Manuela Caruso Dipartimento di Pediatria, Università di Catania GENITALI AMBIGUI SINDROME...
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Manuela Caruso
Dipartimento di Pediatria, Università di Catania
GENITALI AMBIGUI SINDROME ADRENOGENITALE
GENITALI AMBIGUI
•Si definiscono ambigui i genitali esterni con caratteristiche tali che non permettono una sicura attribuzione di sesso
GENITALI AMBIGUI
• Ipertrofia clitoridea - grandi labbra nella norma
- parziale fusione grandi labbra
- seno urogenitale
• Formazione similpeniena - scroto disabitato
• Ipospadia
• Micropene
• Micropene e scroto disabitato
• Agenesia del pene
• Criptorchidismo
• Virilizzazione di una femmina XX• Incompleta mascolinizzazione di un maschio XY• Anomalie gonadiche e/o cromosomiche• Difetti embriogenetici non attribuibili ad anomalie
gonadiche o ormonali
CAUSE DI GENITALI AMBIGUI
DIFETTI EMBRIOGENETICI NON ATTRIBUIBILI AD ANOMALIE GONADICHE O ORMONALI
• Epispadia• Trasposizione penoscrotale• Pene bifido con estrofia vescicale• Agenesia peniena associata ad ano imperforato
APPROCCIO DIAGNOSTICO• Anamnesi Patologia materna/assunzione farmaci
Familiarità per genitali ambigui
Familiarità per bassa statura Familiarità per irsutismo
• Prelievo per: Cariotipo alla nascita
Elettroliti
Attività reninica
Testosterone
DHT
Ritmo del cortisolo
17-OH-progesterone dopo il 5°giorno di vita
DHEAS
17βestradiolo
LH – FSH
• Controllo pressione arteriosa
FEMMINA
46, XX
Renina
17- OHPNα K
CAH 11 - β - OH
Nella norma
Causa materna
NoSi
Biopsia gonadi
Ermafro-ditismo
CAH 21 - OH
CortisoloDHEAS
TRenina
17 - OHPNα K
INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO MASCHIO
46, XY
Cortisolo
TNα K
CAH 3 - β - OL
TLH
Ipoplasia cellule di Leydig
CAH 17 - OH
Cortisolo
DHEAS
T
Renina
PA
Nα K
Renina
Nella norma
Biopsia gonadica
T
DHT
Ermafrodismo o disgesia gonadica
Deficit 5α Reduttasi
• La SAG è dovuta a deficit enzimatici che determinano una ridotta efficienza nella sintesi del cortisolo
• L’aumentata stimolazione del surrene ad opera dell’ACTH, al fine di aumentare i livelli di cortisolemia, determina un’iperplasia della ghiandola e un eccesso dei metaboliti a monte del blocco enzimatico
• L’attività biologica dei precursori e dei loro metaboliti prodotti in eccesso e il deficit degli ormoni a valle del blocco enzimatico, determineranno il quadro clinico della SAG
SINDROME ADRENOGENITALE (SAG)IPERPLASIA SURRENALE CONGENITA
3β-HSD 3β-HSD 3β-HSD
11β-OH11β-OH
18-OH deidrogenasi
Androstenedione
Deidroepiandrosterone
DIFETTI ENZIMATICI RESPONSABILI DI SAG
• Deficit di 21 - idrossilasi → 90-95%• Deficit di 11β - idrossilasi• Deficit di 17α - idrossilasi• Deficit di 3β - ol deidrogenasi
• Prevalenza SAG : 1:10.000 – 1:20.000
Manifestazioni cliniche nei vari tipi di iperplasia surrenalica congenita
* Genitali femminili normali nella forma ad esordio tardivo e nella forma criptica
** Clitoridomegalia
FORME CLINICHE DELLA SAG DA DEFICIT DI 21-OH
• SAG classica virilizzante semplice 25%• SAG classica con perdita di Sali 75%
• SAG non classica (SAGNC) a insorgenza tardiva (SAGIT) “late onset”
3β-HSD 3β-HSD 3β-HSD
11β-OH11β-OH
18-OH deidrogenasi
Androstenedione
Deidroepiandrosterone
SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma Virilizzante Semplice ♀
• Nella femmina l’esposizione intrauterina ad elevati livelli di androgeni provoca la virilizzazione dei genitali esterni
• La neonata si presenta con un grado di virilizzazione variabile dall’ipertrofia clitoridea ad un quadro di pseudoermafroditismo femminile (Stadi di Prader 1→5) e con genitali interni del tutto normali
• La SAG da deficit di 21-OH è la causa più frequente di ambiguità genitale
• La paziente non trattata presenterà un progressivo aggravamento della virilizzazione e difficoltà (shock) ad affrontare le condizioni di stress
STADI DI INTERSESSUALITÀ SECONDO PRADER
- Stadio I: ipertrofia clitoridea- Stadio II: gradi variabili di fusione delle grandi labbra- Stadio III: orifizio vaginale in comune con l’uretra (seno urogenitale)- Stadi IV e V: uretra fallica con meato esterno penoscrotale o all’estremità del pene e fusione completa delle grandi labbra
AMBIGUITÀ DEI GENITALI
SAG DA DEFICIT DI 21-OH
Forma Virilizzante Semplice ♂
• Il neonato maschio presenta genitali esterni normali, può essere riscontrata una macrogenitosomia
• L’aumentata esposizione agli androgeni si manifesterà successivamente (3-5 anni) con il quadro clinico della pseudopubertà precoce
• La SAG da deficit di 21-OH è la causa più frequente di pseudopubertà precoce
• Inoltre, il paziente sarà a rischio di shock in condizioni di stress (ipocortisolemia)
PSEUDOPUBERTÁ PRECOCE ♂
• Accelerazione della crescita• Accelerazione della maturazione ossea• Peluria pubica• Ingrossamento del pene• Aumento della pigmentazione e della rugosità della borsa
scrotale• Testicoli di dimensioni prepuberali• Acne • Ipertrofia muscolare• Modificazione del timbro della voce
SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma Virilizzante Semplice ♂
Pseudopubertà precoce
SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma con perdita di sali
• E’ un’emergenza neonatale con elevato rischio per la vita• Il quadro clinico è dovuto ad un grave squilibrio idroelettrolitico• E’ dovuta a carenza di attività mineralcorticoide
3β-HSD 3β-HSD 3β-HSD
11β-OH11β-OH
18-OH deidrogenasi
Androstenedione
Deidroepiandrosterone
SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma con perdita di sali
Il quadro clinico si manifesta tra la 2° e la 3° settimana di vita ed è caratterizzato da:
• Scarso appetito• Arresto dell’accrescimento/calo ponderale• Vomito• Segni di disidratazione• Letargia
SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma con perdita di sali
In pochi giorni il quadro clinico evolverà con comparsa di:
• Disturbi del ritmo• Dispnea• Cianosi• Acidosi• Ipotensione• Collasso → Decesso
SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma con perdita di sali
ATTENZIONE!!• Nella femmina la virilizzazione più o meno marcata avrà
già permesso di formulare la diagnosi o almeno il sospetto diagnostico
• Nel maschio essendo normali i genitali, la perdita di Sali rappresenta la prima manifestazione della malattia
RISCHIO!!• La diagnosi differenziale include: sepsi, stenosi del
piloro, gastroenterite, ipoplasia congenita del surrene, pseudoipoaldosteronismo, cardiopatie congenite
SAG DA DEFICIT DI 21-OH
SOSPETTO DIAGNOSTICO• Genitali ambigui• Macrogenitosomia• Sintomi e segni di perdita di saliESAMI DIAGNOSTICI• 17-OH progesterone (↑), testosterone (↑)• Na (↓), K (↑), PRA (↑)CONFERMA DIAGNOSI• Studio molecolare gene CYP21• Mutazioni responsabili circa 50
TERAPIA DELLA SAG DA DEFICIT DI 21-OH
TERAPIA DI ATTACCO (PERDITA DI SALI)• Idrocortisone e.v in infusione 50-100 mg/m2/die • Desossicortone i.m. 1 mg/kg/die• Terapia infusionale (glucosata,salina)
TERAPIA DI MANTENIMENTO• Idrocortisone p.o. 10-15 mg/m2 in 3 somministrazioni o• Cortisone acetato p.o. 20-25 mg/m2
• Fludrocortisone p.o. 0.05-0.2 mg/die in 1 somministrazione• Nei primi 2 anni di vita supplementare con 2 gr di NaCl/die
TERAPIA DELLA SAG DA DEFICIT DI 21-OH
TERAPIA IN CASO DI STRESS• In caso di stress, febbre, interventi chirurgici, infezioni,
affezioni gastrointestinali acute la dose di cortisone va raddoppiata o triplicata
• In caso di vomito ripetuto la terapia va somministrata per via i.m.
TERAPIA NELL’ADOLESCENTE• In caso di difficoltà a sopprimere l’asse con la terapia
classica o di cattiva compliance si può usare il desametazone a 0.25 mg/m2 /die in singola somministrazione
SAG NON CLASSICA INSORGENZA TARDIVA / LATE ONSET
• Quadri di iperandrogenismo ad insorgenza postnatale
• Sintomatologia estremamente variabile che può comparire ad ogni età
• E’ dovuta a mutazioni lievi con parziale riduzione dell’attività enzimatica
SAG NON CLASSICAINSORGENZA TARDIVA / LATE ONSET
• Pubarca prematuro• Accelerazione velocità di crescita e maturazione ossea• Clitoridomegalia• Acne• Irsutismo• Oligomenorrea• Alopecia• PCOS• Infertilità
Spettro delle manifestazioni cliniche delle SAG da deficit di 21-OH
DISEASE FREQUENCY:
AUTOSOMAL RECESSIVE GENETIC DISORDES0.2
0.1
0.01
0.001
0.0001
0.00001
X
X
X
X
X
X
X
XAshkenazi
Jews
Yugoslavs
Hispanics
Italians
Sum of
Ethnic
groups
Yupik
Eskimos
Caucasians
(Italians)Mixed
Non-Jewish
Caucasian
NONCLASSICAL 21-HYDROXYLASE
DEFICIENCY
CLASSICAL
21-HYDROXYLASE
DEFICIENCY
X
Phenylketonuria
X Tay-Sachs
(Ashkenazi Jews)
X
Cystic
Fibrosis
X
Sickle cell
Anemia
(Blacks)
Speiser PW et al Am J Hum Genet 1985