Manual Diabetes Merk

Manual de Insulino-Resistencia y Diabetes Mellitus tipo 2Primera edicin - Versin Digital

Edicin Original 2012. Merck Serono Una publicacin con el apoyo irrestricto de Merck Serono, una divisin de Merck S.A., Chile. Derechos reservados 2012. Editado e impreso en Chile.Editor: Rodolfo Lahsen M.Noviembre 2013.

Agradecimientos

Merck Serono agradece a todos quienes aceptaron ser parte de este Manual en forma desinteresada, por el tiempo invertido y por compartir experiencias y conocimientos con el cuerpo mdico de Chile. Este Manual es un orgullo para Merck Serono y nos compromete an ms con nuestras actividades de Educacin Mdica contnua y el fomento y difusin del conocimiento nacional.

Diabetes GestacionalDr. Rafael Silva VialGineclogo Obstetra

Estilo de Vida SaludableMa. Soledad Reyes Soto, MSc.Nutricionista

Terapias Insulino-SensibilizadorasDra. Victoria Novik AssaelEndocrinloga y Diabetloga

Tratamiento Mdico y Quirrgico de la Obesidad Dra. Karin Papapietro VallejoNutriloga

Epidemiologa y Criterios Diagnsticos de la Diabetes MellitusProf. Dr. Ivn Dario Sierra Ariza M.D, Ph.DProfesor Consultor Permanente

Insulino-Resistencia: Definicin y EpidemiologaDr. Alberto Maiz Gurruchaga.Diabetlogo

Exmenes de Laboratorio para determinacin de la Insulino-ResistenciaDra. Pilar Durruty A., MSc.Bioqumico

Insulino-Resistencia y Prevencin de Diabetes: Beneficios de la Intervencin tempranaDr. Nstor Soto IslaEndocrinlogo

Insulino-Resistencia e Hgado GrasoDr. Danny OksenbergGastroenterlogo-Hepatlogo

Insulino-Resistencia y Sndrome de Ovario PoliqusticoDra. Teresa Sir PetermannEndocrinloga

9-13 40-46

14-20 47-53

21-25 54-62

26-32 63-69

33-39 70-76

Indice por captulo

Rol de la Educacin en DiabetesDra. Mara Loreto Aguirre CoveaDiabetloga

Tratamiento No Farmacolgico de la Diabetes tipo 2Dra. Lilian Sanhueza MaturanaDiabetloga

Frmacos Antidiabticos y Control GlicmicoDr. Rodolfo Lahsen Matus de la ParraMdico Internista y Diabetlogo

Manejo de los Factores de Riesgo Cardiovascular en Diabetes tipo 2Dr. Juan Patricio ValderasNutrilogo

Diabetes y CncerDr. Jorge Sapunar Z., MSc.Endocrinlogo

Retinopata DiabticaDr. Rodrigo Alvarez N.Oftalmlogo

Nefropata DiabticaDr. Rodrigo TagleNefrlogo

Neuropata DiabticaDr. Juan DonosoEndocrinlogo

Diabetes y AteroesclerosisDr. Juan Carlos Prieto DomnguezProfesor Asociado

Pie DiabticoDra. Nina Rojas SotoDiabetloga

77-89 124-130

90-96 131-139

97-107 140-148

108-114 149-155

115-123 156-163

7Prlogo

La palabra prlogo de origen griego, llamado tambin prefacio, se refiere en un libro de cualquier naturaleza al escrito, en general breve, que precede al cuerpo de la obra. Se considera en cierto modo un honor para la persona elegida para escribirlo - y por eso se agradece - pese a que generalmente nadie lo lee. Con cierta vergenza, me confieso entre ellos.Merck S.A. Chile, importante casa farmacutica, en su permanente deseo de apoyar al mdico clnico con distintas iniciativas y, en particular, con la elaboracin de material educativo, entrega en esta oportunidad el texto MANUAL INSULINO RESISTENCIA Y DIABETES 2011. Los beneficios de una intervencin temprana. Este manual est dirigido a los mdicos de atencin primaria, a los generalistas y al equipo de salud responsable de la atencin de los pacientes diabticos, as como tambin a cualquier profesional interesado en una enfermedad crnica no transmisible, que en Chile, segn los datos de la Encuesta Nacional de Salud 2009-2010, alcanza tasas de prevalencia tan elevadas como 9,4%.De este libro merece destacarse su edicin en formato impreso, de mayor costo y elaboracin que la va on line, tan de moda, pero que tiene evidentes limitaciones para ciertos eventuales lectores.Hoy para muchos resulta discutible la utilidad de contar con textos de estudio o consulta, dado el gran avance tecnolgico que significa Internet, el que permite un conocimiento actualizado al posibilitar la lectura de trabajos antes que se publiquen en las revistas. Los cambios en medicina son vertiginosos. Herclito 533 A.C., con una increble visin de futuro, lo expres de este modo: En medicina nada es ms permanente que el cambio. Sin embargo, siempre ser necesario el estudio sistematizado que slo se encuentran en las pginas de un libro, en el que cada captulo ha sido escrito en forma resumida por un profesional capacitado, con experiencia en el tema y que entrega la informacin destacando lo aplicable y necesario para la prctica clnica. Al revisar los captulos de este compendio, se desprende que no es propiamente un libro de diabetes que cubre todas las temticas de este complejo sndrome, sino como su ttulo lo seala, se trata de un manual enfocado a la insulino-resistencia y a la mayora de sus mltiples consecuencias.

8Los primeros diez captulos estn orientados a la insulino-resistencia y sus diferentes expresiones clnicas, propias del sndrome metablico. Mencin especial tienen dos manifestaciones de insulino-resistencia: el Sndrome de Ovario Poliqustico, responsable en nuestro medio del 10% de la esterilidad femenina y el compromiso que puede provocar en el hgado. Este ltimo va desde el hgado graso, a la esteatohepatitis no alcohlica y finalmente al dao heptico crnico. Esta parte del manual finaliza con aspectos teraputicos, desde los cambios de estilo de vida, la farmacoterapia y la ciruga de la obesidad. Todo esfuerzo que se haga en la prevencin y tratamiento de la obesidad, pandemia del Siglo XXI, redundar en una disminucin de las tasas de diabetes mellitus tipo 2. Actualmente no hay duda alguna que la obesidad es el motor que comanda la diabetes, y si queremos disminuir el explosivo y acelerado crecimiento de la prevalencia de diabetes, debemos dirigir todos nuestros esfuerzos a controlar el sobrepeso y la obesidad.La segunda parte dedica sus captulos a la diabetes en algunos de sus aspectos ms relevantes, como las complicaciones microvasculares, la enfermedad macrovascular y finalmente con la asociacin de diabetes y cncer, tema que en el ltimo tiempo est siendo motivo de numerosos estudios. A la conocida mayor frecuencia de ciertos cnceres en los pacientes diabticos, se agregan los efectos deletreos, o por el contrario, la disminucin del riesgo de determinadas neoplasias inducidas por frmacos usados en el tratamiento de la diabetes.Los editores de este texto eligieron para los diversos captulos a mdicos y a otros profesionales de la salud, con amplia experiencia en los temas encomendados, los que han puesto lo mejor de s para lograr un manual prctico, de fcil comprensin, puesto al da y de utilidad al clnico abocado a atender pacientes diabticos.

Dr. Manuel Garca de los Ros A. MACP.Profesor Emrito. Universidad de Chile

Insulino-Resistencia: Definicin y EpidemiologaDr. Alberto Maiz Gurruchaga.DiabetlogoJefe Departamento de Nutricin, Diabetes y MetabolismoProfesor TitularFacultad de MedicinaHospital ClnicoPontificia Universidad Catlica de Chile

MANUAL INSULINO RESISTENCIA Y DIABETES 2013.

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Definicin

Las acciones de la insulina dependen no slo de sus niveles sanguneos, sino tambin de la sensibilidad de los diversos tejidos donde ella acta. La insu-lino-resistencia (IR) se define como una condicin caracterizada por una menor actividad biolgica de la hormona en sus diferentes acciones me-tablicas, siendo las ms evidentes las relacionadas con el metabolismo de la glucosa. Un cierto grado de IR es fisiolgico durante la pubertad, en el embarazo y con el envejecimiento, siendo normalmente compensada por una mayor secrecin de insulina por las clulas beta del pncreas.La IR patolgica puede ser secundaria a defectos del receptor de insulina o a trastornos de su accin a nivel post-receptor. Las mutaciones del receptor son muy poco frecuentes y de gran severidad (Leprechaunismo, Sndrome de Rabson-Mendenhall, Sndrome de Seip-Berardinelli). En cambio, la gran mayora de los sujetos que tienen IR presentan defectos a nivel post-recep-tor por alteraciones genticas mltiples (sustrato del receptor de insulina-1 -IRS-1-, proteinkinasas, glicgeno sintetasa, etc.), que se hace manifiesta por la concurrencia de factores ambientales que producen la expresin fe-notpica en el sujeto susceptible. Entre ellos destacan el sedentarismo, los hbitos dietarios inadecuados y muy especialmente, la obesidad. As, cerca del 80% de los obesos presentan IR. El tejido adiposo no solamente tiene un rol en la acumulacin de triglicridos como reserva energtica, sino que es un tejido muy activo que secreta una variedad de molculas con funciones metablicas, endocrinas e inmunol-gicas. En la obesidad hay hipertrofia de los adipocitos por acumulacin de triglicridos. El aumento del tejido adiposo, especialmente intra-abdominal, se acompaa de mayor secrecin de cidos grasos libres (AGL), de adipoci-tokinas como el factor de necrosis tumoral alfa (FNT), leptina e interleukina 6 (IL-6) y de una disminucin de la adiponectina. Esto genera una condicin pro-inflamatoria y de IR con menor utilizacin de la glucosa en el msculo y en el tejido adiposo. En el hgado, la IR se manifiesta por una mayor produc-cin de glucosa y la hiperinsulinemia compensatoria induce lipognesis con esteatosis heptica, mayor sntesis de VLDL y dislipidemia. El aumento de la produccin heptica y la menor utilizacin perifrica de la glucosa producen hiperglicemia que estimula la mayor secrecin pancretica de insulina con la consiguiente hiperinsulinemia. Estos y otros efectos de la IR se asocian a un estado pro-inflamatorio y pro-coagulante de evolucin crnica, que explica el mayor riesgo que tienen estos pacientes para desarrollar diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y dao vascular ateroesclertico.

Insulino-Resistencia: Definicin y Epidemiologa.

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La IR es el defecto ms importante en la patogenia de la intolerancia a la glucosa y de la DM2. Cuando la clula beta claudica en compensar la re-sistencia con hiperinsulinemia, se desarrolla la hiperglicemia postprandial y posteriormente, la hiperglicemia de ayuno. La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia preceden por aos la aparicin de la diabetes en una condicin que se puede considerar como pre-diabetes y que clnicamente ya se puede diagnosticar como Sndrome Metablico. Este sndrome es una expresin clnica que rene patologas relacionadas a la IR y su diagnstico se basa en la presencia de obesidad de predominio abdominal, hipertensin arterial, dislipidemia aterognica e hiperglicemia.

Epidemiologa Las enfermedades crnicas asociadas a la insulinorresistencia como la dia-betes, la hipertensin, la obesidad y las dislipidemias y su agrupacin como sndrome metablico, tienen una alta y creciente prevalencia en nuestro pas. La Encuesta Nacional de Salud de Chile (ENS) 2009-2010 realizada en 5.416 individuos mayores de 15 aos mostr una prevalencia de sndrome meta-blico de 35.3%, mientras ella era de un 22.6% en la ENS del 2003, usando los mismos criterios diagnsticos. Las cifras aumentan con la edad, desde un 8.8% en sujetos entre 15 y 24 aos hasta un 51.6% en mayores de 64 aos. En coincidencia, result impresionante el incremento en la prevalencia de diabetes que de 6.3% en el 2003 aument a 9.4% en la ENS 2009-2010. El sobrepeso y la obesidad tambin se elevaron de 37.8 a 39.3% y de 23.2 a 25.1% respectivamente.Las encuestas de salud en los Estados Unidos tambin muestran un sos-tenido incremento en la prevalencia del sndrome metablico. Mientras la NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) entre 1988-94 seal una prevalencia de 23.1% de los adultos, en la NHANES 1999-2006 alcanza a un 34.1% de la poblacin.En relacin a la IR propiamente tal, estudios epidemiolgicos han demostra-do que un HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance) aumentado se asocia a obesidad, intolerancia a la glucosa, DM2, hiperten-sin arterial, hipertrigliceridemia, niveles bajos de C-HDL, hiperuricemia, sn-drome de ovario poliqustico, esteatosis heptica no alcohlica, aumento del fibringeno, de la protena C reactiva, LDL oxidadas, molculas de adhesin vascular (VCAM-1) y a un mayor riesgo cardiovascular.Haffner y colaboradores demostraron en el estudio de San Antonio (Texas) que el 82.4% de los individuos que desarrollaron diabetes eran previamente


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insulino-resistentes segn HOMA-IR. En el estudio de Bruneck, Bonora y colaboradores encontraron IR evaluada por el mismo indicador (HOMA-IR) en el 60% de los hipertensos y en ms del 80% del los individuos con aumento de triglicridos y C-HDL bajo y en los diabticos. Los mismos autores publicaron recientemente en un estudio prospectivo, mostrando que el HOMA-IR elevado se asocia a un aumento de 2.1 veces la incidencia de enfermedades cardiovasculares. En nuestro pas, un estudio en 850 adultos con edades entre 22 y 28 aos (Limache, 2002), mostr una prevalencia de sndrome metablico de 7.2%, cifra similar a la encontrada en la ENS. En esta poblacin, se determin el HOMA-IR que result elevado en un 36 % de la poblacin. El riesgo de tener sndrome metablico con un HOMA-IR 2.5 fue significativamente mayor (OR 2.3; p=0.002).

Conclusin

Las enfermedades asociadas a la insulinorresistencia tienen una alta pre-valencia en los adultos chilenos, y ello ha aumentado en los ltimos aos. Entre los aos 2003 y 2010, las prevalencias de diabetes y del sndrome metablico se elevaron en un 50%, alcanzando cifras de 9.4 y 35.3%, res-pectivamente. Dado que el sndrome metablico es una condicin de riesgo para el desarrollo de DM2 y de enfermedades cardiovasculares entre otras, y que actualmente est presente en un tercio de la poblacin adulta de nuestro pas, resulta de la mayor importancia fomentar medidas de estilo de vida saludables principalmente relacionadas a los hbitos alimentarios y estimular una mayor actividad fsica con el fin de prevenir el aumento de estas enfermedades crnicas de alto costo individual y social.

Insulino-Resistencia: Definicin y Epidemiologa.

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Bibliografa Recomendada

1. Maiz A. Obesidad y Sndrome Metablico. En Obesidad. Un enfoque integral. Ed. S. Cruchet y J. Rozowski. Edit. Nestl Chile S.A. Pg 81-94. 2007.

2. DeFronzo RA. Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing links. The Claude Bernard Lecture 2009. Diabetologia 2010; 53: 127087.

3. Ministerio de Salud de Chile. Encuesta Nacional de Salud 2003. http://epi.minsal.cl/epi/html/frames/frame3.htm.

4. Ministerio de Salud de Chile. Encuesta Nacional de Salud 2009-2010. http://www.minsal.cl/portal/url/page/minsalcl/g_home/home.html.

5. Mozumdar A, Liguori G. Persistent increase of prevalence of metabolic syndrome among U.S. adults: NHANES III to NHANES 19992006. Diabetes Care 2011; 34: 216-9.

6. Haffner SM, Mykknen L, Festa A, et al. Insulin-resistant prediabetic subjects have more atherogenic risk factors than insulin-sensitive prediabetic subjects: implications for preventing coronary heart disease during the prediabetic state. Circulation 2000; 101: 975-80.

7. Bonora E, Kiechl S, Willeit J, et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study. Diabetes 1998; 47: 1643-9.

8. Bonora E, Kiechl S, Willeit J, et al. Insulin resistance as estimated by homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in caucasian subjects from the general population: the Bruneck study. Diabetes Care 2007; 30: 318-24.

9. Bustos P, Amigo H, Arteaga A, et al. Factores de riesgo de enfermedad cardiovascular en adultos jvenes. Rev Md Chile. 2003; 131: 973-80.

Exmenes de Laboratorio para determinacin de la Insulino-ResistenciaDra. Pilar Durruty A., MSc.BioqumicoProfesor AsociadoFacultad de MedicinaUniversidad de Chile


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La evaluacin de la sensibilidad a la insulina es actualmente una necesidad de investigadores, epidemilogos y clnicos. Sin embargo, no existe en la prctica habitual consenso acerca de la mejor prueba a utilizar y los criterios de interpretacin de los resultados. Actualmente no se dispone de normas nacionales o internacionales al respecto.La determinacin de la resistencia a la insulina o insulino-resistencia (IR) es importante en la identificacin de sujetos con alto riesgo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y/o enfermedad cardiovascular, Sndrome de Ovario Poliqustico (SOP) y enfermedad grasa heptica no alcohlica.El estudio de sensibilidad insulnica o IR se fundamenta en la capacidad de la insulina para metabolizar la glucosa. En la medida en que un individuo es ms resistente, la captacin de glucosa es menor. Los mtodos de laboratorio para medir la IR in vivo aparecen en la Tabla 1.

Clamp euglicmico hiperinsulinmico.

Este es el mtodo de referencia o gold standard para el estudio de la IR. Se mide la glucosa utilizada por los tejidos perifricos bajo la accin de una cantidad fija de insulina. Esta tcnica es elaborada, y debido a sus dificultades se emplea slo en investigacin. Con el clamp se puede sub-estimar la utilizacin de glucosa, ya que su produccin no es totalmente inhibida.

Tabla 1. DETERMINACION DE INSULINO-RESISTENCIA in vivo

Mtodos DirectosClamp euglicmico hiperinsulnemicoTest de tolerancia a la insulina (ITT)

Mtodos IndirectosPrueba de tolerancia a la glucosa EV con muestreo frecuente (Modelo Mnimo de Bergman)Glicemia e insulinemia de ayunasHOMA-IR (Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance)Prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) con insulinemias

Exmenes de laboratorio para la determinacin de Insulino-Resistencia.

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Test de tolerancia a la insulina.

Se usa como mtodo de pesquisa de IR o para estimar grados elevados de ella. Al paciente en ayunas de 10 a 12 horas se le inyecta 0.05 U de insulina cristalina por kg de peso y se le toman muestras para determinacin de glicemia cada 5 minutos hasta completar media hora. Debido a la probabilidad de hipoglicemia se hacen controles con los sistemas rpidos (monitores de glucosa), y en caso de presentarse debe suspenderse la prueba y administrar glucosa al paciente. La medida de IR se calcula con el descenso de la glicemia, segn la frmula:

Indice G = Glicemia basal - Glicemia 15 minutos Glicemia basal

Para un clculo ms exacto se toma el promedio de dos determinaciones de glicemias para la basal (menos 5 minutos y 0), y la de los 15 minutos se calcula en forma ms precisa con la curva de regresin de glicemias versus tiempo. Esta prueba es de utilidad diagnstica slo si las cifras de glucosa son normales. En la medida que los valores del ndice G tienden a cero el individuo es ms insulino-resistente.

Prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa con muestreo frecuente.

Esta tcnica, llamada Modelo Mnimo de Bergman (MMB), permite cuantificar la secrecin de insulina y la IR, y en investigacin ha reemplazado al clamp. El paciente en ayunas se somete a una carga de glucosa EV al 50%, con un aporte de 0.3 g de glucosa/kg de peso; se toman muestras de sangre venosa para glicemias e insulinemias seriadas hasta los 19 minutos (entre los 0 y 19 minutos se mide la secrecin). Para cuantificar la accin de la insulina se infunde al min 20, insulina cristalina 0.02 U/kg de peso y se extraen muestras para glicemias e insulinemias simultneas a los 22, 30, 40, 50, 70, 90 minutos y 3 horas. Los valores de los parmetros se analizan con un programa computacional MMB, patentado por el autor. La accin de la insulina se estima como ndice de sensibilidad (IS), establecindose como IR las cifras menores a 2x10-4 minutos/U/mL.Debido a las dificultades de la tcnica y al elevado costo del MMB, en clnica se utiliza como medida de IR las insulinemias en relacin a las cifras


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de glicemia, en ayunas y a los 120 minutos post 75 g de glucosa en la prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO). Estos indicadores no son aplicables en individuos diabticos o prediabticos. La relacin directa entre IR e hiperinsulinismo presupone que el pncreas se encuentra en condiciones de responder adecuadamente a las demandas de insulina que resultan de los trastornos de la sensibilidad de los tejidos, por lo que no siempre la ausencia de hiperinsulinismo excluye la existencia de IR.

Glicemias e insulinemias de ayunas.

Las insulinemias son muy variables entre los distintos individuos e incluso en la misma persona, por lo que se han diseado formulas matemticas para calcular la IR utilizando los valores de glicemia e insulinemia de ayunas. La ms empleada es el HOMA (Homeostasis Model Assessment) de IR, que se emplea de preferencia en estudios poblacionales.

HOMA-IR.

Este modelo es un sistema de ecuaciones que representa la regulacin de la glicemia despus del ayuno. La solucin para cada caso particular requiere de un programa de computacin; publicaciones recientes informan que las ecuaciones que simplifican el clculo son una buena aproximacin de la expresin original, eliminando parmetros que tienen poco impacto en el resultado final. La frmula del HOMA-IR es la siguiente:

Glicemia mg/dL x Insulinemia U/mL405

En Chile, en 120 individuos aparentemente sanos entre 19 y 40 aos, se encontr que los valores de HOMAIR fluctan entre 0,5 y 3,0, definiendo un punto de corte para IR de 2.53 basndose en el promedio+1DS (Acosta AM). Se ha evaluado la utilidad del HOMA-IR en adultos mayores. Un estudio realizado en 154 adultos mayores chilenos encontr un punto de corte para IR de 2.6 correspondiente al percentil 75 de los valores de individuos no diabticos, con estado nutricional normal y sobrepeso (Garmendia ML). La confiabilidad del HOMA-IR en mujeres con SOP es discutible. En una revisin (Blumel B) se encontr correlacin del HOMA-IR con el MMB, la


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que era mayor en el grupo con IMC>27 kg/m y se perda en las con IMC27, probablemente porque las delgadas no tienen hiperinsulinemia de ayuno ni incremento en la produccin basal de glucosa heptica. Debido a las altas variaciones individuales se ha recomendado el promedio de tres muestras de insulina tomadas en intervalos de 5 minutos.

Prueba de tolerancia a la glucosa oral con insulinemias.

Los ndices basales de glicemia e insulinemia evalan la sensibilidad heptica a la insulina. En condiciones de ayuno prolongado los niveles plasmticos de glucosa estn determinados por la neoglucognesis heptica, la cual est inversamente relacionada con la sensibilidad heptica a la insulina. La determinacin de las concentraciones de glucosa e insulina luego de una carga de glucosa entregan una estimacin de la sensibilidad insulnica total. El aumento de la glicemia durante la PTGO estimula la captacin de glucosa en los tejidos perifricos, principalmente por el msculo esqueltico. La disminucin de la glicemia despus de los 60 minutos de la PTGO refleja esta captacin. Cuanto mayor es la IR muscular y menor es la insulinemia plasmtica, ms lenta es la disminucin de la glucosa plasmtica. Ascaso y colaboradores estudiando a 283 sujetos, definen hiperinsulinemia con valores de insulina basal 16 U/mL; o 63 U/mL 120 minutos despus de una carga oral de 75 g glucosa. Estos resultados son similares a los propuestos en el Estudio Prospectivo de Pars (Eschwege E), que define hiperinsulinismo con niveles de insulina plasmtica 16 U/mL o 62 U/mL 120 minutos despus de la PTGO. Estos valores se asociaron con un aumento de 1,6 veces del riesgo cardiovascular, independiente de las glicemias. Los niveles de insulina de ayunas fueron mayores en los sujetos con obesidad abdominal: 18.57.9 vs 13.44.7 en hombres (p


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Resistencia heptica a la insulina.

Se ha demostrado que existe un nmero significativo de individuos que presentan sensibilidad a la insulina heptica normal o casi normal y que, sin embargo, tienen IR perifrica y viceversa. Debido a que las intervenciones que mejoran la IR son rganos dependientes: la actividad fsica disminuye la IR muscular y la metformina principalmente la IR heptica, y la prdida de peso ambas, se considera necesario cuantificar por separado la IR heptica y la muscular.El HOMA-IR se puede considerar un ndice de IR heptica, en el estado post-absortivo. Abdul-Ghani y colaboradores proponen un ndice de IR heptica en sujetos no diabtcos que se obtiene del producto de las AUC de insulina y glucosa durante los primeros 30 min de una PTGO. Vangipurapu y colaboradores han desarrollado un marcador indirecto de IR heptica, que es una frmula matemtica en la que se aplican medidas de glucosa e insulina de la PTGO y otras caractersticas metablicas relacionadas con la IR, tales como IMC, porcentaje de masa grasa y colesterol HDL. Este ndice de IR heptica entrega informacin confiable en los individuos no diabticos caucsicos, independientemente de la tolerancia a la glucosa y la obesidad.

Conclusin

No obstante la importancia de la cuantificacin de la resistencia a la insulina y los trabajos realizados, an no se ha establecido el mejor mtodo para medir la accin de la insulina in vivo en el laboratorio clnico. Sin embargo, se sugiere solicitar una PTGO de 75 g con determinacin de glicemia e insulinemia basal y a los 120 minutos para los casos individuales, y emplear el HOMA-IR en los estudios poblacionales.


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1. Acosta AM, Escalona M, Maiz A, et al. Determinacin del ndice de resistencia insulnica mediante HOMA en una poblacin de la Regin Metropolitana de Chile. Rev Md Chile. 2002; 130: 1227-31.

2. Garmendia ML, Lera L, Snchez H, et al. Valores normativos de resistencia a la insulina mediante HOMA-IR en adultos mayores de Santiago de Chile. Rev Md Chile. 2009; 137: 1409-16.

3. Blumel B, Flores M, Gonzlez JA, Arraztoa JA. Es el HOMA un instrumento adecuado para el diagnstico de insulino resistencia en pacientes con sndrome de ovario poliqustico? Rev Chil Obstet Ginecol. 2005; 70: 346-51.

4. Ascaso JF, Merchante A, Lorente R, et al. A study of insulin resistance, using the minimal model in non-diabetic familial combined hyperlipidemic patients. Metabolism 1998; 47: 508-13.

5. Eschwege E, Richard JL, Thibult N, et al. Coronary heart disease mortality in relation with diabetes, blood glucose and plasma insulin levels. The Paris Prospective study, ten years later. Horm Metab Res. 1985; 15: 41-6.

6. Abdul-Ghani M, Matsuda M, Balas B, DeFronzo R. Muscle and liver insulin resistance indexes derived from the oral glucose tolerance test. Diabetes Care 2007; 30: 89-94.

7. Vangipurapu J, Stancakova A, Kuulasmaa T, et al., for the EGIR-RISC Study Group. A novel surrogate index for hepatic insulin resistance. Diabetologia 2011; 54: 540-3.

Insulino-Resistencia y Prevencin de Diabetes: Beneficios de la Intervencin tempranaDr. Nstor Soto IslaEndocrinlogo Universidad de ChileHospital Clnico San Borja Arriarn


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La insulino-resistencia (IR) es una condicin fisiopatolgica presente en las etapas previas a la aparicin de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), la cual para su desarrollo requiere que se produzca adems una disminucin en la secrecin de insulina. El aumento de la gluconeognesis y glucogenolisis contribuye a la IR heptica y la secrecin de insulina retardada produce mayores concentraciones de glucosa, especialmente si la supresin de glucagon est alterada. Un concepto fundamental para entender el efecto deletreo de la IR es que la falta de accin intracelular de la insulina se manifiesta en las acciones que estn relacionadas a la homeostasis glucdica, pero la hiperinsulinemia compensatoria se expresa como una hiperfuncin en las acciones no relacionadas con la regulacin de la glucosa, tales como ser un factor de crecimiento y favorecer las vas que facilitan procesos aterognicos y eventualmente el desarrollo de neoplasias. Las personas que estn en etapa de prediabetes, ya sea con glicemia en ayunas alterada y/o intolerancia a la glucosa, se caracterizan por tener una hiperinsulinemia compensatoria por lo que si se pretende prevenir el desarrollo de DM2 se debe actuar precozmente mejorando la accin de la insulina o tratando de preservar la funcin de las clulas beta pancreticas, evitando el efecto del exceso crnico de insulina.

Cambios en el Estilo de Vida

Ha sido demostrado que una dieta hipocalrica que favorezca la reduccin de peso consigue mejorar la accin de la insulina. El ejercicio fsico puede estimular adems directamente la accin del transportador de glucosa GLUT-4, que a nivel muscular favorece la entrada de glucosa a la clula para su posterior metabolizacin.Uno de los primeros estudios que demostr que una dieta apropiada, el ejercicio o ambas herramientas pueden reducir el desarrollo de DM2 en sujetos intolerantes a la glucosa fue el de Da Qing, en China, en 577 sujetos seguidos por 6 aos, en el cual se logr una reduccin de 31%, 46% y 42%, respectivamente (1). Posteriormente, tanto el estudio finlands de prevencin de diabetes DPS (2) como el estudio Diabetes Prevention Program (DPP) de Estados Unidos, multirracial (3) lograron demostrar que a travs de un cambio intensivo del estilo de vida con dieta y ejercicio es posible reducir la incidencia de DM2 en un 58%. En el estudio finlands, que incluy a 522 sujetos en edad media con sobrepeso e intolerancia a glucosa, se logr en el grupo de intervencin una reduccin de 3,5 kg vs 0,8 kg en el grupo control. Los objetivos de la intervencin fueron lograr una reduccin en peso de

Insulino-Resistencia y Prevencin de Diabetes: Beneficios de la Intervencin temprana.

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5%, ingesta de grasa total


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lipotoxicidad, la glucotoxicidad, el factor de necrosis tumoral y aumentar los niveles de adiponectina. El estudio DREAM, que incluy 5269 adultos prediabticos, demostr una reduccin de la incidencia de DM2 de 60% con el uso de rosiglitazona 8 mg diarios, sin embargo se observ mayor riesgo de edema, aumento de peso e insuficiencia cardiaca. Pioglitazona no mostr un efecto positivo el estudio iDPP-2, sin embargo muy recientemente el estudio ACT NOW (Ref. 4), en el cual se emple pioglitazona 30 a 45 mg diarios en 602 sujetos prediabticos, demostr una reduccin de la incidencia de DM2 de un 72%, reduccin observada en todos los subgrupos de pacientes. Asimismo, la normalizacin del test de tolerancia a la glucosa fue mayor con pioglitazona, y hubo una ganancia media de peso de 3.6 kg y mayor riesgo de edema. El nmero necesario de tratar para evitar un caso de DM2 fue de 18.

Ha sido evaluado el rol preventivo que podran tener algunos frmacos antihipertensivos especialmente los que actan a nivel del eje renina-angiotensina-aldosterona, que se asocian a una accin insulinosensibilizadora, sin embargo los estudios prospectivos randomizados y controlados no han tenido los resultados esperados. En el estudio DREAM, ramipril no logr una reduccin de la incidencia de DM2 y ms recientemente en el estudio NAVIGATOR valsartan logr una reduccin de solamente un 14%, la que fue estadsticamente significativa pero clnicamente con poco impacto. La importancia de la intervencin precoz, especialmente con cambios del estilo de vida, queda de manifiesto en el anlisis observacional de los efectos a largo plazo en los estudios Da Qing y DPS, en los cuales se logr una reduccin mantenida de 43% a los 20 y 7 aos de seguimiento, respectivamente. En el DPP tambin a largo plazo se observ un efecto positivo (Ref. 5). Todos los participantes fueron elegibles para el seguimiento, pero se mantuvieron en el estudio 2766 pacientes, con seguimiento promedio de 5.7 aos. A los 3 grupos se les indic cambios del estilo de vida. El tratamiento con metformina fue mantenido en el grupo original, no ciego y al grupo de cambios del estilo de vida se le ofreci apoyo adicional. El seguimiento fue de 10 aos desde la randomizacin. La incidencia de DM2 comparada con placebo en este plazo fue reducida en 34% con cambios del estilo de vida y 18% con metformina, lo cual demuestra que la prevencin o retardo de la DM2 ya sea con intervencin en estilo de vida o metformina puede persistir al menos 10 aos.

Insulino-Resistencia y Prevencin de Diabetes: Beneficios de la Intervencin temprana.

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1. Pan XR, Li GW, Hu YH, et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 1997; 20: 537-44.

2. Tuomilehto J, Lindstrm J, Eriksson, et al., for the Finnish Diabetes Prevention Study Group: Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2001; 344: 1343-50.

3. Knowler WC, Barrett-Conner E, Fowler SE, et al., for the Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002; 346: 393-403.

4. DeFronzo RA, Tripathy D, Schwenke DC, et al., for the ACT NOW Study. Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2011; 364:1104-15.

5. Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, et al., for the Diabetes Prevention Program Research Group. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet 2009; 374:1677-86.

Insulino-Resistencia e Hgado GrasoDr. Danny OksenbergGastroenterlogo-HepatlogoHospital Clnico de la Universidad de ChileClnica Indisa


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Espectro del Hgado Graso No Alcohlico

El hgado graso no alcohlico (HGNA) es una entidad clnico-patolgica cuya trascendencia clnica ha sido recientemente reconocida. Lo anterior ha motivado un explosivo crecimiento de la informacin disponible sobre su epidemiologa, patogenia, clnica, historia natural y tratamiento. Dado que una proporcin significativa de los pacientes con HGNA se encuentra en riesgo de desarrollar cirrosis, una valoracin adecuada de la posibilidad de progresin y la instauracin de medidas teraputicas dirigidas a modular el dao heptico son temas crticos en el manejo clnico de estos pacientes.El HGNA se caracteriza por la acumulacin de grasa en el hgado (esteatosis en 5% de los hepatocitos) en ausencia de consumo significativo de alcohol (menos de 20-30 g al da), infeccin viral o drogas. La prevalencia del HGNA vara entre el 6% y 30% en la poblacin general, siendo actualmente la enfermedad heptica ms comn en pases occidentales. En Chile, un estudio con ultrasonografa abdominal report una prevalencia de 22% de la poblacin estudiada. Histolgicamente el HGNA presenta diversos grados de esteatosis, inflamacin y fibrosis, determinando un espectro de lesiones que incluye desde la esteatosis simple hasta la esteatohepatitis no alcohlica (EHNA), cuya importancia radica en su potencial progresin a cirrosis heptica.La EHNA es considerada la forma ms agresiva de la enfermedad, estimndose su prevalencia entre el 5 y 6% en la poblacin general, de los cuales entre un 3 y un 20% desarrollarn cirrosis y sus complicaciones en un perodo de 10 o ms aos. Un porcentaje an desconocido pero claramente creciente desarrollar un carcinoma hepatocelular. La EHNA se define por la presencia de elementos histolgicos de inflamacin o fibrosis en la biopsia heptica, predominantemente de las regiones centrolobulillares del acino heptico. Estos cambios histolgicos hepticos son similares a los observados en sujetos con consumo crnico de alcohol.La compleja progresin del HGNA hacia la cirrosis aun no se comprende completamente. La cirrosis que ocurre en ausencia de etiologa identificable, habindose descartado causa viral, alcohlica, autoinmune o secundaria a drogas, se conoce como criptognica. Un porcentaje creciente de stas corresponde a cirrosis secundaria a EHNA, que a su vez se relaciona con distintas enfermedades metablicas.

Insulino-Resistencia e Hgado Graso.

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Rol de la Insulino-Resistencia

En el ltimo tiempo se ha reconocido la asociacin de insulino- resistencia (IR) e hgado graso. Diversos estudios han demostrado que los pacientes con HGNA presentan hiperinsulinemia, disminucin del ndice de sensibilidad insulnica y presencia de elementos del sndrome metablico tales como obesidad abdominal o central, alteraciones de la tolerancia a la glucosa, hipertrigliceridemia e hipertensin arterial. La IR se encontrara presente an en los pacientes no obesos y el riesgo de esteatosis aumenta cuando se asocia a un mayor nmero de componentes del sndrome metablico. Algunos estudios han demostrado una alta prevalencia de intolerancia a glucosa y diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en pacientes con HGNA y su presencia aumentara el riesgo de progresin a fibrosis. De esta forma, se ha sealado a la IR y a la hiperinsulinemia como factores etiolgicos de la esteatosis heptica no alcohlica, por lo que la presencia de sta debera ser considerada como una caracterstica ms del sndrome metablico.La fisiopatologa de la esteatosis no es del todo conocida, aunque las alteraciones hepticas en el sndrome metablico tienen relacin con la acumulacin de grasa abdominal. Los adipocitos de este tipo de grasa presentan una gran actividad metablica, tanto de liplisis como de lipognesis. Como consecuencia, una gran cantidad de cidos grasos libres en sangre portal son captados directamente por el hgado. El equilibrio del metabolismo lipdico puede verse afectado por la entrada masiva de estos cidos grasos libres al hgado, dando lugar a un aumento de su utilizacin en detrimento de la glucosa; ello genera un estmulo pancretico persistente, por lo que puede gatillarse un hiperinsulinismo y provocar a largo plazo una insuficiencia de las clulas .Tambin se produce como compensacin un aumento de la gluconeognesis heptica. Los niveles elevados de insulina aumentan el flujo de cidos grasos desde el adipocito al hgado, el cual responde con una estimulacin de la sntesis de los mismos, mientras que su oxidacin a largo plazo se ve inhibida. Asimismo, niveles elevados de insulina pueden aumentar la degradacin de apolipoprotena B100 (un componente de las lipoprotenas de muy baja densidad [VLDL]), impidindose de esta forma el transporte y salida de triglicridos, que se acumularn en el hepatocito.


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Teora de los dos Golpes

Hoy se postula la teora de los dos golpes, que describe muy bien la patognesis de la EHNA. La primera injuria se enfoca en el sndrome de IR, nica alteracin metablica asociada fuertemente con el hgado graso. El depsito de lpidos, especialmente triglicridos en los hepatocitos es un requisito para el desarrollo de HGNA. La acumulacin lipdica puede deberse a alteraciones de las vas de sntesis, degradacin y secrecin en el metabolismo lipdico heptico, generado por la IR. Esta conduce al depsito heptico de grasa por dos mecanismos: aumento de la liplisis e hiperinsulinemia. Existen blancos moleculares enfocados en la inhibicin de la accin de la insulina tales como la leptina, mediante la defosforilacin del sustrato del receptor de la insulina y de los cidos grasos, mediante la inhibicin de la captacin perifrica de glucosa. Niveles elevados de cidos grasos intrahepticos proveen una fuente de stress oxidativo que en su mayor parte puede ser responsable de la progresin de esteatosis a esteatohepatitis y cirrosis y constituye la segunda injuria. Es aqu cuando se produce la disfuncin mitocondrial. La peroxidacin de lpidos lleva a la muerte celular con el depsito hialino de Mallory y la consecuente sntesis de colgeno. La induccin de citoquinas como el factor de necrosis tumoral alfa y la interleuquina 8 producen la muerte del hepatocito. Esta disfuncin mitocondrial, particularmente en relacin con la cadena respiratoria, jugara un papel fundamental en el desarrollo de EHNA. La mitocondria, principal fuente de energa de las especies, podra inducir la esteatohepatitis debido a la peroxidacin de lpidos por el incremento de especies reactivas del oxgeno, por la induccin de citoquinas y de ligandos endgenos tipo fas. Las mitocondrias normalmente producen cantidades relativas del anin superxido como consecuencia de la reaccin directa de los electrones de la cadena respiratoria con el oxgeno. Este anin superxido es detoxificado a perxido de hidrgeno mediante la accin de la enzima superxido dismutasa mitocondrial dependiente de manganeso y el perxido de hidrgeno es detoxificado mediante la accin de la enzima glutatin peroxidasa. El aumento de anin superxido puede saturar la capacidad de detoxificacin mediada por la superxido dismutasa, razn por la cual estas especies reactivas del oxgeno buscan otros blancos moleculares que presenten electrones para aparearse. En tal sentido, los cidos grasos insaturados y el ADN mitocondrial se constituyen como las molculas preferidas. La reaccin con estas sustancias no corta la cadena de peroxidacin sino que la propaga generando cada vez mayor cantidad de especies txicas, llevando a la disfuncin mitocondrial y a la apoptosis celular. De esta manera, el incremento


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en la formacin de especies reactivas del oxgeno debido a alteraciones de la cadena respiratoria podra explicar en parte la EHNA. La deficiencia de enzimas de la beta oxidacin ha sido reconocida como una importante causa de esteatosis microvesicular y esteatohepatitis. La prdida de estas enzimas tambin provoca una hiperactividad de los receptores PPAR (receptor alfa activado del proliferador de peroxisomas) produciendo un incremento de los mismos, lo cual se constituye hoy en un blanco teraputico especfico para las Tiazolidinedionas (Pioglitazona) y los Fibratos.Ambos mecanismos sealados pueden actuar sinrgicamente de forma tal que el primer mecanismo es la IR que lleva a la acumulacin de grasa en los hepatocitos y el segundo est dado por la disfuncin mitocondrial mediante la peroxidacin de lpidos, induccin de citoquinas y de ligandos fas.

Evaluacin del Paciente y Enfoque Teraputico

El manejo clnico ptimo del HGNA debe incluir una adecuada evaluacin etiolgica de la enfermedad heptica y la identificacin de los sujetos en riesgo de progresin hacia estadios ms avanzados de enfermedad heptica. Adems, la implementacin de medidas teraputicas tanto farmacolgicas como no farmacolgicas debe ser asumida por un equipo multidisciplinario de profesionales que trabajen coordinadamente. Debe tenerse en cuenta que si bien evitar la progresin de la enfermedad heptica es un objetivo relevante, la modificacin agresiva y el tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular son de importancia cardinal en esta poblacin de pacientes. El manejo de la obesidad es de alta relevancia y la ciruga baritrica puede ser una alternativa en pacientes seleccionados.La identificacin de individuos en riesgo de progresin puede realizarse efectivamente mediante el estudio histolgico del hgado. La evaluacin de la presencia de inflamacin y fibrosis en una biopsia heptica (BH), es clave para definir la presencia de EHNA. Ello es relevante dado que, en estudios con biopsias seriadas, el subgrupo de pacientes con esta condicin es el que se encuentra en riesgo de progresin. La BH, sin embargo, es un procedimiento invasivo no aceptado fcilmente por pacientes y mdicos. Por ello, la valoracin de algunos elementos clnicos puede ser orientadora al momento de decidir si efectuar o no una biopsia o sospechar la presencia de un dao heptico establecido. Los factores predictores de la presencia de fibrosis ms consistentemente reconocidos son los siguientes: edad >50 aos, obesidad (IMC >50 kg/m2) y presencia de DM2 o intolerancia a la glucosa. En consecuencia, la presencia de estos factores debe orientar al


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clnico sobre la posibilidad de EHNA y/o fibrosis y motivar la consideracin de efectuar una BH. Finalmente, el empleo de herramientas no invasivas de evaluacin de la fibrosis heptica tales como la elastometra heptica (fibroscan), ya sea utilizando tcnicas de ultrasonido o la resonancia magntica, son reas deintenso desarrollo en el campo del HGNA.


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1. Lewis JR, Mohanty SR. Nonalcoholic fatty liver disease: a review and update. Dig Dis Sci. 2010; 55: 560-78.

2. Riquelme A, Arrese M, Soza A, et al. Non-alcoholic fatty liver disease and its association with obesity, insulin resistance and increased serum levels of C-reactive protein in Hispanics. Liver Int. 2009; 29: 82-8.

3. Mndez-Snchez N, Arrese M, Zamora-Valds D, Uribe M. Current concepts in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int. 2007; 27: 423-33.

4. Rector RS, Thyfault JP, Wei Y, Ibdah JA. Non-alcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome: an update. World J Gastroenterol. 2008; 14: 185-92.

5. Argo CK, Northup PG, Al-Osaimi AM, Caldwell SH. Systematic review of risk factors for fibrosis progression in non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2009; 51: 371-9.

Insulino-Resistencia y Sndrome de Ovario PoliqusticoDra. Teresa Sir PetermannEndocrinlogaProfesor Titular de MedicinaUniversidad de Chile


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Caractersticas Generales y Definicin

El sndrome de ovario poliqustico (SOP) es un trastorno endocrino-metablico de alta prevalencia caracterizado por hiperandrogenismo, oligo-ovulacin crnica y morfologa poliqustica de los ovarios. Adems, un gran porcentaje de estas pacientes presenta insulino-resistencia (IR) y una hiperinsulinemia compensatoria, la cual est involucrada en la produccin de andrgenos y en las alteraciones metablicas. El SOP es la causa ms comn de hiperandrogenismo, con una incidencia de un 3% tanto en mujeres adolescentes como adultas. Se estima que est presente en el 75% de las mujeres hirsutas y hasta en el 10% de las mujeres premenopusicas, pudiendo ser an ms frecuente en ciertos grupos de riesgo tales como pacientes con IMC elevado, IR y Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1) y tipo 2 (DM2). Adems, en pacientes con el antecedente de pubarquia prematura, retardo del crecimiento intrauterino y antecedentes familiares de DM2 y madre o hermana con SOP. Su etiologa es incierta y se manifiesta por sntomas y signos variados que afectan a cada mujer en forma particular. Entre ellos destacan irregularidades menstruales, manifestaciones cutneas del hiperandrogenismo, obesidad, infertilidad, IR y el aspecto poliqustico de los ovarios en la ultrasonografa. Las adolescentes con SOP al igual que las mujeres adultas con esta condicin presentan un mayor riesgo de desarrollar DM2 y sndrome metablico (intolerancia a la glucosa, dislipidemia, hipertensin arterial y obesidad central), por lo que el diagnstico y tratamiento oportuno de esta condicin permite prevenir las complicaciones a largo plazo y mejorar la calidad de vida de estas pacientes. Aunque este sndrome fue descrito hace varias dcadas sigue siendo un tema controvertido debido a su heterogeneidad, lo que ha dificultado su definicin y ha abierto el debate de si corresponde a un trastorno nico o mltiple. Con el fin de unificar criterios, se lo defini en 1990 en una conferencia de consenso del National Institutes of Health de los Estados Unidos como la presencia de hiperandrogenismo asociado a anovulacin crnica sin otra causa especfica de enfermedad adrenal o hipofisiaria que curse con irregularidades menstruales o exceso de andrgenos. Esta definicin evidentemente trat de dar a este sndrome un lmite y un carcter de unidad, sin embargo tena la desventaja de englobar bajo un mismo concepto una serie de entidades diferentes. Adems, no se consider en esta definicin el aspecto morfolgico de los ovarios. Posteriormente, la Sociedad Europea de Reproduccin y Embriologa (ESHRE) y la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva (ASRM) en una conferencia de

Insulino-Resistencia y Sndrome de Ovario Poliqustico.

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consenso realizada en Rotterdam en el ao 2003, propuso una nueva definicin del sndrome que incorpor la presencia de ovarios poliqusticos a la ultrasonografa como un criterio diagnstico. Se propuso que luego de excluir otras formas de hiperandrogenismo, el SOP puede ser diagnosticado en pacientes que presentaran a lo menos dos de las tres caractersticas siguientes: hiperandrogenismo clnico o bioqumico, oligo-ovulacin y presencia de ovarios de morfologa poliqustica.

Rol de la Insulino-Resistencia en el SOP

Como fue mencionado ms arriba, adems de sus aspectos reproductivos la mayora de las mujeres con SOP (60-80%) presentan IR perifrica, la que afecta principalmente el msculo y el tejido adiposo, y una hiperinsulinemia compensatoria que puede manifestarse en forma independiente de la obesidad. El exceso de insulina promueve una mayor secrecin de andrgenos por el ovario y las suprarrenales, estimula la secrecin de LH y adems disminuye la sntesis heptica de la protena transportadora de hormonas sexuales (SHBG) con lo cual aumenta la fraccin libre y actividad biolgica de los andrgenos (Figura 1).

Figura 1

HIPERANDROGENISMO

INSULINO RESISTENCIAHIPERSULINEMIA


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Ms an, la IR en conjunto con la disfuncin de la clula pancretica, que suele presentarse precozmente en estas pacientes, tienen un papel preponderante en las consecuencias metablicas a largo plazo del sndrome. Lo anterior condiciona que un 45% de estas mujeres presenten intolerancia a la glucosa y hasta un 10% DM2, antes de la cuarta dcada de su vida. El mecanismo por el cual se genera una IR en el SOP no est claro. Se ha establecido que en estas pacientes no habra una alteracin del receptor de insulina ni del nmero de ellos, sino que de los eventos post-receptor. En el SOP, tal como en la DM2, la IR precede a la disminucin de la tolerancia a la glucosa. No todos los casos de SOP con IR desarrollan una intolerancia a la glucosa y una DM2, por lo que se ha sugerido que en estos casos debe coexistir una disfuncin de la clula pancretica la cual puede ser condicionada por el mismo defecto que genera la IR o bien por otros factores. De acuerdo a nuestras investigaciones, hemos podido establecer que algunos rasgos metablicos del SOP se presentan precozmente y preceden al debut del hiperandrogenismo. La hiperinsulinemia est presente antes del inicio de la pubertad y persiste durante el desarrollo puberal.Finalmente, podemos concluir que la IR acompaa a la mujer con SOP a lo largo de toda su vida. A diferencia de la mujer normal que presentan IR fisiolgica durante la pubertad, embarazo y climaterio, la mujer con SOP presenta IR ms precoz y de mayor magnitud, en otras palabras, se observa desde la niez y no solamente en la pubertad, existe una exarcerbacin de la IR fisiolgica del embarazo y se detecta en la etapa reproductiva con un aumento en la etapa reproductiva tarda y no solamente en el climaterio (Figura 2).


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Conclusiones

El SOP es un trastorno endocrino-metablico frecuente. La mayor parte de las mujeres con este sndrome presentan IR, la cual se presenta a lo largo de toda su vida. La IR y la hiperinsulinemia compensatoria juegan un papel preponderante en la fisiopatologa del SOP y en sus consecuencias metablicas a largo plazo. En consecuencia, la correccin de las alteraciones metablicas debe preceder y acompaar a cualquier medida teraputica adicional.

EtapaReproductivaPubertad Climaterio

Embarazo

Senectud

IR A LO LARGO DE LA VIDA DE LA MUJER NORMAL

PubertadNiez

Embarazo

ClimaterioEtapa

ReproductivaEtapa

Reprod. tarda

IR A LO LARGO DE LA VIDA DE LA MUJER CON SOP

Figura 2


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1. Measurement of insulin resistance in obese hyperandrogenic women using the insulin tolerance test. Teresa Sir P, Teresita Castillo, Silvana Muoz, Maite Candia, Gloria lpez y Marcelo Calvilln. 1996. Rev med Chile, 124:931-937

2. Zawadski JK, Dunaif A. 1992. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: towards a rationale approach. En: Polycystic Ovary Syndrome, ed. por Dunaif A, Givens J R, Haseltine F, Merriam G R, Boston: Blackwell 377-384.

3. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. 2004. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 81:19-25.

4. Azziz R. 2006. Controversy in clinical endocrinology: diagnosis of polycystic ovarian syndrome: the Rotterdam criteria are premature. J Clin Endocrinol Metab, 91:781-785.

5. Sir-Petermann T, Codner E, Prez V, Echibur B, Maliqueo M, Ladrn de Guevara A, Preisler J, Crisosto N, Snchez F, Cassorla F, Bhasin S. 2009. Metabolic and reproductive features before and during puberty in daughters of women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 94:1923-30.

6. Dunaif A. 1997. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endocr Rev,18:774-800. Review.

7. Diamanti-Kandarakis E. 2006, Insulin resistance in PCOS. Endocrine, 30:13-17. Review.


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Diabetes GestacionalDr. Rafael Silva VialGineclogo ObstetraClnica Las Condes


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Definicin, Prevalencia y Fisiopatologa

La diabetes gestacional (DG) se define como la intolerancia a los hidratos de carbono que aparece o se pesquisa por primera vez durante el embarazo y que desaparece despus del parto. La desaparicin de la diabetes despus del parto es un elemento diagnstico importante ya que no es infrecuente que pacientes que presentan Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) sean diagnosticadas por primera vez durante un embarazo.No obstante los numerosos aos de investigacin en el tema, su definicin, incidencia, mtodos de screening y diagnstico, manejo clnico y su impacto en la madre y el feto, siguen siendo aspectos controvertidos.La DG se observa en alrededor del 5 a 10% de los embarazos. Este amplio margen de variacin se explica por las diferentes poblaciones estudiadas, las diferencias en mtodos de screening y diagnstico, y el aumento reciente en poblacin ms joven y obesa.Durante el embarazo ocurren varios cambios endocrinos y metablicos secundarios al desarrollo de la unidad feto placentaria, tales como aumento del cortisol, hormona de crecimiento, lactgeno placentario, estrgenos, progesterona y prolactina, que producen cambios del metabolismo de hidratos de carbono, protenas y lpidos, tendientes a lograr adaptacin entre la modalidad de alimentacin intermitente de la madre y la alimentacin continua del feto a travs de la placenta.Adems de la funcin de intercambio de nutrientes entre la madre y el feto, la placenta presenta una funcin endocrina gracias a la liberacin de esteroides, los que tienen accin hiperglicemiante, bloqueando la funcin de la insulina en los rganos blanco. Otra hormona que favorece la nutricin del feto es el lactgeno placentarioque lleva a cabo un proceso de gluconeognesis para asegurar niveles basales de glucosa en plasma, fundamentales para el desarrollo del feto. Ambos factores, la esteroidognesis y el lactgeno placentario son, entre otros, los que determinan que una mujer pueda debutar con una diabetes durante el embarazo, lo cual ocurre desde mediados del segundo trimestre, momento en que la placenta aumenta en forma significativa la produccin de hormonas y citoquinas.

Rol de la Insulino-Resistencia en la Diabetes Gestacional

Por lo anteriormente mencionado, es un hecho conocido que la insulino-resistencia (IR) aumenta en el embarazo normal especialmente durante el tercer trimestre en alrededor de un 40-70%. Esta mayor IR es compensada

Diabetes Gestacional.

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por un aumento de la funcin y adaptacin de las clulas pancreticas.Cuando se comparan embarazadas normales con aqullas con DG, se observa alteracin de la funcin y disminucin de la adaptacin de las clulas pancreticas en stas ltimas, con la consecuente insuficiencia en la secrecin de insulina para mantener la glicemia en niveles normales.Independientemente de estos mecanismos, la obesidad por s misma y producto del aumento de la grasa corporal puede favorecer la IR debido al aumento de los niveles de leptina y de citoquinas tales como el factor de necrosis tumoral , acentuando alteraciones de base en el metabolismo de los hidratos de carbono. La IR inducida por el embarazo de cierta forma desenmascara los defectos de las clulas pancreticas que subyacen a la DG y que pueden ser debidos a IR crnica, factores autoinmunes o anomalas genticas de la secrecin de insulina.

Screening y Diagnstico

Uno de los aspectos controvertidos ha sido la utilidad de diagnosticar y tratar la hiperglicemia leve durante el embarazo. Este tema, discutido y no muy claro por mucho tiempo, ha sido estudiado y reportado en los ltimos aos (2008-2009) por el estudio Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes (HAPO), del cual se desprende que existe una clara relacin lineal entre los niveles de glicemia en la madre con resultados perinatales adversos.Por otro lado, un estudio multicntrico reportado para el Maternal-Fetal Medicine Network en 2009, concluye que el tratamiento de la DG leve es beneficioso al disminuir resultados perinatales adversos tales como macrosoma fetal, distocia de hombro, partos cesrea, preeclampsia e hipertensin gestacional.Es an controvertida, asimismo, la seleccin de pacientes a estudiar y cmo hacer el screening y el diagnstico. En los Estados Unidos se recomienda un screening universal con test de 50g de glucosa y cuando ste resulta alterado, se realiza un test de cuatro muestras con 100g glucosa con fines diagnsticos. Existen a su vez dos modalidades con puntos de corte diferentes, que son los propuestos por OSullivan en 1979 y usados por la American Diabetes Association (ADA) y aqullos ms estrictos propuestos por Carpenter-Coustan en 1982 (tabla 1).


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Tabla 1. Mtodos de Screening y Diagnstico de Diabetes Gestacional *diagnostico de Diabetes Gestacional con 2 valores alterados

En muchos otros pases se utilizan los criterios propuestos por la OMS con el test de 2 muestras con 75g de glucosa como screening universal a todas las pacientes embarazadas entre las 24 y 28 semanas de gestacin, lo cual es la norma en Chile desde el ao 1998. Por otro lado, existen centros en que se realiza este ltimo test slo para aquellas pacientes que presentan factores de riesgo para DG (tabla 2).

Carga glucosa(gramos)

Ayunas

60 min

120 min

180 min

50

140

100

105

190

165

145

75

105

140

100

95

180

155

140

Screening ADA OMSCarpenter - Coustan*

Edad > 35 aos Sobrepeso u obesidad previos al embarazo Diabetes Mellitus en familiares de primer grado Antecedentes de Diabetes Gestacional en embarazo anterior Antecedente de recin nacidos macrosmicos Antecedente de Sndrome de Ovario Poliqustico Multiparidad Macrosoma fetal y/o polihidroamnios en embarazo actual Incremento ponderal excesivo

Tabla 2. Factores de Riesgo para Diabetes Gestacional


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El screening universal con test de 75g tiene el problema potencial del sobrediagnstico de DG, pero a su vez permite un manejo ms estricto de todas aquellas pacientes con hiperglicemia, aunque sta sea leve.

Tratamiento de la Diabetes Gestacional

El manejo inicial de la paciente con DG lo constituye la dieta y el ejercicio. Se requieren nutricionistas entrenadas para recomendar una dieta balanceada, generalmente entre 1900 y 2400 Kcal diarias y con 35-40% de las caloras en forma de carbohidratos. El ejercicio aerbico es el ideal y de no estar contraindicado por razones obsttricas, debiera sugerirse caminar, nadar o andar en bicicleta o caminadoras estticas al menos por 30-40 minutos y 3 a 4 veces por semana, bajo supervisin de personal entrenado.La glicemia debe ser monitorizada 2-4 veces al da segn la severidad del cuadro con el fin de evaluar el efecto de la dieta y el ejercicio.Si los objetivos en cuanto a glicemia e incremento ponderal no se cumplen adecuadamente en un plazo razonable, debe considerarse la terapia farmacolgica complementaria.La terapia farmacolgica tradicional ha sido la insulina tanto por su seguridad en el embarazo, como por su escaso paso transplacentario y por su larga historia de uso en pacientes diabticosLa dosis inicial de insulina debe considerar la severidad del cuadro, el peso materno y el trimestre del embarazo en que se inicia la terapia. Debe tenerse en cuenta que las pacientes embarazadas tienen mas riesgo de hipoglicemia con la dieta o uso de insulina debido al consumo constante de glucosa por el feto. En la ltima dcada se han agregado los hipoglicemiantes orales (HO) como alternativa teraputica para pacientes con DG y sin respuesta adecuada a la dieta y ejercicio. Ha sido y es an tema controvertido el uso de HO en el embarazo por su eventual teratogenicidad y riesgo de hipoglicemia neonatal secundaria al paso transplacentario.Si bien no existen an hoy estudios randomizados que confirmen su completa seguridad, metformina y glibenclamida han demostrado perfiles de respuesta metablica comparables al uso de insulina y con una va de administracion y manejo mucho ms simples y costos muy inferiores.Respecto de metformina, hoy se puede afirmar que no existe evidencia que sugiera teratogenia. Algunos autores sugieren continuar su uso durante el embarazo si estaba en uso previamente, e incluso algunos proponen su empleo antes que la insulina cuando no hay respuesta adecuada a dieta y


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ejercicio en DG. No obstante lo anterior, las recomendaciones de los grupos de estudio de diabetes no consideran hoy a los HO como alternativa de terapia en mujeres embarazadas basadas en la insuficiente evidencia respeto de su seguridad y eficacia teraputica.Las pacientes con DG deben tener un control estricto de su embarazo, con atencin especial de los niveles de glucosa, incremento ponderal, presin arterial y proteinuria para descartar preeclampsia. Por otro lado, el seguimiento clnico y ecogrfico del crecimiento fetal y volumen de lquido amnitico permiten pesquisar complicaciones tales como la macrosoma fetal y el polihidroamnios, que pueden reflejar un inadecuado control metablico.Respecto del momento y forma de interrupcin del embarazo, stas se rigen por los criterios obsttricos habituales y depende de la historia obsttrica personal, la estimacin de peso fetal al trmino y eventuales patologas asociadas que sugieran conductas obsttricas especficas.En ausencia de otras patologas asociadas y frente a un adecuado control metablico y crecimiento fetal, se sugiere esperar la resolucin espontnea hasta las 39-40 semanas de gestacin y decidir interrupcin a partir de ese momento.En el postparto inmediato se indica alimentacin habitual y control de glicemia entre una y cuatro veces al da dependiendo de estabilidad y va de parto, lo que permite detectar pacientes con DM2 o que requieran manejo ms estricto.Se debe controlar y reclasificar a la paciente 6-8 semanas postparto con curva de tolerancia a la glucosa (2 muestras con 75g glucosa) teniendo en cuenta que posiblemente algunas pacientes tendrn alteraciones sugerentes de DM2.


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1. Pridjian G, Benjamin TD. Update on gestational diabetes. Obstet Gynecol Clin N Am. 2010; 37: 255-67.

2. The Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) Study Cooperative Research Group. Hyperglycemia and adverse outcomes. N Engl J Med. 2008; 358: 1991-2002.

3. American Diabetes Association. Gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 2004; 27: S88-90.

4. Lpez G. Diabetes y Embarazo, en Diabetes Mellitus, 2da edicin. Editor Manuel Garca de los Ros, 2003.

Estilo de Vida SaludableMa. Soledad Reyes Soto, MSc.NutricionistaDocente AsistenteEsc. Nutricin y dietticaFacultad de MedicinaUniversidad de Chile


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La salud se crea y se vive en el marco de la vida cotidiana... es el resultado de los cuidados que uno se dispensa a s mismo y a los dems, de la

capacidad de tomar decisiones y controlar la vida propia, y de asegurar que la sociedad en que uno vive ofrezca a todos sus miembros la posibilidad de

gozar de un buen estado de salud.

La carta de Ottawa Conferencia Internacional sobre la Promocin de la Salud, 1986.

La implementacin exitosa del tratamiento para una enfermedad incide directamente en la calidad de vida de los pacientes. Para que esto ocurra en forma exitosa deben existir al menos dos condiciones: una adecuada prescripcin por parte del equipo mdico y un correcto cumplimiento de la misma por parte del paciente. Cuando los tratamientos generan cambios en los hbitos de vida e invaden diversas reas (laboral, social, familiar), los porcentajes de no adherencia aumentan significativamenteDiversos estudios epidemiolgicos y clnicos han mostrado la relacin existente entre el estilo de vida que las personas exhiben y el proceso salud-enfermedad, evidenciando asimismo una optimizacin de los resultados de intervenciones cuando se adiciona terapia conductual y cambio de estilo de vida intensivo, mejorando el resultado clnico a tasas significativamente mejores a las logradas con terapia farmacolgica aislada.La Asociacin Americana de Diabetes reconoce la importancia de la terapia nutricional como un componente esencial de estilo de vida saludable. Los estudios han reportado mejoras del control metablico con reduccin de HbA1c entre 0.25 y 2.9% con Terapia Mdico-Nutricional (TMN) entre los 3 a 6 meses de implementada, con mejores resultados en pacientes diabticos de corta evolucin, lo que resalta la importancia de implementar tempranamente las intervenciones nutricionales. La metodologa de intervencin tambin ha sido evaluada y se ha observado que controles de seguimiento nutricionales que van desde visitas mensuales o trimestrales logran una mejora sostenida del control metablico, perfil lipdico, y con efecto importante en tratamiento de hipertensin arterial. Alcanzar los objetivos nutricionales requiere de un equipo coordinado que enfoque sus esfuerzos en la participacin activa del paciente. Debido a la complejidad de los aspectos nutricionales desde el punto de vista prctico, es recomendable que la informacin y educacin sea otorgada por un profesional nutricionista capacitado y con habilidad en implementar terapias.

Estilo de Vida Saludable

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Para promover un estilo de vida saludable (EVS), modificarlo u optimizarlo, debe existir un acuerdo sobre su significado y alcances. El EVS refleja tanto las condiciones econmico-sociales de la vida de la sociedad como las peculiaridades y las tradiciones. Es un modo de vida individual, es la forma de vivir de las personas. Se relaciona estrechamente con la esfera conductual y motivacional del ser humano, por lo tanto, alude a la forma personal en que el hombre se realiza como ser social en condiciones concretas y particulares.El trmino estilo de vida busca denominar de una manera genrica a aquellos patrones cognitivos, afectivo-emocionales y conductuales que muestran cierta consistencia en el tiempo y que bajo ciertas condiciones pueden constituirse en factores de riesgo o de seguridad, dependiendo de su naturaleza. Cada indicacin entregada a un paciente debe considerar estos aspectos.Dentro del equipo multidisciplinario que trata al paciente con Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) y a quienes estn en alto riesgo de padecerla, como ocurre en insulino-resistencia (IR), el Nutricionista es quizs quin mas se relaciona con los cambios de estilos de vida y de comportamientos que un individuo concreto debe poner en prctica de manera consistente y mantenida en su vida cotidiana y que sern pertinentes para el mantenimiento de su salud, modificando, eliminando o adaptando aquellas conductas y hbitos que lo colocan en situacin de riesgo para la enfermedad, est esta instalada o no. Aspectos como factores motivacionales, el aprendizaje, las creencias y las influencias sociales, adems de la historia biolgica del individuo han sido identificados como componentes de las conductas y hbitos que caracterizan el estilo de vida de una persona, por lo tanto, establecer conductas saludables y eliminar conductas de riesgo de manera estable, como aspiracin de la promocin de salud, constituye un reto para la ciencia de la nutricin.Desde esta perspectiva, la tarea de mejorar la adherencia a los tratamientos y lograr cambios de estilo de vida definitivos es un trabajo arduo que no se limita a la sola entrega de listados de alimentos prohibidos y permitidos, sino que requiere la participacin y apoyo -en distintos niveles- de psiclogos, terapeutas y especialistas en educacin que elaboren estrategias, material de apoyo y definan tcnicas educativas eficientes y efectivas para el perfil y realidad de los pacientes a quienes est destinada la intervencin. Adems, las indicaciones del equipo deben ser concordantes en sus contenidos y reforzarse permanentemente, evaluando la adherencia. En la labor diaria en salud este enfoque se ha convertido en un desafo de primera lnea. Todos los integrantes del equipo de salud deben participar de manera activa sobre este pilar de tratamiento, reconocido como fundamental, pero muchas veces


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minimizado, olvidado o postergado.Dados los beneficios preventivos y teraputicos de cambios de estilo de vida, debe aconsejarse con mayor vehemencia a todos quienes lo requieran, de tal forma que logren cumplir con las recomendaciones bsicas de un patrn de vida saludable. No debe olvidarse la existencia de importantes obstculos al cambio en los hbitos alimentarios familiares. Por una parte, se observa la existencia de ideas errneas y mitos que dificultan la adopcin de nuevas conductas, mientras que por otra, se observa la presin al consumo ejercida desde la industria alimentaria o la presin social. Un tercer inconveniente lo constituye una postura radical o extremista tanto de los miembros de equipo como del propio paciente, que no consideran la moderacin como una opcin valida y realista que favorece la mantencin a largo plazo de los cambios que se desea instaurar.La reduccin de peso es un objetivo teraputico importante especialmente en pacientes con pre-diabetes y DM2 ya que reducciones de un 5% mejoran la IR, glicemia, lipemia y presin arterial. Una revisin sistemtica de numerosos estudios de ms de un ao de seguimiento demuestran que bajas de peso moderadas a travs de manejo diettico solo o combinado con ejercicio permiten mantener la reduccin de peso y por periodos superiores al ao. Independiente del tipo de TMN implementado, este es adecuado y efectivo en la medida que el paciente y/o su familia puede implementarlo. En pacientes diabticos infantiles y/o adolescentes la participacin y educacin de la familia es un pilar determinante para el manejo adecuado, por lo que el equipo tratante debe estar capacitado para evaluar, detectar y tratar los factores conductuales, psicolgicos y emocionales que puedan interferir con la adherencia al tratamiento. Respecto de la intervencin sobre el EVS, los elementos que es necesario evaluar y considerar al momento de definir un plan de tratamiento son: Normalizacin del peso corporal. La adecuada evaluacin del estado nutricional permite definir la magnitud, meta y plazos individuales. Se ha establecido que incluso en sujetos normopesos, reducciones del 5% de su peso inicial y de su permetro abdominal generan beneficios en el control metablico y una menor tasa de conversin a DM2.

Determinacin de la rutina y hbitos de alimentacin actuales. Mientras ms alejado se encuentre el paciente de los patrones considerados


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saludables, en cuanto a nmero, horario, volumen, composicin de cada una de las comidas, contenido de sodio, e ingesta de alcohol entre otros, ms tareas y metas habr que encomendarle, tratando que estas sean progresivas y alcanzables, por tanto deben ser priorizadas de acuerdo con las herramientas con las que cuenta cada paciente.

Valoracin del grado de actividad fsica.Quiz este es uno de los aspectos a los que ms se resisten los individuos sedentarios. Se debe conocer la historia y preferencias individuales, sugerir alternativas atractivas y esquemas simples y breves que sean susceptibles de incrementarse en el tiempo. No solamente debe indicarse trabajo de gimnasio, ya que tanto caminatas regulares como clases de baile generaran numerosos beneficios. De gran valor es contar con una evaluacin cardiolgica de la indicacin de actividad fsica e incluso asesora de kinesilogos o preparadores fsicos. En condiciones ideales debe contarse con dependencias para educar en actividad fsica en forma supervisada y segura. Una buena alternativa si no es posible lo anterior es generar convenios con centros con los que se pueda trabajar en forma coordinada.

Conocimientos en nutricin y alimentacin relativos a su condicin. En quienes requieren incorporar mayor cantidad de nuevos conocimientos posiblemente la forma ms eficiente es recurrir a un material de lectura, aunque lo ms recomendable son los talleres y trabajos grupales de carcter participativos, no solamente expositivos.

Otros factores. Poder adquisitivo/Nivel socioeconmico, actividad y horarios laborales, caractersticas del grupo familiar: nmero, edad, estado de salud, etc. Cada uno de estos factores determina muchos aspectos que inciden en la adherencia que tendr el paciente a las indicaciones entregadas.

Disposicin al cambio. Las creencias en salud y de susceptibilidad/severidad que tiene el paciente respecto de su condicin influyen tanto en los beneficios que percibe al momento de implementar el cambio de hbitos como en su capacidad de superar barreras. Al intervenir sobre sus creencias, es muy posible que el individuo adopte las acciones recomendadas.

Pauta de alimentacin individualizada. Si bien hay muchos aspectos comunes en los planes, lo que debe recalcarse es


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la necesidad individual de cada paciente. A manera de ejemplo un individuo con DM2 deber aprender a contar carbohidratos, habilidad no requerida por un sujeto con IR, quien se beneficiar de una dieta de estilo mediterrneo.

Plan de controles peridicos. La frecuencia depende de los medios y recursos disponibles. Se ha observado que citas durante un ao que evalan adherencia, obtencin de resultados y nuevos contenidos, junto con talleres educativos, son las ms recomendables.

Estos aspectos de abordaje son vlidos tanto para pacientes con IR como DM2, implementndose las adaptaciones correspondientes de acuerdo a las caractersticas individuales y del tratamiento instaurado. El detalle de los contenidos para cada uno de estos puntos escapa a los objetivos de este manual. Dada la alta tasa de fracaso en el cumplimiento de esta esfera de indicaciones, la presente revisin se ha centrado en destacar y comentar aspectos que determinen mejora en la adherencia a un patrn saludable que a su vez impacte en el riesgo cardiovascular de los individuos que presentan IR. Estos aspectos deben ser adaptados a la experiencia del equipo, al perfil de la poblacin atendida, y a los recursos econmicos disponibles. Sobran argumentos para efectuar intervenciones que contribuyan a la adherencia teraputica y se justifican por s mismos. Sin embargo, parece necesario reflexionar que por tratarse de un fenmeno multidimensional, las intervenciones deben dirigirse a todos los estamentos involucrados: pacientes, equipo, instituciones y sistemas de salud.


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1. Calvo J, Nuez G, Medina A, et al. Educacin para la salud. Una estrategia para cambiar los estilos de vida. Disponible en: http://www.fgcasal.org/aes/docs/Calvo.pdf. Consultado en abril de 2011.

2. Holman R, Carpenter J, Paul S. UKPDS~Post Trial Monitoring http://www.dtu.ox.ac.uk/ukpds/index.php. Consultado en abril de 2011.

3. Diabetes Prevention Program Research Group. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet 2009; 374: 1677-86.

4. Wylie-Rosett J, Albright AA, Apovian C, et al. American Diabetes Association Nutrition Recommendations: issues for practice translation. J Am Diet Assoc. 2007; 107: 1296-304.

Terapias Insulino-SensibilizadorasDra. Victoria Novik AssaelEndocrinloga y DiabetlogaCtedra de Medicina Hospital Dr. Gustavo FrickeUniversidad de Valparaso Escuela de MedicinaUniversidad Nacional Andrs Bello sede Via del Mar


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Introduccin

La insulinoresistencia es una alteracin del metabolismo glucdico caracterizado por una resistencia a la accin de la insulina, la cual es multifactorial y polipatognica. Los individuos portadores de insulino-resistencia (IR) presentan un elevado riesgo de progresar a Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) y un marcado riesgo cardiovascular. Estos pacientes se consideran como pre-diabticos o en riesgo aumentado de diabetes. En ellos se observa que la IR se encuentra en el nivel ms alto y la funcin de clulas se ha perdido aproximadamente en un 80%.Debido a que las alteraciones etiopatognicas de la DM2 y las complicaciones microvasculares de sta ya estn presentes en pacientes con intolerancia a la glucosa, es razonable considerar intervenciones ya en este estado con el fin de prevenir el desarrollo de una DM2 manifiesta y sus graves complicaciones asociadas.Si bien en el manejo de esta condicin los cambios del estilo de vida cumplen en la actualidad un rol fundamental, no siempre estos cambios son suficientes por s solos para revertir el proceso o bien los pacientes no logran mantener una adecuada adherencia a las indicaciones recibidas por su equipo tratante. Es por esto que cobran relevancia los medicamentos insulino-sensibilizadores, cuyo rol teraputico se describe en este captulo.

Metformina

La metformina es un potente agente insulino-sensibilizador que acta primariamente disminuyendo la produccin heptica de glucosa mejorando adems la sensibilidad perifrica a la accin de la insulina. Su mayor efecto antihiperglicmico es secundario a la reduccin de la gluconeognesis heptica mediada por el manejo de calcio intramitocondrial, interrumpiendo procesos de oxidacin en la mitocondria heptica. En un menor grado tambin reduce la glicgenolisis y aumenta la capacidad de transporte de glucosa corrigiendo anormalidades del metabolismo del calcio intracelular en tejidos sensibles a la insulina (msculo esqueltico y adipocitos) y tejido cardiovascular, estimulando adems a la enzima AMP kinasa, lo cual induce la expresin de los transportadores de glucosa GLUT 4, mejorando la utilizacin de glucosa. La metformina exhibe un excelente perfil de seguridad a largo plazo y no promueve una ganancia de peso. Inclusive, su uso puede causar reduccin de peso en pacientes obesos, disminuyendo la grasa total y especialmente la

Terapias Insulino-Sensibilizadoras

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obesidad visceral o intraabdominal. Beneficios adicionales de este frmaco se resumen en la Tabla 1.

Como fue demostrado en el estudio DPP (Diabetes Prevention Program), realizado en 3234 personas en riesgo de diabetes seguidos durante 3 aos (el periodo inicial eran 4 aos, pero ante lo contundente de los resultados, el tiempo de seguimiento se redujo a 3 aos), metformina reduce el riesgo de conversin a DM2 en un 31%, sin ganancia de peso. Es decir, puede prevenir el desarrollo de DM2 en 1 de cada 13.9 personas. Este fue el primer estudio en demostrar que estrategias preventivas pueden funcionar en la DM2.El uso de metformina en la prevencin de DM2 est aprobado en la actualidad, utilizndose en todo el mundo como primera eleccin. Cuenta con un excelente perfil de seguridad el cual est respaldado por diversos estudios clnicos, por numerosos aos de experiencia en su uso y por una plausibilidad biolgica consistente.

Cambios favorables en el metabolismo lipdico: disminuye colesterol total, VLDL y LDL, y aumenta HDL.

Reduce la oxidacin de cidos grasos libres, mecanismo por el cual aumenta sus efectos insulino-sensibilizadores.

Mejora la secrecin de insulina cuando sta ha sido alterada por la exposicin prolongada a los cidos grasos libres (lipotoxicidad) y/o hiperglicemia (glucotoxicidad).

Mejora la funcin plaquetaria y de factores de la coagulacin: disminuye el inhibidor 1 del activador del plasmingeno (PAI-1) y aumenta su actividad tisular.

Mejora la relajacin vascular, disminuyendo la presin arterial en algunos sujetos.

Disminuye la mortalidad cardiovascular.

Tabla 1. Beneficios Extraglicmicos de Metformina


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Tiazolidinedionas

Las tiazolidinedionas (TZDs) son ligandos selectivos del factor de transcripcin nuclear PPAR (receptor gamma activado del proliferador de peroxisomas), regulando la transcripcin de algunos genes.Los efectos de la estimulacin de los PPAR incluyen: disminucin de la liplisis, aumento de la sensibilidad a la insulina, disminucin de los niveles de triglicridos y aumento de HDL, disminucin de protenas inflamatorias que favorecen la aterosclerosis, y disminucin del grosor ntima-media carotdeo (descrito para pioglitazona). Dentro de los efectos adversos de las TZDs, destacan aumento de la grasa subcutnea, edema y hemodilucin, insuficiencia cardiaca congestiva, fracturas, y aumento el riesgo cardiovascular con rosiglitazona. Este ltimo aparentemente no es un efecto de clase, ya que pioglitazona ha demostrado proteccin cardiovascular. El estudio TRIPOD (troglitazone in the prevention of diabetes) publicado en 2002 evalu a 235 mujeres con antecedente de diabetes gestacional quienes recibieron troglitazona (frmaco retirado del mercado debido a hepatotoxicidad). Este estudio mostr una reduccin relativa a la progresin a DM2 de un 56%, adems de preservar la funcin de la clula pancretica.

Rosiglitazona

El estudio DREAM, realizado en 5269 sujetos prediabticos jvenes, demostr una reduccin de 60% en la incidencia de nuevos casos de DM2 con el uso de rosiglitazona 8 mg diarios en comparacin con placebo. Es decir, por cada 1000 personas tratadas con rosiglitazona durante 3 aos, se previene 144 nuevos casos de DM2. En este estudio se observ un aumento de insuficiencia cardiaca. El estudio CANOE demostr resultados similares en 207 pacientes, con la asociacin de rosiglitazona y metformina. Hoy en da, despus de diez aos de uso clnico de este frmaco, an existe controversia en relacin con su seguridad y eventual beneficio cardiovascular. En julio de 2010 la European Medicines Agency (EMA) recomend su suspensin en Europa, mientras que en los Estados Unidos y en Chile si bien ya no se promociona el producto, tanto la Food and Drug Administration (FDA) como el Instituto de Salud Pblica (ISP) han determinado que el frmaco cumple con criterios de seguridad que le permiten seguir en el mercado. En definitiva, si bien rosiglitazona ha demostrado utilidad en la prevencin de DM2, los resultados en cuanto a seguridad cardiovascular no


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han sido satisfactorios, motivo por el cual su empleo queda a discrecin del mdico tratante para cada caso en particular.

Pioglitazona

Recientemente publicado, el estudio ACT NOW demostr una disminucin en la tasa de conversin a DM2 de un 72% con el uso de pioglitazona en comparacin con placebo. Este estudio incluy 602 sujetos quienes fueron randomizados para recibir pioglitazona o placebo, con un seguimiento promedio de 2.4 aos, observndose el desarrollo de DM2 en 50 de 299 individuos en el grupo placebo (16.7%) y en 15 de 303 pacientes en el grupo de pioglitazona (5.0%). Sin embargo, el uso de este frmaco se asoci con una ganancia significativa de 3.6 kg de peso y de aparicin de edema (lo cual no aumentara el riesgo cardiovascular de acuerdo con el estudio PROactive). El nmero necesario a tratar para prevenir un caso de DM2 fue de 8 para 2.2 aos de tratamiento y de 18 para un ao. El grosor ntima-media carotdeo aument ms lentamente en el grupo que recibi pioglitazona, observndose asimismo una disminucin en la presin arterial diastlica y un aumento del colesterol HDL. Estos hallazgos sugieren un rol protector contra la enfermedad cardiovascular, lo cual ha sido demostrado en estudios diseados para tal efecto (PROactive). Los eventos cardiovasculares fueron similares en ambos grupos, y no se observ un aumento significativo de las fracturas, siendo todas relacionadas a un trauma.El 16 de septiembre del 2011 el ISP emiti una alerta en relacin al riesgo de cncer de vejiga asociado con el uso de Pioglitazona. Se enfatiza en evaluar este riesgo caso a caso.

Incretinas

Las incretinas son una numerosa familia de hormonas secretadas por clulas intestinales, de las cuales destacan especialmente GLP-1 (pptido 1 relacionado con glucagn) y GIP (pptido liberador de insulina glucosa dependiente, anteriormente denominado pptido inhibitorio gstrico). Estos pptidos son secretados desde el intestino en respuesta a una comida (efecto incretina). Las principales acciones de estas hormonas se muestran en la Tabla 2.


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Los pacientes con DM2 presentan una menor secrecin de incretinas luego de una comida, por lo cual corregir este mecanismo fisiopatolgico en la gnesis de la hiperglicemia resulta interesante. La enzima Dipeptidil Pep-tidasa tipo IV (DPP IV o DPP4) inactiva rpidamente tanto a GLP-1 como a GIP. Mayores niveles y accin de incretinas pueden lograrse, entonces, de dos maneras:

Administrando va subcutnea agonistas del receptor de GLP-1 resistentes a degradacin enzimtica, tales como exenatide y liraglutide.

Administrando por va oral inhibidores de la enzima DPP4, tales como sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina.

Si bien an no est demostrado que el uso de estos frmacos prevengan la progresin a DM2 en sujetos con riesgo, existen estudios en curso que pretenden confirmarlo, basados en la observacin de que el efecto incretina ya se encuentra disminuido en individuos intolerantes a la glucosa.

Conclusiones

Los estudios de prevencin de DM2 con frmacos insulino-sensibilizadores (DPP, TRIPOD, DREAM y ACTNow) han demostrado de forma consistente el beneficio del uso de metformina y tiazolidinedionas. Si bien pioglitazona ha demostrado ser la terapia farmacolgica con mayor impacto en la prevencin

Aumentan la secrecin de insulina de forma glucosa-dependiente

Inhiben la secrecin de glucagn (importante mecanismo en pacientes DM2 que tienen aumento de esta potente hormona hiperglicemiante), aumentando la sensibilidad a la insulina

Retardan el vaciamiento gstrico

Poseen cierto efecto inhibidor del apetito

Tabla 2. Principales Acciones de las Incretinas


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de la DM2, aspectos relacionados con su seguridad a largo plazo restringen su uso masivo. Metformina sigue siendo hoy en da, el frmaco de primera eleccin en este grupo de pacientes.Por otra parte, el uso de los insulinosensibilizadores en la DM2 est ampliamente respaldado en la literatura, apuntando a una de las alteraciones fisiopatolgicas primordiales en la produccin de la hiperglicemia.Las medidas farmacolgicas son complementarias con los cambios en el estilo de vida (alimentacin saludable y actividad fsica regular), los que deben ser implementados con prontitud en los individuos en riesgo.

MANUAL INSULINO RESI

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