María Jesús LamasComplexo Hospitalario de Santiago de Compostela

maria.jesus.lamas.diaz@sergas.es

VARIACIÓN EN LA RESPUESTA A FÁRMACOS

Enfermedad, función renal, hepática, edad

INTERACCIONES medicamentos,alimentos, 

herboristería…

FACTORES GENÉTICOS

Transportadores

Metabolismo

CCÉÉLULALULA

Diana terapéutica

farmacodinamia

Farmacocinéticafarmacodinamia

Farmacocinética

VARIACIÓN EN LA RESPUESTA A FÁRMACOS

Enfermedad, función renal, hepática, edad

INTERACCIONES medicamentos,alimentos, 

herboristería…

FACTORES

GENÉTICOS

Transportadores

Metabolismo

CCÉÉLULALULA

Diana terapéutica

farmacodinamia

Farmacocinéticafarmacodinamia

Farmacocinética

Somáticas, tumor germinales

Somáticas, germinales

Farmacogenética: el estudio de variaciones interindividuales en secuencia de DNA relacionadas con respuesta a fármacos. 

Farmacogenómica: el estudio de variaciones en la expresón de genes relevantes en el tratmiento de la enfermedad (dianas terapéuticas, respuesta a fármacos…). 

• Polimorfismos: variación en secuencia de DNA que ocurre al menos en 1% población

SNPs

SSLPS: 

SNP: SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISM

ATCGGCGTACCTGATTCCGAATCCGTATCGATCGGCGTACCTGAATCCGAATCCGTATCG

•1 cada 250‐300 pb•10 millones SNPs•haplotipo

STRs (short tandem repeats o microsatélites)

VNTRs (variable number tandem repeats)

• válidoAceptado por comunidad científica como predictor de resultados clínicos o preclínicos.Her2 (HERCEPTIN), Bcr‐Abl (GLIVEC), CYP2C9/VKORC1 (warfarina), K‐RAS (cetuximab, panitumumab), UGT1A1

• Probablemente válidoParece tener un valor predictivo pero no está ampliamente aceptadoMutaciones EGFR, CYP2D6 para tamoxifeno

• ExploratoriosGeneradores de hipótesisVEFG.

hipótesis

• La eficacia de los tratamientos oncológicos es modesta y su toxicidad notable

• La variabilidad interindividual en respuesta a los fármacos y tolerancia ha sido ampliamente descrita 

• El estudio farmacogenético de los pacientes con cáncer puede contribuir a mejorar los resultados de la quimioterapia tanto en eficacia como en seguridad

• Eficacia  genes enzimas dianas selección Fs (gefinitib, EGFR)

• SEGURIDAD•EXCLUIR

•DOSIFICAR?

Interpretar,orientar

•HLAs

•Enzimas metabolizadoras•transportadores de Fs

Nakamura, N Engl J Med 2008 359: 856‐858 

• regulación de la expresión génica

Epigenética

miRNAs

Genes y farmacodinamia

permission has been given by PharmGKB and Stanford University

•Association of Variant ABCG2 and the Pharmacokinetics of Epidermal Growth factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer Patients. Cancer Biol Ther. 2007. Li Jing, et al. • Pharmacogenetics of ABCG2 and adverse reactions to gefitinib. J Natl Cancer Inst. 2006. Cusatis George, et al.•Gefitinib modulates the function of multiple ATP‐binding cassette transporters in vivo. Cancer Res. 2006. Leggas Markos, et al.

• Controvertida asociación con neutropenia y diarrea

Dosis distintas, combinaciones  diferentesPacientes patologías diferentesVariables seleccionadas:

Toxicidad medida en el 1er ciclo vs peor Neutropenia en nadir vs día siguiente cicloNo estratificado por etniasNo se consideran otras variables UGT1A1

• Adecuada asociación UGT1A1*28  ‐ PK de SN‐38

• Metanálisis neutropenia‐genotipo (Hoskins, JNCI 2007)

• Metánalisis neutropenia‐genotipo   (Hu, CCR 2010)

RR 95% CI, p

Dosis bajas 2.43 1.34‐4.39 p=0.003

Dosis medias 2.00

Dosis altas 7.22

RR 95% CI,

Dosis bajas 0.65 0.27‐1.58

Dosis medias 1.79 1.08‐2‐97

Dosis altas 2.32 1.25‐4.28  

Metanálisis HU (CCR 2010)

MTD*1/*1  370 mg/m2*1/*28  310 mg/m2

DLTDiarrea G3/4Neutropenia G3/4

PK lineal irinotecan SN38

Eficacia: n=44RR= 43% (19)RR *28 = 65%OR=3.18, 95% CI, 0.80 ‐12.67, P  .03RR dosis > MTD = 65%  OR=4.38, 95% CI, 1.13 ‐ 17.03,  P  .007

• Otra dosis?, otro tratamiento? Otra monitorización?

• Metaboliza 25% fármacos

• Fácilmente inducible, inhibible (IRSS) 

• Codeína  morfina

• Atomoxetina obligatorio

Copyright © American Society of Clinical Oncology

Sideras, K. et al. J Clin Oncol; 28:2768-2776 2010

Endoxifen concentration according to CYP2D6 activity

ESTUDIO DISEÑO N ASOCIACIÓN CYP2D6/RESULTADOS

NIVEL EVIDENCIA

Goetz et al 2007 Retrosp EC adyuv 225 ++ 2

Schroth et al 2009 EC Retrosp observac 1325 ++

Kiyotani et al 2008 Retrosp observacional 67 ++

Xu et al 2008 Retrosp observacional 152 ++

*Newman et al 2008 

Retrosp observacional 68 ++

Gzlez‐Santiago et al 2007

Retrosp observacional 84 ++

Schroth et al 2007 Retrosp observacional 206 ++

Bijl et al 2009 Retrosp cohortes (Roterdam) 85 ++

Ramón y Cajal 2009 Retrosp observacional 91 ‐‐

Nowell et al 2005 Retrosp observacional 165 ‐‐

Wegman et al 2005 Retrosp EC adyuv 76 ‐‐ 2

Wegman et al 2005 Retrosp observacional 111 ‐‐

Okishiro et al 2009 Retrosp observacional 173 ‐‐

*Aubert et al 2009 Retrosp registro americano 1653 ++

*Dezentje et al 2009

Retrosp registro holandés 1990 ‐‐

• Amplia variabilidad interindividual Csstamoxifeno/metabolitos

• Distintas dosis, duración entre ensayos

• Distinto fenotipo tumor, + agresivos (HER2)

• Extensión genotipado*4 vs panel CYP2D6 */*

• Tamoxifeno + metabolitos compiten con estrógeno en ratio:• 250.000 : 1  postmenopausia

• 25.000 : 1 premenopausia

Controversias CYP2D6‐clínica tamoxifeno: asociación +

postmenopausia

Goetz ASCO 2010 ¿cuándo genotipar?

• No hay alternativa en adyuvancia H+premeno/CIS– No hay ensayos de dosis estratificados por genotipo o fenotipo

• No está recomendada en ninguna guía clínica: No debe recomendarse para seleccionar tratamiento hormonal.

• Debe evitarse interacciones – IRSS aptos: venlafaxina, citalopram

• Individualmente, si puede elegirse IA o Tam, puede considerarse.

• Se está estudiando ENDOXIFENO, fin del problema.

farmacogenética

• Otra herramienta en la toma de decisiones– Se aprueban biomarcadores‐diana, (eficacia):

K‐RAS en cetuximab, L858R y/o del 19 en gefitinib

– No se aprueban biomarcadores‐farmacocinética (seguridad):

UGT1A1, CYP2D6, DPYD, T790M…

¿Por qué?

Por qué?

• Debilidad estudios Genes Candidatos

• Respuesta a fármacos  trazo complejo

• Estudios  GWAS  (Genome  Wide  Association Studies)  +bioinformática mejor información 

• Faltan análisis económicos

• Falta  el  “switch” de  pensamiento:  excesivo pragmatismo  vicio de la aplicabilidad.

Interruptor‐farmacogenética

Se requiere:

La visión del SF

Entrenamiento PK/PD

Formación PGt

Equipos establecidos

LiderazgoSe obtiene:

optimización  terapéuticaGestión riesgos  prevenir toxicidad

y también…gestión oportunidadesGESTIÓN CONOCIMIENTO

ACTIVO INTELECTUALVALOR AÑADIDO

Cambio inercias

MisiMisióón del SFn del SF

Optimización farmacoterapéuticaEficacia‐seguridad

Selecciónmedicamentos

unidosis Farmacia clínica

Atención farmacéutica

CFT, GFT Monitorización PK Tests farmacogenéticos

70’s 80’s 90’s 2000…

Distribución,fabricación

Integración equipos

paciente

PGt

Graciasmaria.jesus.lamas.diaz@sergas