti periytyvässä polykystisessä munuaistaudissa. Aortan laajentumaa voi ilmetä myös eräissä tu-lehduksellisissa sidekudossairauksissa.
Aorttasairauden ilmenemisen ja ennusteen sekä kirurgisten hoitoperiaatteiden osalta TAAD muistuttaa MFS:ää. Molekyyligeneetti-sesti TAAD on heterogeeninen, sillä sen syyk-si on paljastunut mutaatiot useammassa gee-nissä (Taulukko 4) (Loeys ym. 2010, van de Laar ym. 2011).
Marfanpotilaan aorttasairauden konservatiivinen hoito
Liikuntarajoitukset. Kevyt, säännöllinen lii-kunta on suositeltavaa. Sellaisia urheilulajeja on vältettävä, joissa on voimakkaan fyysisen kontaktin mahdollisuus ja joissa verenpaine voi yhtäkkisesti nousta korkeaksi, kuten pai-nonnostossa. MFS:ää sairastavat miehet va-pautetaan asevelvollisuudesta. Yksityiskohtai-set käytännön ohjeet löytyvät American Heart Associationin suosituksesta (Baron ym. 2004).
Lääkehoito. Useita lääkeaineryhmiä on käytetty hidastamaan aortan laajentumista MFS-potilailla, mutta näyttö niiden tehosta on ollut vaihtelevaa. Beetasalpaajia käytetään sekä aikuis- että lapsipotilailla, koska niiden uskotaan vähentävän aortan hemodynaamista kuormitusta. Beetasalpaajan vaikutusta aortan laajentumaan on tutkittu ainoastaan yhdessä
TauluKKo 2. Marfanin oireyhtymän diagnostiset kriteerit (Ghent 2010 kriteeristö).
a. Tutkittavalla ei ole MFS-lähisukulaista
(1) AoDil ja EL = MFS
(2) AoDil ja FBN1 = MFS
(3) AoDil ja Syst (≥ 7 p.) = MFS
(4) EL ja FBN1/AoDil = MFS
EL +/– Syst +/– FBN1 = ELS
Lievä AoDil1 ja Syst (≥ 5 p.), ei EL = MASS
Lievä AoDil1 ja MVP ja Syst (< 5 p.), ei EL = MVPS
B. Tutkittavalla on MFS-lähisukulainen
(5) EL = MFS
(6) Syst (≥ 7 p.) = MFS
(7) AoDil = MFS
1 Lievä AoDil: aortan tyven läpimitta < iänmukainen keskiarvo + 2 SD
MFS = Marfanin oireyhtymä, AoDil = aortan laajentuma tai dissektoituma, EL = ektopia lentis eli linssiluksaatio, Syst = elinsysteemipiirre, MVP = mitraaliprolapsi, MVPS = mitraaliprolapsioireyhtymä, ELS = suvuittain esiintyvä linssiluksaatio, MASS = MASSoireyhtymä
kriteeristön tulkintaa: Aortan laajentuma: aikuisilla aortan tyven läpimitta ≥ iänmukainen keskiarvo + 2 SD (lapsilla 3 SD). Jos tutkittavalla on sekä aortan laajentuma että linssiluksaatio tai vain toinen näistä ja FBN1mutaatio, MFSdiagnoosi voidaan tehdä. Jos hänellä on pelkkä linssiluksaatio, FBN1mutaation tulee olla sellainen, jonka tiedetään liittyvän aortan laajentumaan. Jos hänellä on pelkkä aortan laajentuma, elinsysteemilöydöksistä tulee kertyä vähintään seitsemän pistettä. MFSdiagnoosi edellyttää huolellista paneutumista kriteereihin, sukuselvitystä ja usein myös kallista FBN1mutaatiotutkimusta.
509
Marfanin oireyhtymä
etenevässä kontrolloidussa tutkimuksessa, jos-sa suurella propranololiannoksella aortan laa-jentuminen hidastui (Shores ym. 1994). Jos aortan tyvi on laajentunut huomattavan pal-jon, beetasalpaajalääkityksestä ei ole enää hyö-tyä (Tierney ym. 2007). Kuuden tutkimuksen meta-analyysissä (802 potilasta) beetasalpaa-jalla ei todettu olevan merkittävää vaikutusta kuolleisuuteen tai päätetapahtuman ilmaantu-vuuteen (Gersony ym. 2007).
ACE:n estäjät kuten perindopriili saattavat hidastaa MFS-potilaiden aortan tyven laajen-tumista ja vähentävät muun muassa plasman latentin ja aktiivisen TGF-β:n sekä metallo-proteinaasien MMP-2 ja MMP-3 pitoisuuksia. Tutkimusaineistot ovat kuitenkin toistaiseksi pieniä (Ahimastos ym. 2010).
Angiotensiinireseptorin (ATR:n) salpaa-jat ovat erittäin lupaava lääkeryhmä aortan laajentumisen hidastamisessa tai jopa estämi-sessä, koska TGF-β-signaaliketjun yliaktiivi-suudella on todennäköisesti keskeinen osuus aortan seinämärakenteen muutosten synnys-sä. MFS:n hiirimallissa aortan laajentuma es-tyi ja seinämän rakenne pysyi normaalina sekä TGF-β:n vasta-ainetta että sen antagonistia losartaania antamalla (Habashi ym. 2006). Samassa tutkimuksessa beetasalpaaja ei estä-nyt seinämän muutoksia. Tuoreessa, pienessä tutkimuksessa losartaanin lisääminen beeta-salpaajahoitoon hidasti lapsipotilaiden aortan tyven laajentumista merkittävästi ja niin teki myös perindopriili (Brooke ym. 2008, Ahi-mastos ym. 2010). Näiden lupaavien tuloksi-en vuoksi kaivataan kipeästi kontrolloituja tut-kimuksia, joissa lääkkeitä verrataan toisiinsa. Tutkimuksia onkin meneillään niin Yhdysval-loissa kuin Euroopassa.
Nykyisten suositusten perusteella heti diag-noosin varmistuttua kaikille MFS-potilaille tulisi aloittaa beetasalpaajalääkitys, jos siitä ei aiheudu liiallisia haittavaikutuksia. Kansain-väliseksi käytännöksi muun muassa hiiritut-kimusten tulosten perusteella näyttää leviävän ATR:n salpaus, vaikka tieteelliset tutkimukset esimerkiksi losartaanin hyödystä ovat vasta aluillaan (Williams ym. 2008, Radonic ym. 2010). Mielenkiintoinen on havainto, että lääkevaikutusta voitaisiin seurata seerumin
TGF-β1-pitoisuuden avulla (Matt ym. 2009).Valtimoiden ateroskleroosin riskitekijöiden
huolellinen hoito on tärkeää. Kohonnutta ve-renpainetta tulee hoitaa tehokkaasti. Tavoite-taso on 130/80 mmHg tai alle. Tupakoimat-tomuus on tärkeää sydänkomplikaatioiden ehkäisyssä myös MFS-potilailla. LDS:ssä ja TAAD:ssä konservatiivinen hoito noudattaa MFS:n suosituksia.
Aorttasairauden kirurginen hoito
Korjausleikkauksen ajoitus. Elektiivisen kor-jausleikkauksen tavoite on estää aortan dis-sektoituminen, jonka riski lisääntyy läpi mitan ylittäessä 50 mm. Keskeisimmät MFS-poti-laan aortan dissektoituman riskiin vaikuttavat
TauluKKo 3. Marfanin oireyhtymän Ghent 2010 kriteeristön elinsysteemipiirteiden arviointi.
Pisteet
Ranne ja peukalopiirre 3
Pelkkä rannepiirre 1
Pelkkä peukalopiirre 1
Pectus carinatum 2
Pectus excavatum ja rintakehän muu deformiteetti
1
Kantapään valgusdeformiteetti 2
Pelkkä lattajalka 1
Ilmarinta 2
Duuran ektasia 2
Lonkkanivelen protruusio 2
Pienentynyt istumapituuden prosenttiosuus ja suurentunut sylipituussuhde (ei skolioosia)
1
Skolioosi tai torakolumbaalinen kyfoosi 1
Kyynärnivelen ojennusvaje 1
Kasvojen tyyppipiirteet (3/5) (dolikokefalia, enoftalmia, alasviistot luomiraot, poskipäiden hypoplasia, retrognatia)
1
Ihon venytysjuovat 1
Likitaittoisuus > 3 diopteria 1
Hiippaläpän prolapsi 1
Maksimipistemäärä on 20
Vähintään seitsemän pistettä tarvitaan elinsysteemipiirteiden hyväksyntään. Huom. Pituus ei ole elinsysteeminen diagnostinen kriteeri.
510
I. Kaitila ym.
HARVINAISET SAIRAUDET
tekijät ovat nousevan aortan maksimaalinen läpimitta sekä dissektoituma lähisukulaisilla (Kuorilehto ym. 2011).
Tuoreiden eurooppalaisten ja yhdysval-talaisten suositusten mukaiset korjaus leik-kauk sen aiheet eroavat hiukan (Taulukko 5) (Baumgartner ym. 2010, Hiratzka ym. 2010). TAAD:ssä kirurginen hoito noudattaa MFS:n suosituksia, mutta LDS:ssä korjaus leik kaus ta suositellaan, jos aortan läpimitta on yli nor-maalin eli 40 mm ( Judge ja Dietz 2008).
Koska aortan koko muuttuu kasvun myö-tä, lapsilla ei voida käyttää samanlaisia arvoja kuin aikuisilla vaan nousevan aortan läpimit-taa verrataan lapsen kokoon. Mitä nopeammin nouseva aortta MFS:ää sairastavalla lapsella tai nuorella laajenee, sitä todennäköisempää on,
että tullaan tarvitsemaan korjausleikkausta. Riski on huomattavan suuri niillä lapsilla, joil-la nousevan aortan läpimitta kasvaa vuodessa 5 % tai enemmän kuin normaali kasvu edellyt-täisi tai aortan läpimitta on yli 1,3-kertainen odotusarvoon nähden (Leggert ym. 1996).
Leikkaustekniikat. Tavallisesti aortan tyvi on korjattu MFS:ssä yhdistelmäproteesilla, jolloin oma aorttaläppä korvataan mekaani-sella tekoläpällä. Tällä tekniikalla tehtyjen elektiivisten leikkausten tulokset ovat koke-neissa keskuksissa erinomaiset. Leikkauskuol-leisuus on noin prosentti, kun se dissektoitu-man vuoksi tehdyssä hätäleikkauksessa on yli 10 %. Pitkäaikaistulokset ovat myös hyvät, ja tämä tekniikka onkin paras vaihtoehto, mikä-li aortta läpässä on samanaikainen merkittävä
TauluKKo 4. Marfanin oireyhtymän erotusdiagnostiikka.
oireyhtymä Mutanttigeeni Sairauspiirteet
Suvuittain esiintyvät rintaaortan aneurysmat
(TAAD)
(TAAD + BAV)
(TAAD + PDA)
(TAAD + OA)
TFGBR1
TGFBR2
ACTA2
MYH11
SMAD3
Rintaaortan laajentuma tai dissektoituma aikuisiässä liittyneenä lisäpiirteisiin
Loeys–Dietzin oireyhtymä (LDS) TGFBR1
TGFBR2
Varhaislapsuudesta aortan ja valtimoiden laajentumat tai dissektoitumat, valtimokiemurtelu, suulakihalkio tai uvula bifida, hypertelorismi, kraniosynostoosi, kaularangan instabiilius, kampurajalka, samettinen iho, mustelmat
Suvuittain esiintyvä linssiluksaatio (ELS) FBN1
ADAMTSL4
Linssiluksaatiot, marfanoidiset luustopiirteet
Vaskulaarinen tai kyfoskolioottinen Ehlers–Danlosin oireyhtymä (EDS IV tai EDS VI)
COL3A1
COL1A2
PLOD1
Keskisuurten valtimoiden laajentumat tai dissektoitumat tai ruptuurat, läppävuodot, skolioosi, läpikuultava kireä iho, dystrofiset arvet, kasvojen tyyppipiirteet
Synnynnäinen araknodaktylia (CCA) FBN2 Nivelkontraktuurat, skolioosi, korvalehtianomaliat, harvoin aortan laajentuma tai dissektoituma
Arterial tortuosity syndrome (ATS) SLC2A10 Yleistynyt valtimoiden kiemurtelu, valtimostenoosit, kasvojen tyyppipiirteet
Homokystinuria CBS Joskus aortan laajentuma tai dissektoituma, linssi luksaatio, älyllinen kehitysvammaisuus, tromboosialttius
Weill–Marchesanin oireyhtymä (WMS) FBN1
ADAMTS10
Mikrosferofakia, lyhytkasvuisuus, lyhytsormisuus, niveljäykkyys
Shprintzen–Goldbergin oireyhtymä (SGS) FBN1 Kraniosynostoosi, kasvojen tyyppipiirteet, älyllinen kehitysvammaisuus
TAAD = thoracic aortic aneurysm/dissection, BAV = bicuspid aortic valve, OA = osteoarthrosis, PDA = patent ductus arteriosus
511
Marfanin oireyhtymä
vuoto. Yhdistelmäproteesin haittana on te-koläpän vaatima elinikäinen antikoagulaatio-hoito.
Nousevan aortan laajentuma voidaan kor-jata myös oma aorttaläppä säästäen. Tällöin vältytään antikoagulaatiohoidolta. Tässä niin sanotussa Davidin leikkauksessa oma aortta-läppä kiinnitetään Dacron-proteesin sisään. Tämän leikkaustekniikan pitkäaikaistuloksia ei tiedetä, mutta kymmenen vuoden seuran-nassa noin 5–10 %:lle jouduttiin asentamaan mekaaninen tekoläppä aorttaläppävuodon vuoksi. Suomessa elektiiviset leikkaukset tuli-si keskittää ainoastaan muutamaan yksikköön (Raivio ym. 2008).
Marfanpotilaan raskaus
MFS-potilaan raskaus on monimuotoinen ongelma (Pacini ym. 2009). Ensiksikin lap-sella on 50 %:n mahdollisuus periä MFS:n aiheuttava geenivirhe. Raskaus lisää äidin aor-tan dissektoituman riskiä ajanjaksona, joka käsittää loppuraskauden ja noin puoli vuotta synnytyksen jälkeen. Täysin turvallista aortan läpimittaa ennen raskautta ei ole, koska dis-sektoituma on kuvattu MFS-potilailla, vaik-ka aortan läpimitta ennen raskautta on ollut normaali eli alle 40 mm. Jos aortan läpimitta ennen raskautta on 45 mm tai enemmän, ras-kaus on vasta-aiheinen ilman aortan korjaus-leikkausta. Kun aortan läpimitta ennen ras-kautta on 40–44 mm, ollaan ongelmallisella harmaalla alueel la. Yhdysvaltalaisen suosituk-sen mukaan korjausleikkaus olisi suoritettava, mikäli aortan läpimitta ennen raskautta ylittää 40 mm (Hiratzka ym. 2010).
Marfanpotilaan hoidon ja seurannan järjestäminen Suomessa
Tähän mennessä Suomessa ei ole sovittu MFS-potilaiden hoidon ja seurannan periaat-teista.
Lapsipotilaat. Arviomme mukaan MFS:ää sairastavia lapsia on Suomessa vain noin 30–40, joten suosittelemme, että lapsipotilaiden hoito ja seuranta keskitettäisiin HYKS:n Las-
tenklinikkaan, jossa kirurgiset toimenpiteet jo tehdäänkin. Tässä yksikössä suoritetaan poti-laan kardiologiset, oftalmologiset, pulmono-logiset, neurologiset ja ortopediset konsultaa-tiot ja erityistutkimukset, joiden perusteella laaditaan lääketieteellinen ja psykososiaali-nen hoito- ja kuntoutussuunnitelma. Lapsilla aortta sairauden seurannan tarve määräytyy yksilöllisesti. Jos aortan tilanne on vakaa, seu-ranta tapahtuu kuten aikuisilla. Varhaisiässä diagnosoituja on seurattava taudin aggressiivi-suuden vuoksi tiheämmin.
Aikuispotilaita Suomessa on arviomme mukaan 400–500. Heidän hoitonsa ja seuran-tansa tulee keskittää niihin yliopistosairaaloi-den kardiologisiin yksiköihin, joissa on koke-musta näiden potilaiden seurannasta ja hoi-dosta. Yksikkö vastaa myös potilaan lähettä-misestä muiden erikoisalojen konsultaatioihin sekä mahdollisesti uuteen perinnöllisyyslää-ketieteelliseen ja obstetriseen konsultaatioon raskautta suunniteltaessa ja haluttaessa tietoa muun muassa sikiö- ja alkiodiagnostiikasta.
MFS-diagnoosin varmistuttua koko aort-ta tulisi kuvata magneettikuvauksella (MK). Myös tietokonetomografia (TT) tulee kysee-seen, jos MK on vasta-aiheinen. Kardiologista seurantaa tarvitaan vähintään kerran vuodes-sa. Koko aortan MK tai TT tulee toistaa viiden vuoden välein, vaikka nousevan aortan läpi-mitta seurannassa olisikin normaali. Tätä ti-heämpi koko aortan kuvantaminen on aiheel-
TauluKKo 5. Marfanpotilaan aortan korjausleikkauk sen aiheet.
Nousevan aortan läpimitta > 50 mm
kaikki potilaat
Nousevan aortan läpimitta > 45 mm
lähisukulaisella aortan dissektoituma
aortan laajentumisnopeus > 2 mm/v*
aortta tai hiippaläpässä vaikea vuoto
raskaus suunnitteilla**
Jos jonkin muun aortan osan läpimitta on > 50 mm tai laajentumisnopeus on suuri, tulee korjausleikkausta harkita
*Yhdysvaltalaisen suosituksen mukaan vasta, jos > 5 mm/v (Hiratzka ym. 2010).
**Yhdysvaltalaisen suosituksen mukaan jo, jos > 40 mm (Hiratzka ym. 2010).
512
I. Kaitila ym.
HARVINAISET SAIRAUDET
lista, jos on jo todettu muiden aortan osien laajentuma tai nousevan aortan laajentuma on jouduttu korjaamaan kirurgisesti.
Lopuksi
Tärkein seurannan kohde MFS-potilailla on nouseva aortta. Useimmiten nousevan aortan läpimittaa voidaan seurata kaikukuvauksella. Läpimitan yhdenmukainen mittaaminen on oleellista hoitopäätösten kannalta. Mittaami-nen ei välttämättä ole helppoa, sillä yhden tai kahden millimetrin muutosta ei luotettavasti voida todentaa millään kuvantamistekniikalla (kuva 2). Tulosta tulee aina verrata aikaisem-piin mittauksiin. Tiheää seurantaa tarvitaan, kun aortta on jo laajentunut ja lähestytään korjausleikkauksen raja-arvoja tai kun laajen-
tuminen on nopeaa. Kaikukuvauksella seura-taan myös mahdollisen aortta- tai hiippaläp-pävian kehittymistä ja vasemman kammion toimintaa. ■
Ilkka kaITIla, dosentti, lastentautien ja perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkäriHelsingin yliopisto, lääketieteellisen genetiikan osasto
EERo JokINEN, dosentti, lasten kardiologian erikoislääkäriHYKS:n lastenklinikka
JoRMa kokkoNEN, dosentti, sisätautien ja kardiologian erikoislääkäriKeskiSuomen keskussairaala
SIDonnaISuuDeTIlkka kaitila: Asiantuntijapalkkio (Suomen Kardiologinen seura),
luentopalkkio (HUS, Invalidiliiton Lahden Kuntoutuskeskus,
Reumasäätiön sairaala, Suomen Marfanyhdistys)
Eero Jokinen: Asiantuntijapalkkio (Servier)
Jorma kokkonen: Ei sidonnaisuuksia
Summary
Marfan syndromeThis review on Marfan syndrome is focused on the clinical heterogeneity and variability, the new diagnostic criteria as delineated by an expert group in 2010, the current knowledge on the molecular and pathogenetic etiology, and the options of the medical and surgical treament. Defined clinical findings, family history and mutations in the FBN1 gene only differentiate Marfan syndrome from the other aortic syndromes. The involvement of the cellular TGFbsignaling in pathogenesis allows new approach for medical treatment with ATRblockers for which, however, evidence based indications are still lacking. Finally, a suggestion is made how to arrange the diagnostic workup, appropriate treatment and followup of the Marfan patients in the Finnish health care.
513
Marfanin oireyhtymä
KIRJallISuuTTa• Ahimastos AA, Aggarwal A, Savarirayan
R, ym. A role for plasma transforming
growth factorb and matrix metallopro
teinases in aortic aneurysm surveillance in
Marfan syndrome? Atherosclerosis 2010;
209:211–4.
• Baron BJ, Chaitman BR, Ackerman MJ,
ym. Recommendations for physical activity
and recreational sports participation for
young patients with genetic cardiovascular
diseases. Circulation 2004;109:2807–16.
• Baumgartner H, Bonhoeffer P, De Groot
NMS, ym. ESC Guidelines for the manage
ment of grownup congenital heart dis
ease (new version 2010). Eur Heart J 2010;
31:2915–57.
• De Paepe A, Devereux RB, Dietz HC ym.
Revised diagnostic criteria for the Marfan
syndrome. Am J Medic Genet 1996;62:417–
26.
• Brooke BS, Habashi JP, Judge DP, ym.
Angiotensin II blockade and aorticroot
dilatation in Marfan’s syndrome. N Engl J
Med 2008;358:2787–95.
• Detáint D, Faivre L, CollodBeroud G,
ym. Cardiovascular manifestations in men
and women carrying a FBN1 mutation. Eur
Heart J 2010;31:2223–9.
• Elefteriades JA, Farkas EA. Thoracic
aortic aneurysm. J Am Coll Cardiol 2010;
55:841–57.
• Erkula G, Jones KB, Sponseller PD, ym.
Growth and maturation in Marfan syn
drome. Am J Med Genet 2002;109:100–15.
• Faivre L, CollodBeroud G, Callewaert B,
ym. Pathogenic FBN1 mutations in 146
adults not meeting clinical diagnostic crite
ria for Marfan syndrome. Am J Med Genet
A 2009;123:391–8.
• Faivre L, CollodBeroud G, Loeys BL, ym.
Effect of mutation type and location on
clinical outcome in 1013 probands with
Marfan syndrome or related phenotypes
and FBN1 mutations: An international
study. Am J Human Genet 2007;81:454–66.
• Foran JRH, Pyeritz RE, Dietz HC, ym.
Characterization of the symptoms associ
ated with dural ectasia in the Marfan pa
tient. Am J Med Genet 2005 134A:58–65.
• Gersony DR, McClaughlin MA, Jin Z,
Gersony WM. The effect of betablocker
therapy on clinical outcome patients with
Marfan’s syndrome: a metaanalysis. Inter
nat J Cardiol 2007;114:303–8.
• Habashi JP, Judge DP, Holm TM, ym.
Losartan, an AT1 antagonist, prevents aor
tic aneurysm in a mouse model of Marfan
syndrome. Science 2006;312:117–21.
• Halpern BL, Char F, Murdoch JL, ym.
A prospectus on the prevention of aortic
rupture in the Marfan syndrome with data
on survivorship without treatment. Johns
Hopkins Med J 1971;129:123–9.
• Hiratzka LF, Bakers GL, Beckman JA,
ym. 2010 ACCF/AHA/AATS/ACR/ASA/SCA/
SCAI/SIR/STS/SVM guidelines for the diag
nosis and management of patients with
thoracic aortic disease. J Am Coll Cardiol
2010;55:1509–44.
• Jones KB, Sponseller PD, Erkula G, ym.
Symposium in the musculoskeletal aspects
of Marfan syndrome: Meeting report
and state of the science. J Orthop Res
2007;413–22.
• Judge DF, Dietz DC. Therapy of Marfan
syndrome. Ann Rev Med 2008;59:43–59.
• Kuorilehto T, Pöyhönen M, Keski
Nisula L, Laurikka J, Salenius JP. Marfa nin
oireyhtymään, Ehlers–Danlosin oire yhty
mään ja neurofibromatoosi 1:een liittyvät
verisuonimuutokset ja niiden kirurginen
hoito. Duodecim 2011;127: 2280–6.
• Leggert ME, Unger TA, O’Sullivan CK,
ym. Aortic root complications in Marfan’s
syndrome: identification of a lower risk
group. Heart 1996;75:389–95.
• Loeys BL, Chen J, Neptune ER, ym. A
syndrome of altered cardiovascular, cranio
facial, neurocognitive and skeletal devel
opment caused by mutations in TGFBR1 or
TGFBR2. Natur Genet 2005;37:274–81.
• Loeys BL, De Baker J, Van Acker P, ym.
Comprehensive molecular screening of
the FBN1 gene favors locus homogeneity
of classical Marfan syndrome. Hum Mutat
2004;24:140–6.
• Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, ym.
The revised Ghent nosology for the Mar
fan syndome. J Med Genet 2010;47:476–
85.
• Matt P, Schoenhoff F, Habashi J, ym.
GenTAC Consortium: Circulating trans
forming growth factorbeta in Marfan
syndrome. Circulation 2009;120:526–32.
• Mimoun L, Detaint D, Hamroun D, ym.
Dissection in Marfan syndrome: The impor
tance of the descending aorta. Eur Heart J
2011;32:443–9.
• Morse RP, Rockenmacher R, Pyertiz RE,
ym. Diagnosis and management of infan
tile Marfan syndrome. Pediatrics 1990;86:
888–95.
• Murdoch JL, Walker BA, Halpern BL, ym.
Life expectancy and causes of death in
the Marfan syndrome. N Engl J Med 1973;
286:804–8.
• Nemet AY, Assia EI, Apple DJ, ym. Cur
rent concepts of ocular manifestations in
Marfan syndrome. Surg Ophthalmol 2006;
51:561–75.
• Oosterhof T, Groenink M, Hulsmans FJ,
ym. Quantitative assessment of dural
ectasia as a marker for Marfan syndrome.
Radiology 2001;220:514−8.
• Pacini L, Digne F, Boumendil A, ym. Ma
ternal complication of pregnancy in Mar
fan syndrome. Intern J Cardiol 2009;136:
156–61.
• Radonic T, de Witte P, Baars MJ, ym.
COMPARE study group: Losartan therapy
in adults with Marfan syndrome: study
protocol of the multicenter randomized
controlled COMPARE trial. Trials 2010;11:3.
• Raivio P, Kaarne M, Werkkala K. Aortta
läpän säästävä aortan tyven kirurgia Mar
fanpotilailla. Suomen Marfanyhdistyksen
jäsenlehti 2008;1:4–5.
• Ramirez F, Sakai LY. Biogenesis and func
tion of fibrillin assemblies. Cell Tissue Res
2010;339:71–82.
• Shores J, Berger H, Khaladj N, ym.
Progression of aortic dilatation and the
benefit of longterm betaadrenergic
blockade in Marfan’s syndrome. N Engl J
Med 1994;339:1335–41.
• Silverman DI, Burton KJ, Gray J, ym. Life
expectancy in the Marfan syndrome. Am J
Cardiol 1995;75:157–60.
• Stheneur C, Faivre L, CollodBéroud G,
ym. Prognosis factors in probands with a
FBN1 mutation diagnoses before one year.
Pediatr Res 2011;69:265–70.
• Tierney ESS, Feingold B, Printz B, ym.
Betablocker therapy does not alter the
rate of aortic root dilation in pediatric
patients with Marfan syndrome. J Pediatr
2007;150:77–82.
• van de Laar IM, Oldenburg RA, Pals, ym.
Mutations in SMAD3 cause a syndromic
form of aortic aneurysms and dissections
with earlyonset osteoarthritis. Nat Genet
2011;43:121–6.
• Wheat MW, Palmer RF, Bartley TD, ym.
Treatment of dissecting aneurysms of the
aorta without surgery. J Thorac Cardiovasc
Surg 1965;50:364–73.
• Williams A, Davies S, Stuart AG, ym:
Medical treatment of Marfan syndrome:
a time for change. Heart 2008;94:414–21.
• Voermans NC, Timmermans J, van Aften
N, ym. Neuromuscular features in Marfan
syndrome. Clin Genet 2009;76:25–37.
513