Manual Amir Endocrinologia 3ra Ed

download Manual Amir Endocrinologia 3ra Ed

of 64

Transcript of Manual Amir Endocrinologia 3ra Ed

ISBN DE LA OBRA ISBN-13: 978-84-611-2176-2 ENDOCRINOLOGA (3 edicin) ISBN-13: 978-84-612-6348-6 DEPSITO LEGAL M-39487-2006 ACADEMIA DE ESTUDIOS MIR, S.L. (AMIR) www.academiamir.com [email protected] MAQUETACIN E ILUSTRACIONES Iceberg Visual IMPRESIN Grafinter, S.L.La proteccin de los derechos de autor se extiende tanto al contenido redaccional de la publicacin como al diseo, ilustraciones y fotografas de la misma, por lo que queda prohibida su reproduccin total o parcial sin el permiso del propietario de los derechos de autor.

E n d o c r i n o l o g a

A U T O R E SENDOCRINOLOGA Direccin editorialBORJA RUIZ MATEOS JAIME CAMPOS PAVN JAVIER ALONSO GARCA-POZUELO AIDA SUAREZ BARRIENTOS SCAR CANO VALDERRAMAHospital Hospital Hospital Hospital Hospital Universitario Universitario Universitario Universitario Universitario Clnico San Carlos. Madrid 12 de Octubre. Madrid de La Princesa. Madrid Clnico San Carlos. Madrid Clnico San Carlos. Madrid

Autores principalesJUAN MIGUEL ANTN SANTOS Hospital Universitario de Getafe. Madrid CLARA MARCUELLO FONCILLAS Hospital Universitario Clnico San Carlos. Madrid MARA TERESA TRUCHUELO DEZ Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid Relacin de autoresAIDA SUREZ BARRIENTOS ALBERTO TOUZA FERNNDEZ ALFONSO JURADO ROMN ALICIA JULVE SAN MARTN ALONSO BAU GONZLEZ LVARO GONZLEZ ROCAFORT ANA DELGADO LAGUNA ANA GMEZ ZAMORA ANA MARA VALVERDE VILLAR BORJA RUIZ MATEOS BORJA VARGAS ROJO CARMEN VERA BELLA CRISTIAN IBORRA CUEVAS CRISTINA IGUALADA BLZQUEZ CRISTINA VIRGINIA TORRES DAZ DAVID BERNAL BELLO DAVID BUENO SNCHEZ EDUARDO FORCADA MELERO ELISEO VA GALVN ENRIQUE JOS BALBACID DOMINGO ESTELA LORENZO HERNANDO FERNANDO CARCELLER LECHN FERNANDO MORA MNGUEZ FRANCISCO ARNALICH MONTIEL GONZALO BARTOLOM GARCA GUILLERMO SCHOENDORFF RODRGUEZ INMACULADA GARCA CANO JAIME CAMPOS PAVN JAVIER ALONSO GARCA-POZUELO JORGE ADEVA ALFONSO JORGE ASO VIZN JOS MANUEL GONZLEZ LEITE JOS MANUEL MARTNEZ DIEZ JUAN JOS GONZLEZ FERRER JUAN PEDRO ABAD MONTES KAZUHIRO TAJIMA POZO(11) (14) (10) (10) (14) (11) (10) (19) (19) (11) (5) (19) (19) (18) (2) (15) (19) (10) (11) (11) (10) (7) (6) (22) (18) (1) (10) (10) (16) (18) (10) (18) (19) (11) (18) (11)

LAIA CANAL DE LA IGLESIA LUIS BUZN MARTN LUIS MANUEL MANSO SNCHEZ MANUEL GMEZ SERRANO MANUEL GONZLEZ LEYTE MANUEL LEOPOLDO RODADO MARCO SALES SANZ MARA ASENJO MARTNEZ MARA DE LAS MERCEDES SIGENZA SANZ MARA DEL PILAR ANTN MARTIN MARA LUISA GANDA GONZLEZ MARA MOLINA VILLAR MARA TERESA RIVES FERREIRO MARTA MORADO ARIAS MERCEDES SERRANO GUMIMARE MIRIAM ESTBANEZ MUOZ MONCEF BELAOUCHI OLGA NIETO VELASCO SCAR CANO VALDERRAMA PABLO DVILA GONZLEZ PABLO SOLS MUOZ PALOMA IGLESIAS BOLAOS PATRICIO GONZLEZ PIZARRO PAULA MARTNEZ SANTOS RICARDO SALGADO ARANDA ROBERTO MOLINA ESCUDERO ROCO CASADO PICN RODRIGO FERNNDEZ JIMNEZ RUTH LPEZ GONZLEZ SARA BORDES GALVN SARA ELENA GARCA VIDAL SILVIA PREZ TRIGO SUSANA GARCA MUOZGUREN SUSANA PERUCHO MARTNEZ TERESA BASTANTE VALIENTE VERNICA SANZ SANTIAGO

(12) (5) (10) (11) (18) (23) (22) (2) (21) (14) (19) (9) (19) (19) (8) (19) (4) (10) (11) (11) (10) (14) (19) (17) (10) (18) (10) (11) (11) (11) (11) (11) (3) (13) (10) (7)

Clnica Universitaria de Navarra. Navarra Fundacin Jimnez Daz. Madrid Hospital de Ciudad Real Hospital de la Santa Creu i San Pau. Barcelona Hospital General de Mstoles. Madrid Hospital Infanta Leonor. Madrid Hospital Nio Jess. Madrid Hospital Sant Joan de Du. Barcelona Hospital Severo Ochoa de Legans. Madrid Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Hospital Universitario Clnico San Carlos. Madrid Hospital Universitario de Bellvitge. Barcelona

(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12)

Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid Hospital Universitario de Getafe. Madrid Hospital Universitario de Guadalajara Hospital Universitario de La Princesa. Madrid Hospital Universitario Fundacin de Alcorcn Hospital Universitario Gregorio Maran. Madrid Hospital Universitario La Paz. Madrid Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Madrid Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla

(13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23)

] AUTORES [

3

] ORIENTACIN MIR [

5

E n d o c r i n o l o g a

N D I C E TEMA 11.1. 1.2.

INTRODUCCIN ..........................................................................................9TIPOS DE HORMONAS ...............................................................................................9 FISIOLOGA HORMONAL ............................................................................................9

TEMA 22.1. 2.2. 2.3. 2.4.

HIPOTLAMO-HIPFISIS............................................................................9INTRODUCCIN .........................................................................................................9 PATOLOGA DEL HIPOTLAMO..................................................................................11 PATOLOGIA DE LA HIPFISIS ANTERIOR ....................................................................12 PATOLOGIA DE LA NEUROHIPFISIS ..........................................................................17

TEMA 33.1. 3.2. 3.3. 3.4. 3.5. 3.6. 3.7. 3.8.

TIROIDES .....................................................................................................18FISIOLOGA ................................................................................................................18 SNDROME DEL EUTIROIDEO ENFERMO O SNDROME DE ENFERMEDAD SISTMICA NO TIROIDEA ...........................................................................................19 BOCIO SIMPLE ...........................................................................................................19 HIPOTIROIDISMO .......................................................................................................20 HIPERTIROIDISMO ......................................................................................................21 TIROIDITIS ..................................................................................................................24 NODULO TIROIDEO ....................................................................................................26 CARCINOMA DE TIROIDES .........................................................................................27

TEMA 44.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6.

GLNDULAS SUPRARRENALES..................................................................29SNDROME DE CUSHING............................................................................................29 HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO...........................................................................31 FEOCROMOCITOMA ..................................................................................................33 INCIDENTALOMA SUPRARRENAL ...............................................................................34 INSUFICIENCIA SUPRARRENAL ...................................................................................34 HIPERANDROGENISMOS DE ORIGEN SUPRARRENAL ..................................................35

TEMA 5 TEMA 66.1. 6.2. 6.3. 6.4. 6.5.

DIABETES MELLITUS...................................................................................36 METABOLISMO DEL CALCIO......................................................................44METABOLISMO FOSFOCALCICO ................................................................................44 HIPERCALCEMIA ........................................................................................................44 HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO .............................................................................45 HIPOCALCEMIA .........................................................................................................46 PSEUDOHIPOPARATIROIDISMO ..................................................................................47

TEMA 77.1. 7.2.

NUTRICIN Y OBESIDAD ...........................................................................48OBESIDAD..................................................................................................................48 NUTRICIN ................................................................................................................49

TEMA 88.1. 8.2.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO LIPDICO............................................50LIPOPROTENAS..........................................................................................................50 HIPERLIPOPROTEINEMIAS ...........................................................................................51

TEMA 99.1. 9.2.

TRASTORNOS ENDOCRINOS MLTIPLES ..................................................53NEOPLASIAS ENDOCRINAS MLTIPLES ......................................................................53 SNDROMES PLURIGLANDULARES AUTOINMUNES (SPA)............................................54

TEMA 1010.1. 10.2. 10.3. 10.4. 10.5.

TUMORES NEUROENDOCRINOS................................................................54INSULINOMA .............................................................................................................54 GLUCAGONOMA.......................................................................................................54 SOMATOSTATINOMA ................................................................................................54 VIPOMA .....................................................................................................................55 TUMOR CARCINOIDE.................................................................................................55

TEMA 11 TEMA 1212.1. 12.2. 12.3.

HIPOGLUCEMIAS ........................................................................................55 TRASTORNOS DE LA DIFERENCIACIN SEXUAL ......................................56ALTERACIONES DEL SEXO CROMOSMICO ..............................................................56 ALTERACIONES DEL SEXO GONADAL ........................................................................56 ALTERACIONES DEL SEXO FENOTPICO ......................................................................56

TEMA 13

SNDROME METABLICO ..........................................................................57

] NDICE [

7

E n d o c r i n o l o g a

TEMA 1

INTRODUCCINENFOQUE MIR

Antes de empezar a estudiar esta asignatura, es importante que domines la fisiologa del sistema endocrino, por eso te recomendamos que intentes comprender los dos primeros temas lo mejor posible... No se trata de que te los sepas al dedillo, sino de que seas capaz de entenderlos, puesto que as ser mucho ms fcil estudiar el resto de temas.

Protena G: PTH, ACTH, TSH, glucagn y receptores adrenrgicos. Tirosin-kinasa: insulina e IGF-1. JAK: GH y PRL. Guanidil ciclasa: PAN.CARBOHIDRATOS CORTISOL GH Contrainsular Contrainsular glucogenlisis y gluconeognesis Contrainsular Contrainsular

LIPIDOS Liplisis Liplisis

PROTEINAS sntesis sntesis

HIDRICO Retencin Retencin

1.1.- Tipos de hormonas- Hormonas peptdicas: hormonas hipofisarias, insulina y glucagn. - Hormonas esteroideas: hormonas gonadales y esteroides suprarrenales. - Hormonas amnicas: catecolaminas, hormonas tiroideas.

INSULINA

Lipognesis

sntesis

Retencin

GLUCAGN CATECOLAMINAS

Liplisis Liplisis Protelisis

1.2.- Fisiologa hormonalMuchas hormonas se transportan en el plasma a travs de su unin a protenas (protenas de transporte). La fraccin unida a protenas acta como reservorio y no se une al receptor de la hormona, por ello en muchas hormonas lo que nos interesa no es la concentracin total de hormona, sino la concentracin de hormona libre en plasma (ejemplo: T4 libre, cortisol libre en orina). La secrecin hormonal est regulada principalmente por la propia concentracin de la hormona mediante un mecanismo de retroalimentacin (feed-back) tanto positivo como negativo. De este modo, es la concentracin hormonal u otro tipo de sustrato (glucemia para la insulina, calcemia para PTH) la que regula el aumento o descenso en la produccin hormonal lo que hace que los niveles hormonales se mantengan en unos lmites relativamente estrechos. Ejemplos: la hiperglucemia provoca la liberacin de insulina, la insulina a su vez baja la glucemia, y esta bajada de glucemia inhibe la secrecin de insulina. La TSH provoca la liberacin de T4 y T3, cuando stas aumentan en plasma, inhiben a su vez la liberacin de TSH, y de este modo regulan sus propios niveles plasmticos. Las hormonas se unen a un receptor para ejercer su accin.

Tabla 1. Acciones de las hormonas.

TEMA 2

HIPOTLAMO HIPFISISENFOQUE MIR

Tu objetivo aqu es doble: debes entender bien los mecanismos de regulacin hormonal (feed-back), as como los distintos tests de estmulo y supresin de las hormonas. Por otra parte, ciertas partes de este tema han sido bastante preguntadas en los ltimos aos: hiperprolactinemia (causas y tratamiento), dficit de GH tanto en la infancia como en el adulto (clnica y diagnstico), acromegalia (diagnstico) y SIADH (en forma de caso clnico).

2.1.- Introduccin

Tipos de receptores- Receptores citoslicos: para hormonas esteroideas. - Receptores nucleares: para hormonas tiroideas. - Receptores de membrana para hormonas peptdicas que actan unidos a distintas protenas:

Figura 1. Hipfisis.

Hormonas hipotalmicasFigura 1. Sistema endocrino.

Los factores hormonales hipotalmicos tienen principalmente una accin estimuladora sobre la hipfisis excepto en el caso] INTRODUCCIN / HIPOTLAMO-HIPFISIS [

9

Manual A Mir

www.academiamir.com

posteriormente se fragmenta en endorfina, MSH (hormona melanocito-estimulante) y ACTH, de manera que su accin principal es estimular la secrecin de ACTH.HPT

HPF

Factor inhibidor de prolactina o PIF (dopamina) Es liberada desde el ncleo arcuato. Acciones Inhibe la secrecin de PRL. Predomina, en circunstancias normales, sobre las hormonas estimulantes de la sntesis de PRL (TRH y VIP).

Hormonas adenohipofisariasGlndula perifrica

Figura 2. Regulacin en el eje hipotlamo-hipofiso-glndulas perifricas.

de la PRL donde existe un predominio de la inhibicin por la dopamina. - TRH: estimula TSH y PRL. - GnRH (antes llamada LH-RH): estimula FSH y LH (gonadotropinas). - GHRH: estimula GH. - CRH: estimula ACTH. - Somatostatina: inhibe GH. - Dopamina (antes llamado PIF): inhibe PRL. - ADH y oxitocina: producidas por hipotlamo y almacenadas en neurohipfisis. TRH Compuesta por 3 aminocidos (aa), es liberada desde el hipotlamo anterior. Acciones Estimula la secrecin de TSH y la prolactina. GnRH Compuesta por 10 aa es liberada de neuronas prepticas. Acciones Estimula la secrecin de LH y FSH. Su liberacin es pulstil (cada 60-120 minutos) y es necesaria para una respuesta hipofisaria adecuada (liberacin de FSH y LH). Los pulsos pueden desaparecer en: anorexia nerviosa, sndrome de Kallman, ingesta de opiceos, hiperprolactinemia. Administrada de forma continua inhibe la liberacin de gonadotropinas por desensibilizacin de las clulas gonadotropas hipofisarias, provocando hipogonadismo hipogonadotropo. Somatostatina Compuesta por 14 aa. Acciones - Inhibe la secrecin de GH (accin principal). - Inhibe la secrecin de TSH. - Inhibe la secrecin exocrina del pncreas. - Inhibe la motilidad gastrointestinal. - Inhibe el flujo esplcnico. GH-RH Tiene dos formas. Una de 40 aa y otra de 44 aa. Es liberada de neuronas paraventriculares, suprapticas, arcuatas y lmbicas. Acciones Estimula la secrecin de GH. CRH Compuesta por 41 aa. Acciones Estimula la secrecin de POMC (proopiomelanocortina), que

GH Es la hormona ms abundante en la hipfisis anterior y es la primera que se afecta y desaparece en caso de afectacin de la hipfisis de forma gradual. - GH-RH: estimula su sntesis. - Somatostatina: inhibe su sntesis. Su secrecin se estimula con: hipoglucemia, estrs, sueo, ejercicio, etc. Su secrecin se inhibe por la hiperglucemia. Su liberacin es pulstil y estimulada por el estrs, de manera que raramente son vlidos los niveles basales para el estudio de enfermedades que se cree afecten a esta hormona. Acciones - Aumenta la sntesis heptica de somatomedina C o IGF-1, principal responsable del crecimiento postnatal (el crecimiento en perodos pre y neonatal no depende de esta hormona). - Anabolizante (aumenta la sntesis protica y el crecimiento de los tejidos). - Lipoltica (liberacin de cidos grasos de los adipocitos). - Hiperglucemiante.

GHRH - Hipoglucemia - Ejercicio - Estrs - Sueo - Traumatismos - Sepsis Otros - Dopamina - -adrenrgicos - Estrgenos - Glucagn - Vasopresina Somatostatina IGF-1

+

GH

-

- Hiperglucemia - cidos grasos - Corticoides crnicos Otros - - adrenrgicos

Figura 2. Regulacin de la hormona de crecimiento.

Prolactina (PRL) Es la nica hormona en la que, en circunstancias normales, predomina la inhibicin de su sntesis (por la dopamina producida a nivel hipotalmico, antiguamente denominada PIF) sobre la estimulacin (producida por TRH) (MIR 98, 18). Por ello, en casos de seccin del tallo hipofisario, disminuye la secrecin de todas las hormonas hipofisarias, excepto la de la prolactina, que aumenta al cesar su inhibicin. Su secrecin se estimula por: - TRH, VIP y 5HT (serotonina). - Succin del pezn (reflejo de Ferguson-Harris), relaciones sexuales, sueo, estrs, embarazo y lactancia. - Antagonistas de la dopamina (butirofenonas, domperidona, sulpiride, metoclopramida), haloperidol, risperidona, opiaceos, metildopa, reserpina, estrgenos (aumentan la liberacin de prolactina pero impiden su accin perifrica), traumatismos en pared torcica. Su secrecin se inhibe por: agonistas dopaminrgicos D2 (levodopa, bromocriptina, apomorfina).

10 ] HIPOTLAMO-HIPFISIS [

E n d o c r i n o l o g aAcciones - Lactancia materna (induce y mantiene la produccin de leche): durante el embarazo aumentan los estrgenos y la PRL, con lo que se desarrolla y se diferencia la glndula mamaria; en el parto disminuyen los estrgenos y sigue aumentada la PRL, con lo que se produce la secrecin de leche. - Su aumento provoca inhibicin de la GnRH, con hipogonadismo hipogonadotropo y disminucin del deseo sexual. ACTH Procede de la proopiomelanocortina, que por fragmentacin origina ACTH, MSH y -endorfina. Su secrecin es pulstil, siguiendo un ritmo circadiano: es mayor a primera hora de la maana (mximo a las 6.00 am) y disminuye a lo largo del da, siendo indetectable por la tardenoche. Se estimula por: CRH, hipoglucemia y estrs (incluyendo ciruga o enfermedad), por ello no son vlidos los niveles basales. Se inhibe por: cortisol (feed-back negativo). Acciones - Estimula la produccin de cortisol por la corteza suprarrenal, interviniendo as en la respuesta neuroendocrina al estrs. Su accin es rpida y, minutos despus de ser liberada, se pueden detectar aumentos de la concentracin de esteroides en sangre venosa de las suprarrenales. - Estimula la produccin de andrgenos. - Administrada de forma aguda, estimula en la corteza suprarrenal la secrecin de aldosterona, pero no influye en el control de esta hormona. TSH o tirotropina Su estructura es similar a FSH, LH y gonadotropina corinica (hCG) con las que tiene en comn la subunidad pero est compuesta adems de una subunidad caracterstica. Se estimula por la TRH y se inhibe por la concentracin de T3 y T4, mediante feed-back. Tambin disminuyen su liberacin: somatostatina, dopamina y glucocorticoides. Acciones Estimula la sntesis de T4 y T3. FSH y LH Se estimulan mediante la GnRH y se inhiben por las hormonas sexuales (feedback negativo), excepto en el momento de la ovulacin: el aumento de LH provoca un aumento de estrgenos, que a su vez condiciona un pico de LH que causa la ovulacin (feed-back positivo). Acciones Estimula la sntesis de hormonas sexuales: - En la mujer, la FSH regula el desarrollo del folculo ovrico y estimula la secrecin de estrgenos por el ovario mientras la LH interviene en la ovulacin y en el mantenimiento del cuerpo lteo. - En el hombre, la LH estimula la sntesis y secrecin de testosterona en las clulas de Leydig y la FSH estimula el desarrollo de los tbulos seminferos a la vez que regula la espermiognesis. Para estimular ACTH - Hipoglucemia insulnica (patrn oro): se valora el estmulo de la ACTH y, por tanto, del cortisol. - Test de CRH. - Test de la metopirona (inhibidor de la 11-hidroxilasa): al disminuir el cortisol, debe aumentar la ACTH. Para estimular FSH y LH - Test de GnRH (test de Luforan): aumenta la FSH y la LH. Para estimular TSH - Test de de TRH: aumenta la TSH y la PRL. Si se desea valorar toda la adenohipfisis, se realiza el triple estmulo hipofisario: - Estmulo con TRH: respuesta de TSH y PRL. - Estmulo con GnRH: respuesta de FSH y LH. - Estmulo con insulina: respuesta de la GH, ACTH y cortisol. Test de supresin Para inhibir GH - Test de supresin con glucosa oral: en sujetos sanos, la GH disminuye por debajo de 2 g/L (1 g/L con IRMA), mientras que en acromegalia no se suprime. Para inhibir ACTH - Test de supresin con dexametasona (utilizado en el diagnstico de sndrome de Cushing).

Hormonas de la neurohipfisisLa neurohipfisis libera 2 hormonas: la oxitocina y la ADH o vasopresina. Estas hormonas son sintetizadas en los ncleos paraventricular y supraptico del hipotlamo, desde aqu son transportadas por va axonal hasta la hipfisis posterior donde se almacenan en las terminaciones nerviosas en forma de grnulos. Ambas son nonapptidos y nicamente se diferencian en las posiciones 3 y 8. Oxitocina Es sintetizada en ncleo paraventricular del hipotlamo. Acciones - Eyeccin lctea al actuar sobre las clulas mioepiteliales. - Contraccin uterina. Estmulos: relaciones sexuales y succin del pezn. ADH Es sintetizada en ncleo supraptico del hipotlamo. Acciones - Aumenta la reabsorcin del agua libre a nivel renal al actuar sobre los receptores V2 que se encuentran el tubo contorneado distal y en conductos colectores, manteniendo as la osmolaridad plasmtica. - A dosis suprafisiolgicas acta sobre los receptores V1, provocando vasoconstriccin. Se estimula por: - Aumento de la osmolaridad (estmulo principal), disminucin de la volemia, disminucin de la presin arterial. - Frmacos: anticonvulsivantes (carbamacepina), clorpropamida, clofibrato, ciclofosfamida, vincristina, morfina. Se inhibe por: - Disminucin de la osmolaridad plasmtica (factor principal), aumento de la volemia o aumento de la presin arterial. - Alcohol, fenitona, clonidina, clorpromacina.

Tests de exploracin de la hipfisis anteriorTest de estimulacin Para estimular GH - Hipoglucemia insulnica (patrn oro): dficit completo si GH 10 g/L. - Determinacin seriada de GH en sueo o en ejercicio (estmulos). - Otros: test de clonidina, test de glucagn-propranolol, test de arginina

2.2.- Patologa del hipotlamo Etiologa general de la patologa hipotalmicaLa causa ms frecuente de patologa hipotalmica son los tumores hipotalmicos. Neonatos Hemorragia intraventricular, meningitis, traumatismos.] HIPOTLAMO-HIPFISIS [ 11

Manual A Mir

www.academiamir.com

1 mes a 2 aos Tumores (glioma ptico, histiocitosis X), hidrocefalia, meningitis, trastornos congnitos (sndromes de Laurence-Moon-Bield y de Prader-Willi). 2 a 10 aos Tumores (craneofaringioma, glioma), meningitis, encefalitis (viral y desmielinizante). 10 a 25 aos Tumores (craneofaringioma), traumatismos (fracturas de la base de crneo), hemorragia subaracnoidea, aneurisma vascular, enfermedades inflamatorias e infiltrativas (tuberculosis, histiocitosis). Mayores de 25 aos Enfermedad de Wernicke, tumores.- Hemorragia intraventricular - Meningitis - Traumatismos - Tumores (glioma ptico, histiocitosis X) - Hidrocefalia - Meningitis - Trastornos congnitos (sndromes de Laurence-Moon-Bield y de Prader-Willi) - Tumores (craneofaringioma, glioma) - Meningitis - Encefalitis (viral y desmielinizante) - Tumores (craneofaringioma) - Traumatismos (fracturas de la base de crneo) - Hemorragia subaracnoidea - Aneurisma vascular - Enfermedades inflamatorias e infiltrativas (tuberculosis, histiocitosis) - Enfermedad de Wernicke - Tumores

dishidrosis. - Afectacin neurolgica (poco frecuente).

2.3.- Patologa de la hipfisis anterior HipopituitarismoSe define como el dficit de una o de varias hormonas hipofisarias. Etiologa - Tumores (causa ms frecuente): En nios: craneofaringioma (supraselar). En adultos: adenoma hipofisario (intraselar habitualmente). Metstasis de cualquier tumor. - Alteraciones vasculares: Sndrome de Sheehan (necrosis hipofisaria postparto) (MIR 00F, 82). Necrosis isqumica hipofisaria (en diabetes). Vasculitis. Aneurisma de la arteria cartida interna intracraneal. Trombosis del seno cavernoso. - Infecciones: meningitis, encefalitis, abscesos, etc. - Granulomas: tuberculosis, histiocitosis, sarcoidosis. - Yatrgena: Ciruga de hipotlamo-hipfisis. Radioterapia sobre hipfisis o nasofaringe. - Sndrome de silla turca vaca. - Otras causas: Malformaciones o traumatismos crneo-faciales. Hemocromatosis por depsito de hierro en clulas gonadotropas (provoca hipogonadismo aislado) (MIR). Anorexia nerviosa. Hipofisitis autoinmune o linfoctica: ms frecuente en mujeres postparto, se asocia a otras enfermedades autoinmunes. En la TAC da una imagen similar a un adenoma hipofisario. Sndrome de Kallman-Morsier (MIR): trastorno que afecta fundamentalmente a varones, con hipogonadismo hipogonadotropo provocado por el dficit aislado de gonadotropinas por defecto en su sntesis o liberacin de GnRH con anosmia o hiposmia, sin ginecomastia, criptorquidia y malformaciones renales. Clnica - Alteraciones visuales: alteracin en la percepcin de los colores (lo ms precoz), afectacin del quiasma ptico (cuadrantanopsia bitemporal superior seguida de hemianopsia bitemporal). - Alteraciones hormonales: el orden habitual de aparicin de dficits hormonales depende del tiempo de instauracin del proceso. En casos de lesin aguda: ACTH, seguido de LH y FSH, seguido de TSH (excepto en el sndrome de Sheehan, donde la primera en afectarse es la PRL pues las clulas lactotropas de la hipfisis estn aumentadas). En casos de lesin progresiva: GH, seguida de FSH y LH, seguida de TSH, seguida de ACTH. La clnica de los dficits hormonales se explica de forma detallada en los captulos correspondientes, en resumen: Dficit de GH (MIR 02, 73; MIR 00F, 195): en adultos: atrofia cutnea, disminucin de la densidad sea, aumento de la grasa abdominal y prdida de la masa magra. En nios: retraso del crecimiento, con edad sea inferior a la edad cronolgica, retraso puberal, micropene e hipoglucemia. En diabticos: disminucin de los requerimientos de insulina. Dficit de FSH y LH: en mujeres premenopusicas (hipofuncin ovrica y disminucin de estrgenos): oligoamenorrea e infertilidad. En mujeres postmenopusicas: clnica

NEONATOS

1 MES A 2 AOS

2 A 10 AOS

10 A 25 AOS

MAYORES DE 25 AOS

El sndrome de Lawrence-Moon-Bield se caracteriza por la presencia de retraso mental, obesidad y degeneracin retiniana en la infancia (alrededor de los 30 aos suelen quedar ciegos). El sndrome de Prader-Willi cursa con hipogonadismo hipogonadotropo, obesidad, hipotona muscular y retraso mental.

Tabla 1. Etiologa de la patologa hipotalmica.

Clnica de la patologa hipotalmica- Alteraciones sexuales, como hipogonadismo, o pubertad precoz (es la clnica ms frecuente). - Diabetes inspida (por falta de secrecin de ADH). - Otros: trastornos psquicos, obesidad, bulimia o anorexia, somnolencia, termodisregulacin, disturbios esfinterianos,

LH TSH LPH PR GH FSH ACTH ADHOxitocina

Adenohipfisis

Neurohipfisis

Figura 3. Adenohipfisis y neurohipfisis.

12 ] HIPOTLAMO-HIPFISIS [

E n d o c r i n o l o g ainaparente. En varones (hipofuncin testicular y disminucin del tamao testicular): impotencia, atrofia testicular, infertilidad, regresin de los caracteres sexuales secundarios. En ambos sexos: disminucin de la libido, disminucin del vello axilar y pubiano, disminucin densidad mineral sea. Dficit de TSH: hipotiroidismo sin bocio y clnicamente menos florido que el hipotiroidismo primario. Dficit de ACTH: insuficiencia suprarrenal sin hiperpigmentacin ni hiperpotasemia. Fatiga, astenia, letargia, prdida de peso, tendencia a la hipoglucemia, anorexia, nuseas, vmitos y posible hipotensin ortosttica; anemia normocrmica normoctica, hiponatremia y eosinofilia. La tiroxina aumenta las necesidades de corticoides y puede llevar a la aparicin de crisis suprarrenal en pacientes con hipopituitarismo, por lo que la reposicin de glucocorticoides siempre debe preceder a la de levotiroxina en el hipopituitarismo (MIR). Prolactina: su dficit es poco habitual y carente de expresividad clnica, excepto en el postparto, donde existe una imposibilidad para la lactancia (primer sntoma del sndrome de Sheehan). En la mayora de casos (alteracin del tallo hipofisario, por ejemplo por tumor hipofisario), el hipopituitarismo cursa con hiperprolactinemia, produciendo amenorrea, galactorrea, disminucin de la libido e impotencia. ADH y oxitocina: su dficit es muy poco frecuente en las enfermedades hipofisarias, a diferencia de las enfermedades hipotalmicas donde suele aparecer una diabetes inspida. Diagnstico - Determinacin de los valores basales de hormonas: FSH, LH, estradiol y testosterona, TSH, T3 libre y T4 libre. El cortisol basal slo es til en sospechas de dficit (insuficiencia suprarrenal), pero no de exceso de produccin (sndrome de Cushing) dado que se influye por el estrs. La GH basal carece de utilidad, pero s que es til la determinacin de IGF-1 o somatomedina C, junto con su protena transportadora IGF-BP3. - Determinacin hormonal tras estmulo/inhibicin hipofisarias: (ver apartado anterior). - Dficit de GH: pruebas de estmulo (ver apartado correspondiente). En caso de sospecha de dficit de GH en la infancia causado por disfuncin neurosecretora, puede ser til la determinacin de GH a lo largo de 24 horas (MIR). En el sndrome de Laron hay la resistencia a la GH, se observan niveles elevados de GH y disminuidos de IGF-1. El tratamiento en este sndrome no se realiza con GH, sino con IGF-1 recombinante. Tratamiento (MIR 98F, 33) - Etiolgico: en caso de tumor, ciruga transesfenoidal o radioterapia, si es inoperable. Los prolactinomas tienen un tratamiento de eleccin mdico (agonistas dopaminrgicos). - Sustitucin de las hormonas afectas: por orden de administracin: 1. Glucocorticoides. Es muy importante que sea lo primero en administrarse para evitar una crisis suprarrenal. No es necesario el tratamiento sustitutivo mineralcorticoide, pues no se afecta la secrecin de aldosterona. 2. Levotiroxina. 3. Sustitucin gonadal. Varn que no desea ser frtil: enantato de testosterona. Mujer postmenopusica: no se sustituye. Mujer premenopusica que no desea fertilidad: estrgenos y progesterona. Mujer o varn que desean fertilidad: GnRH o FSH y LH dependiendo del nivel de la lesin. 4. Sustitucin con GH en caso de estar indicado (ver captulo correspondiente). En el nio su sustitucin se antepone a la de las hormonas sexuales. 5. Otros: desmopresina (DDAVP) si diabetes inspida. El dficit de prolactina no se trata.DETERMINACIONES BASALES GH IGF-1 Cortisol basal 18 excluye) PRUEBAS FUNCIONALES Hipoglucemia insulnica Hipoglucemia insulnica Test de ACTH Estimulacin con TRH o metoclopramida Test de TRH (en desuso)

TRATAMIENTO GH recombinante Hidrocortisona 1er defecto a corregir No se sustituye Lactancia artificial Levotiroxina oral despus de corticoides si dficit de ACTH Esteroides gonadales si no deseo frtil Si deseo frtil LH/FSH

ACTH

PRL

PRL basal

THS

THS Y T4L basales

Testosterona en el hombre Menstruacin en la mujer Si alteracin de las LH/FSH anteriores, determinacin de LH/FSH

Test de GnRH Estimulacin clomifeno

Tabla 2. Diagnstico y tratamiento de hipopituitarismo.

Adenomas hipofisariosRepresentan el 10% de las neoplasias intracraneales. La mayora son benignas y de crecimiento lento. Clasificacin Segn el tamao se clasifican en microadenomas (1 cm). Segn la produccin hormonal se clasifican en: - Productores de PRL (los ms frecuentes): prolactinomas. - Productores de GH (acromegalia). Con frecuencia producen tambin PRL. - Productores de ACTH (enfermedad de Cushing). - Productores de FSH/LH (muy poco frecuentes). - Productores de TSH (muy poco frecuentes). - Adenomas no funcionantes: a veces producen fracciones de hormonas (subunidad ). Clnica - Derivada de la produccin hormonal: produccin de hormonas por el tumor y/o aumento de PRL por compresin del tallo. - Derivada del efecto local: cefalea (frecuente en tumores voluminosos) y alteraciones visuales. El defecto campimtrico ms frecuente es la hemianopsia bitemporal; si se extiende lateralmente puede invadir los senos cavernosos provocando parlisis oculomotoras, la ms frecuente la del III par craneal. - Apopleja hipofisaria: sangrado agudo del adenoma que provoca la aparicin brusca de cefalea, vmitos, alteraciones visuales, hipopituitarismo y disminucin del nivel de conciencia (MIR 07, 53). Los factores predisponentes son presencia de adenoma previamente conocida, HTA, embarazo, puerperio, shock, drepanocitosis. Existe tendencia a la hipoglucemia e hipotensin. El tratamiento son glucocorticoides y ciruga de descompresin urgente. Diagnstico - Estudio hormonal (con valores basales de hormonas y, si procede, tras estmulo). - Estudio oftalmolgico. - Estudios de imagen: de eleccin RNM, TAC.

] HIPOTLAMO-HIPFISIS [ 13

Manual A Mir

www.academiamir.com

Tratamiento - Observacin: en microadenomas no secretores, se realiza seguimiento con RM seriadas. No suelen tener tendencia al crecimiento. - Ciruga transesfenoidal, excepto en el prolactinoma (tratamiento con agonistas dopaminrgicos). Efectos secundarios: hipopituitarismo, diabetes inspida, rinorrea de LCR, prdida de visin, parlisis del III par craneal, recidiva. Todos estos efectos secundarios y complicaciones son ms frecuentes en el tratamiento de los macroadenomas. - Radioterapia: si recidiva, paciente inoperable y como coadyuvante a ciruga y tratamiento mdico.

Fisiopatologa Persiste el ritmo pulstil de la GH, aunque con un patrn anormal (se pierde el pico del sueo). Entre picos, la GH no suele descender a valores normales. Pueden secretar tambin PRL. Clnica - Crecimiento de partes acras (manos, pies, prognatismo con maloclusin dentaria) y aumento de partes blandas (macroglosia, bocio, cardiomegalia, visceromegalia). - HTA, sudoracin, cefalea, sndrome de apnea del sueo (SAOS), artropata, neuropata perifrica (sndrome del tnel carpiano). - Galactorrea, alteraciones menstruales, disminucin de la libido e impotencia. - Manifestaciones cardiovasculares, con aumento de la mortalidad cardiovascular (MIR 08, 72; MIR 99, 72). - Diabetes mellitus tipo 2 o intolerancia hidrocarbonada. - Aumenta la incidencia de cncer de colon: colonoscopia si >50 aos, cada 3-5 aos si enfermedad activa, historia familiar de cncer de colon o la presencia de 3 o ms plipos cutneos (acrocordomas). - Alteracin de los campos visuales. Analtica - Hiperfosfatemia e hipercalciuria sin hipercalcemia - Insulinresistencia, con hiperglucemia e hiperinsulinismo. Diagnstico La GH basal no es vlida para el diagnstico. - Somatomedina C (IGF-I) elevada (para el sexo y la edad del paciente). - Ausencia de supresin de GH 2 horas tras sobrecarga oral de glucosa (prueba de eleccin) (MIR 97, 206). En acromegalia: GH>1 g/L con IRMA (>2 g/L con RIA). - RM hipotlamo-hipofisaria con gadolinio. - Campimetra visual. Tratamiento La primera opcin teraputica es la ciruga y en recientes algoritmos teraputicos el tratamiento farmacolgico se sita en segunda lnea, en detrimento de la radioterapia. - Quirrgico (de eleccin): ciruga transesfenoidal. Efectos secundarios: recidiva e hipopituitarismo (son ms frecuentes en un macroadenoma). - Tratamiento mdico: Anlogos de somatostatina: indicados pre-ciruga, en recidivas tras ciruga o radioterapia, o en enfermos inoperables: octretido o lanretido. Los efectos secundarios ms frecuentes de estos frmacos son las molestias gastrointestinales y existe un mayor riesgo para desarrollar a largo plazo colelitiasis. Pegvisomant (GH modificada que acta como antagonista del receptor): los niveles de GH no disminuyen pero s los de IGF-1. Agonistas dopaminrgicos: como coadyuvantes a los anlogos de somatostatina (no muy eficaces). Se utilizan porque en acromeglicos la bromocriptina inhibe la produccin de GH. - Radioterapia: en casos de recidiva, persistencia de enfermedad tras la ciruga transesfenoidal o rechazo de la ciruga por el paciente. Contraindicada cuando existen trastornos visuales (produce edema cerebral y lesiones oculares irreversibles). - Criterios de curacin: IGF-1 en los lmites normales para la edad y el sexo del paciente y GH tras sobrecarga oral con glucosa 400 g/L, reiniciar el tratamiento con bromocriptina. Tambin est aceptado mantener el tratamiento con bromocriptina (no con el resto de frmacos). - Macroprolactinoma: mantener el tratamiento con bromocriptina.

ProlactinomaEs el adenoma hipofisario ms frecuente (MIR 97F, 80). Son ms frecuentes en mujeres. Los microadenomas son ms frecuentes que los macroprolactinomas. En hombres, dado el retraso diagnstico por la ausencia de clnica, es ms frecuente la aparicin de macroprolactinomas. Clnica -En mujeres suelen ser microadenomas: Galactorrea Hipogonadismo hipogonadotropo, por dficit de GnRH (MIR 01F, 131): infertilidad, oligoamenorrea, disminucin de la libido, osteoporosis. Poco frecuente es la clnica por compresin: cefalea, alteraciones visuales (MIR 08, 63), hipopituitarismo. Los macroprolactinomas pueden aumentar durante el embarazo y, por tanto, las complicaciones de este crecimiento dan con mayor frecuencia clnica. - En varones suelen ser macroadenomas: Clnica por compresin: cefalea, alteraciones visuales e hipopituitarismo. Hipogonadismo hipogonadotrpico: impotencia, disminucin de la libido, infertilidad. Galactorrea y ginecomastia: muy poco frecuentes en varones. Diagnstico - Determinacin de prolactina: siempre en condiciones adecuadas y tras descartar otras causas de hiperprolactinemia. Valores de 25 a 100 g/L sugieren macroadenoma no funcionante o frmacos. Valores >150 g/L sugieren prolactinoma, si >200 es excepcional que no se deba a prolactinoma. Existe correlacin entre los niveles de PRL y el tamao del prolactinoma. - Estudios de imagen: RM hipotlamo-hipofisaria con contraste (gadolinio). Tratamiento Indicaciones de tratamiento (MIR 08, 73) - Macroprolactinomas: siempre deben tratarse. - Microprolactinomas: con sntomas molestos, o alto riesgo de osteoporosis, o mujeres asintomticas con deseo gestacional. Si no se trata, se realizar un control peridico de los niveles de PRL. Tipo de tratamiento - Tratamiento mdico con agonistas dopaminrgicos: es el tratamiento de eleccin tanto en micro como en macroprolactinomas (MIR 03,117; MIR 98F, 33). Reducen los niveles de PRL y el tamao tumoral (en algunos casos incluso desaparece). Clsicamente se ha utilizado la bromocriptina. Nuevos frmacos como cabergolina o quinagolida han mos-

Ginecomastia (MIR 03, 122; MIR 99, 255)El prolactinoma es una causa infrecuente de ginecomastia. - Ginecomastia fisiolgica: recin nacido, adolescente, anciano. - Ginecomastia patolgica: Dficit de produccin o accin de la testosterona: hipogonadismo (sndrome de Klinefelter...), hiperprolactinemia, insuficiencia renal. Aumento de la produccin de estrgenos: tumores testiculares productores de estrgenos, tumores productores de hCG (pulmn), hepatopata, malnutricin, hipertiroidismo, enfermedad suprarrenal. Frmacos: estrgenos, antiandrgenos, cimetidina, omeprazol, IECA, antagonistas del calcio, opiceos, anabolizantes esteroideos, ketoconazol, espironolactona, metronidazol. Idioptica. RECUERDA Una ginecomastia brusca en un hombre hace pensar en un tumor testicular productor de: -hCG (lo ms frecuente) = Seminoma Estrgenos (derivado de clulas de Sertoli o Leydig)

Otros adenomas hipofisariosAdenoma productor de ACTH Es la enfermedad de Cushing (ver captulo correspondiente). Los niveles de ACTH son normales o estn ligeramente aumentados. Adenoma productor de TSH Valores elevados o inapropiadamente normales de TSH junto con niveles de T4 elevados. Debe realizarse el diagnstico diferencial con la resistencia a las hormonas tiroideas utilizando la RM hipotlamo-hipofisaria (suelen ser macroadenomas visibles en la RM), el cociente subunidad /TSH (>1 en el adenoma por la excesiva liberacin de subunidad ), y el test de TRH (no provoca aumento de TSH en el adenoma y s en la resistencia) (MIR 02, 72). Clnicamente se manifiesta con hipertiroidismo y bocio difuso junto con los sntomas locales derivados del tamao tumoral. Adenoma productor de gonadotropinas Segregan fundamentalmente FSH y subunidad , siendo rara la hipersecrecin de LH aislada. Suelen ser macroadenomas que se diagnostican por sntomas compresivos.

16 ] HIPOTLAMO-HIPFISIS [

E n d o c r i n o l o g a2.4.- Patologa de la neurohipfisisLa ADH o vasopresina se encarga de la concentracin de la orina a nivel renal al actuar sobre los receptores situados en el tbulo contorneado distal y tbulos colectores, manteniendo as la osmolaridad plasmtica.INDIVIDUOS SANOS POLIDIPSIA PRIMARIA D.I. CENTRAL COMPLETA D.I. CENTRAL PARCIAL D.I. NEFROGNICA TRAS RESTRICCIN HDRICA Osmu>Osmp Osmu>Osmp Osmu50% si es completa y entre el 9% y el 50% si es incompleta). En la diabetes inspida nefrgena la osmolalidad urinaria no aumenta por encima de la osmolalidad plasmtica tras la deshidratacin y tampoco tras la administracin de ADH.

Osmu 0.33 g/dl es sugestivo de sndrome cushing; > 0.55 g/dl alcanza especificidad del 100%. - Confirmacin Cortisol libre en orina de 24 horas (cortisoluria): con cortisoluria >300 g/24 h o > 3 veces el lmite mximo, no se necesita test de confirmacin. Test de supresin dbil con dexametasona 0,5 mg/6 horas

- Determinacin de ACTH plasmtica (MIR 01F, 129): distingue entre sndrome de Cushing ACTH-dependiente (ACTH 10 pg/mL) y ACTH-independiente (50% respecto a basal, orienta a etiologa hipofisaria. Si no se suprime, orienta a sndrome de Cushing por ACTH ectpico. El descenso por debajo del 90% es menos sensible pero ms especfico para el diagnstico de enfermedad de Cushing. Las causas suprarrenales tampoco se suprimen. - Test de CRH/desmopresina (MIR 05, 67): se administra CRH/desmopresina IV y se determina cortisol y ACTH. Si aumentan, orienta a enfermedad de Cushing. Si no aumentan, orienta a sndrome de Cushing ectpico. - Test de metopirona: se administra metopirona oral (bloquea produccin de cortisol por inhibicin de 11 hidroxilasa, aumentando el metabolito anterior que es el 11desoxicorti-

30 ] GLNDULAS SUPRARRENALES [

E n d o c r i n o l o g asol). Se determina ACTH y 11desoxicortisol. Si aumentan, orienta a enfermedad de Cushing. Si no aumentan, orienta a sndrome de Cushig ectpico. - Determinaciones hormonales: los tumores ectpicos presentan cosecrecin de otras hormonas en el 70% de los casos, por lo que medir niveles de calcitonina, gastrina, somatostatina. Puede ser de ayuda en el diagnstico. - Resonancia magntica hipofisaria con gadolinio (puede ser normal en el 50% de Cushing hipofisarios). - Cateterismo de senos petrosos inferiores: extraccin de ACTH de senos petrosos y de vena perifrica basal y tras 100 g de CRH: ratio >2 entre senos y periferia basal y >3 postCRH indica origen hipofisario; >1.4 entre derecha e izquierda lateraliza el tumor. Se puede utilizar desmopresina en lugar de CRH. - TC suprarrenales (en sndrome de Cushing ACTH-independiente). - Gammagrafa con octretide (Octreoscan): en caso de sospecha de sndrome de Cushing ectpico con pruebas de imagen negativas (suelen tener receptores de somatostatina).ACTH plasmtica

TratamientoEnfermedad de Cushing - Ciruga transesfenoidal (tratamiento de eleccin: 80-90% de curaciones). Si la ciruga es curativa, se produce una insuficiencia suprarrenal transitoria posterior, que se recupera en 6-8 meses. Ocasionalmente se produce un hipopituitarismo definitivo. - Si no curacin: radioterapia hipofisaria. - Si persiste la no curacin: suprarrenalectoma bilateral (que implica insuficiencia suprarrenal definitiva y con ello tratamiento sustitutivo con gluco y mineralocorticoides de por vida). Es fundamental la administracin previa de radioterapia hipofisaria para evitar el sndrome de Nelson (crecimiento del adenoma hipofisario productor de ACTH tras extirpar unas suprarrenales sanas en un paciente con enfermedad de Cushing, que cursa con hiperpigmentacin y signos de compresin). Sndrome de Cushing suprarrenal - Suprarrenalectoma: unilateral en adenoma y carcinoma, bilateral en hiperplasia nodular y displasia micronodular. - Tratamiento mdico: txicos suprarrenales en carcinomas no operables (mitotane (de eleccin), ketoconazol, aminoglutetimida o metopirona). Sndrome de Cushing por ACTH ectpico - Ciruga del tumor productor de ACTH. - Si no es posible o no curativa: suprarrenalectoma bilateral o txicos suprarrenales. Tratamiento mdico Previo a ciruga o si no hay otra posibilidad teraputica para controlar el hipercortisolismo, se administran txicos suprarrenales: ketoconazol (de eleccin en patologa benigna), metopirona, aminoglutetimida o mitotane.

50-90% (frenacin) RM hipotlamo-hipofisario con gadolinio Descenso cortisol 25 kg/m2 o mayor o igual al 20% del peso ideal (obesidad). - Antecedentes de fetos macrosmicos, abortos o morbilidad perinatal. - Toda mujer embarazada entre las 24 y 28 semanas de gestacin y en cuanto se conozca embarazo en las pacientes de alto riesgo. - Edad superior a 45 aos. - Existencia de otros factores de riesgo cardiovascular, como hipertensin arterial o dislipemia. - Alteracin de la glucemia en ayunas o intolerancia hidrocarbonada. - Sndrome de ovario poliqustico, acantosis nigricans. Mtodos de screening Se recomienda la determinacin de la glucemia basal, excepto en las embarazadas, en las que se recomienda la realizacin de sobrecarga oral de glucosa (SOG) inicialmente con 50 gr. En pacientes con glucemia basal alterada (>100 mg/dl ), se recomienda SOG con 75 gr. En embarazadas: la SOG ser con 50 g de glucosa (Test de O'Sullivan). Si la glucosa es mayor o igual a 140 mg/dL tras 1 hora, es indicacin de SOG con 100 g de glucosa y determinacin basal y tras 1, 2 y 3 horas. Criterios diagnsticos (MIR 04, 43; MIR 02, 64; MIR 97F, 84) - Diabetes mellitus (MIR 06, 73; MIR 05, 73) Glucemia mayor o igual a 200 mg/dL en cualquier momento del da, junto a clnica cardinal de diabetes (poliuria, polidipsia, polifagia y prdida de peso). Glucemia basal mayor o igual a 126 mg/dL, al menos en dos ocasiones diferentes. Glucemia mayor o igual a 200 mg/dL dos horas tras la SOG con 75 g de glucosa. Requiere tambin una segunda confirmacin en da diferente. Debe realizarse en pacientes con una nica cifra de glucemia en ayunas mayor o igual a 126 mg/dL. El hallazgo aislado de cualquiera de estos criterios no es suficiente para establecer el diagnstico. Debe confirmarse en das posteriores con el mismo o cualquiera de los otros dos criterios. En presencia de descompensacin metablica aguda, un criterio es suficiente para establecer el diagnstico. - Intolerancia a la glucosa o intolerancia hidrocarbonada (MIR 07, 71) Glucemia a las 2 horas de una SOG de 75g entre 140 y 200 mg/dL. Las personas diagnosticadas de intolerancia a la glucosa muestran un riesgo mayor para el desarrollo de hiperglucemia en ayunas o diabetes sintomtica. - Glucemia alterada en ayunas Glucemia en ayunas entre 100 y 126 mg/dL (criterios de la American Diabetes Association 2005).

TEMA 5

DIABETES MELLITUSENFOQUE MIR

ste es el tema ms preguntado de esta asignatura (en los ltimos 5 aos, entre 1 y 4 preguntas por ao). Es fundamental que lo domines en su totalidad, aunque los aspectos ms preguntados han sido el diagnstico bioqumico (indicaciones e interpretacin de la sobrecarga oral de glucosa), los objetivos de control, las diferencias entre los 2 tipos, y las complicaciones agudas (tratamiento). En los ltimos exmenes han preguntado el mecanismo de accin de las glitazonas.

ConceptoLa diabetes mellitus es un conjunto de sndromes caracterizados por un dficit en la secrecin o accin de la insulina, que produce alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono, grasas y protenas, resultando una hiperglucemia crni-

ClasificacinDiabetes Mellitus tipo 1 (destruccin de las clulas -pancreticas que provoca dficit de insulina habitualmente absoluto) - Diabetes mellitus tipo 1 autoinmune o DM tipo 1A.

36 ] DIABETES MELLITUS [

E n d o c r i n o l o g a- Diabetes mellitus tipo 1 idioptica o DM tipo 1B. - Diabetes mellitus tipo LADA: es la diabetes mellitus autoinmune de inicio tardo (incluso en >70 aos). Estos pacientes requieren de la administracin de insulina para evitar la cetoacidosis. Diabetes Mellitus tipo 2 Es un grupo muy heterogneo en el que existen grados variables de resistencia a la insulina, alteraciones en la secrecin de la misma y aumento en la produccin de glucosa. Otros tipos especficos de diabetes - Enfermedades pancreticas (diabetes pancreo-privas: por destruccin del pncreas): pancreatitis crnica, carcinoma de pncreas, hemocromatosis, fibrosis qustica, pancreatectoma. - Endocrinopatas (por aumento de hormonas contrainsulares): acromegalia, feocromocitoma, sndrome de Cushing, glucagonoma, hiperaldosteronismo primario, hipertiroidismo, somatostatinoma. - Inducida por frmacos y sustancias qumicas: diurticos tiacdicos, glucocorticoides, estrgenos y anticonceptivos orales, pentamidina (txico directo para clulas ). - Defectos genticos en la accin de la insulina: resistencia insulnica tipo A, leprechaunismo, sndrome de RabsonMendelhall y diabetes lipoatrfica. - Defectos genticos en la funcin de la clula : diabetes MODY y diabetes mitocondrial. MODY: es un tipo de diabetes (de herencia autosmica dominante) similar a la del adulto pero de comienzo en el adulto joven. Se caracteriza porque aparece antes de los 25 aos, hay hiperglucemia leve (rara vez >300mg/dl) y sin tendencia a la cetosis y generalmente con buen control con dieta y ejercicio (a veces puede requerir tratamiento con sulfonilureas pero no con insulina). Se han identificado 6 mutaciones que dan lugar a 6 tipos de MODY. El ms frecuente en nuestro medio es el MODY tipo 2. En este tipo la mutacin se produce en el gen de la glucoquinasa situado en el cromosoma 7. - Infecciones: rubola congnita; citomegalovirus, coxackie. - Sndromes genticos que se pueden asociar a diabetes: sndrome de Down, Klinelfelter, Turner, Wolfram (DM+DIC+ atrofia ptica+sordera neurosensorial), Ataxia de Friedrich, Corea de Huntington, Distrofia miotnica, sndrome de Prader Willi, sndrome de Lawrence-Moon-Bield, porfiria. Diabetes gestacional Alteracin hidrocarbonada que se presenta por primera vez durante el embarazo (no se refiere a las mujeres diabticas que se quedan embarazadas: sa es la diabetes pregestacional). Aparece habitualmente al aumentar los niveles de hormonas contrainsulares, durante el 2-3 trimestre del embarazo, por lo que es obligado realizar test de screening en toda mujer embarazada entre la 24-28 semana con SOG con 50 g de glucosa. En casos de alto riesgo (diabetes gestacional previa, antecedentes de macrosoma, abortos de repeticin, obesidad mrbida) realizar screening en el primer trimestre. Presentan un riesgo aumentado de morbimortalidad fetal y tienen mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus. RECUERDA La utilizacin de trminos como DMID y DMNID son obsoletos. Se utilizaban porque la denominacin insuln-dependiente haca referencia a las necesidades de insulina para evitar la cetoacidosis y se asociaba en el pasado con los DM tipo 1. Sin embargo, dado que muchos pacientes con DM tipo 2 requieren tratamiento con insulina los trminos insuln-dependiente y no insuln-dependiente no deben utilizarse.

PatogeniaDiabetes Mellitus tipo 1 Estn implicados tanto factores genticos como ambientales que ocasionan una activacin inmunolgica con destruccin de las clulas productoras de insulina. La diabetes se manifiesta clnicamente cuando se destruyen ms del 90% de clulas (no hay afectacin de clulas ni del pncreas exocrino). Susceptibilidad gentica La susceptibilidad de desarrollar DM tipo 1 es hereditaria. El riesgo mximo se produce en los gemelos monocigticos de los pacientes afectos (hasta en el 70%). La presencia de DM en los padres aumenta el riesgo de DM en la descendencia, con impronta sexual: el riesgo de diabetes es mayor cuando es el padre quien padece la enfermedad. Se ha relacionado con el HLA DR3 o DR4. Factores ambientales Actuaran como desencadenantes de la respuesta inmune en un individuo genticamente predispuesto. - Virus (?): se ha implicado al virus Coxackie B4, el virus de la rubola, el CMV, retrovirus, etc. - Alimentos (?): exposicin a la leche de vaca en etapa precoz de la vida. Fisiopatologa Se produce destruccin de las clulas del pncreas por mecanismos celulares y por mecanismos humorales (autoanticuerpos). Aparecen signos de inmunidad celular (insulinitis: infiltracin de los islotes de Langerhans por linfocitos T citotxicos y macrfagos) y humoral (autoanticuerpos: frente a la insulina AAI-, frente a los islotes -ICA-, frente a la descarboxilasa del cido glutmico -anti-GAD-, frente una fosfatasa de proteinkinasa -IA2-). Estos dos ltimos (anti-GAD y IA2) son los ms especficos, por lo que tienen ms rentabilidad diagnstica y son los que actualmente se utilizan. Diabetes Mellitus tipo 2 Susceptibilidad gentica La DM tipo 2 se trata de una enfermedad polignica, con factores genticos ms importantes que la diabetes tipo 1 (mayor transmisin hereditaria). No se ha encontrado ninguna relacin con el sistema HLA. Presenta una importante agregacin familiar y tasa de concordancia en gemelos monocigticos de casi el 100%. Factores ambientales Edad, obesidad, sedentarismo. Fisiopatologa Los pacientes con DM tipo 2 muestran dos defectos: resistencia a la accin de la insulina en los tejidos efectores y anomalas de la secrecin de la misma con hiperinsulinismo. Es probable que se necesiten ambos defectos para que se exprese la diabetes. La mayora de los autores considera que la resistencia a la insulina es primaria y el hiperinsulinismo secundario, es decir, la secrecin de insulina aumenta para compensar la situacin de resistencia. De este modo, la diabetes (hiperglucemia) se manifiesta cuando la secrecin de los islotes se deteriora y no puede producirse la hiperinsulinemia compensadora, apareciendo un dficit relativo de insulina.

Manifestaciones clnicasCaractersticas principales de la DM-1 - Aparicin generalmente en la pubertad o a los 30-40 aos. - Inicio brusco. - Clnica cardinal: poliuria (nios: enuresis nocturna) (MIR 97F, 187), polidipsia, prdida de peso, polifagia. - Perodo de luna de miel tras el diagnstico en el que disminuyen transitoriamente las necesidades de insulina (MIR 06, 72). Caractersticas principales de la DM-2 - Edad: mucho ms frecuente por encima de los 60 aos.] DIABETES MELLITUS [ 37

Manual A Mir

www.academiamir.com

Puede aparecer en edades ms tempranas, o incluso en nios (sobre todo obesos). - Inicio gradual. Puede pasar inadvertida durante tiempos prolongados y diagnosticarse ante la aparicin de complicaciones. En la siguiente tabla se recogen las diferencias principales entre ambos tipos de diabetes (MIR 04, 40; MIR 03,113):DM-1 EDAD INICIO SNTOMAS TIPO SNTOMAS COMPLICACIN AGUDA PESO COMPLICACIONES CRNICAS TTO. INICIAL TEST DE GLUCAGN (PPTIDO C) ANATOMA PATOLGICA ANTICUERPOS Pubertad, 30-40 aos Brusco Floridos CAD Normal o bajo Ausentes al diagnstico Insulina PC bajo Insulinitis + DM-2 60 aos Gradual Leves o ausentes Coma hiperosmolar Alto Presentes al diagnstico Dieta y ejercicio PC elevado Depsito de amiloide -

regular es muy beneficiosa en el control metablico, adems de disminuir el riesgo cardiovascular. En caso de tratamiento con insulina, requiere el ajuste en la dosis de sta y en la cantidad de hidratos de carbono necesarios, ya que con el ejercicio se reducen los requerimientos de insulina. En pacientes >35 aos sedentarios que van a iniciar ejercicio fsico intenso, considerar realizar prueba de esfuerzo con electrocardiograma. Contraindicaciones: - Mal control metablico. - Diabetes muy inestable. - Complicaciones crnicas graves. - Cetosis. Insulina Est indicada en la diabetes mellitus tipo 1 desde el inicio de la enfermedad. En la diabetes mellitus tipo 2 se administrar cuando no se consiga un buen control glucmico a pesar de dieta, ejercicio y antidiabticos orales. Dosificacin En DM-1: 0,5-1 UI/kg de peso/da. En DM-2: 0,3-0,5 UI/kg de peso/da. Tipos de insulinoterapia - Tratamiento insulnico convencional Administracin de una o dos inyecciones al da de insulina (NPH con o sin adicin de pequeas cantidades de insulina regular en forma de mezclas fijas de insulina). La administracin de una sola inyeccin de insulina puede ser suficiente en diabetes tipo 2 que conservan todava cierta secrecin de insulina. Si se administran dos dosis, se repartir 2/3 de la insulina total antes del desayuno y 1/3 antes de la cena. - Tratamiento insulnico intensivo Es el tratamiento de eleccin para la mayora de los pacientes diabticos tipo 1, por reducir la incidencia de complicaciones microvasculares (MIR). El tratamiento intensivo disminuye las complicaciones microangiopticas frente al tratamiento convencional, siendo ms eficaz en la prevencin de retinopata diabtica (estudio DCCT en DM-1). Adems, existe una correlacin entre el control glucmico medido por HbA1c y las complicaciones microangiopticas (estudio UKPDS en DM-2). La hiperglucemia postprandial es un factor de riesgo cardiovascular independiente en pacientes diabticos (estudio DECODE). Puede administrarse mediante inyecciones subcutneas mltiples de insulina o mediante bomba subcutnea de infusin continua de insulina. Inyecciones subcutneas mltiples de insulina: administracin de 3-4 inyecciones diarias de insulina con ajustes de la dosis en funcin del autocontrol glucmico, que se realiza frecuentemente. Este tratamiento mejora el control metablico, pero conlleva mayor aparicin de hipoglucemias. Bomba subcutnea de infusin continua de insulina: pequeo dispositivo conectado a un catter colocado a nivel subcutneo, que administra la insulina de forma continua, administrando una dosis basal, y bolos antes de las comidas. Aunque el control glucmico es bueno, NO determina glucemia, y por tanto no sustituye al autocontrol. Adems, existe riesgo de hipoglucemias, as como de cetoacidosis, si se interrumpe o cesa la infusin accidentalmente. No ha demostrado ser ms eficaz que las inyecciones mltiples en el control de la diabetes. Contraindicaciones del tratamiento intensivo: situaciones en las que la hipoglucemia puede ser peligrosa: - Hipoglucemias frecuentes o graves o diabticos con neuropata autonmica severa, porque existe riesgo de que la hipoglucemia pase desapercibida. - Cardiopata isqumica y cardipatas. - Enfermedad cerebrovascular. - Nios menores de 7 aos y ancianos.

Tabla 1. Diferencias entre DM tipo 1 y DM tipo 2.

TratamientoEl tratamiento de la diabetes debe ir dirigido a la correccin de la hiperglucemia y de los dems factores de riesgo cardiovascular presentes, pues el riesgo cardiovascular aumenta de forma exponencial en diabticos con otros factores. Para lograr estos objetivos es necesaria la combinacin de dieta adecuada al estado ponderal, ejercicio fsico regular, educacin diabetolgica y tratamiento farmacolgico (insulina y/o antidiabticos orales), as como tratamiento agresivo de los dems factores de riesgo cardiovascular (tabaco, hipertensin arterial, dislipemia). Dieta (MIR) La dieta tiene que ser equilibrada sin diferencias con la de la poblacin general, pero con un contenido calrico para mantener o alcanzar el normopeso. El seguimiento diettico debe ser ms riguroso en los enfermos con DM tipo 2, cuyo objetivo primordial debe ser la reduccin de peso. - Caloras totales: las necesarias para conseguir y mantener el normopeso. La distribucin de las caloras en pacientes tratados con insulina debe ser fraccionada para evitar las hipoglucemias. - Protenas: 15% del aporte calrico (0,8-1 g/kg de peso). En pacientes con nefropata diabtica se aconseja su reduccin. - Hidratos de carbono: 50-60% de la ingesta energtica total, preferiblemente complejos polisacridos de absorcin lenta. - Grasas: 30-40% del aporte calrico total. De ellas: saturadas 6.5% tras 3 meses de tratamiento con dieta y ejercicio. Con el tiempo estos agentes fracasan en el control de la glucemia, motivo por el cual un elevado porcentaje de DM tipo 2 acaban tratndose con insulina (MIR 06, 71). Secretagogos - Sulfonilureas Mecanismo de accin Estimulan la liberacin de insulina de clulas (secretagogos). Tipos Las ms utilizadas actualmente son: glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimepirida y gliquidona. Todos ellos tienen meta-

bolismo mixto renal y heptico, excepto la gliquidona (se inactiva en el hgado y puede utilizarse en insuficiencia renal leve) y la glipizida (se inactiva en el rin y se puede utilizar en insuficiencia heptica leve-moderada). Indicaciones En DM tipo 2 en pacientes con normopeso o discreto sobrepeso. Efectos secundarios Hipoglucemias (sobre todo si vida media prolongada: glibenclamida). Estas hipoglucemias son ms severas y duraderas que las producidas por la insulina. Aumento de peso. Contraindicaciones Embarazo (MIR 01F, 125), nios, DM-1, insuficiencia renal o heptica y estrs intercurrente. - Nuevos secretagogos de accin rpida (repaglinida, nateglinida) Mecanismo de accin Estimulan la liberacin de insulina, con un perfil de accin ms rpido y breve que las sulfonilureas (pico ms precoz y menor vida media). La eliminacin es principalmente biliar y se pueden utilizar en insuficiencia renal leve o moderada, principalmente la repaglinida. La nateglinida tiene un pico de secrecin que es an ms precoz. En nuestro pas puede asociarse a metformina. Indicaciones Mismas indicaciones que sulfonilureas, con mejor control de glucemias posprandiales. Sensibilizadores de insulina - Biguanidas (metformina, butformina) Mecanismo de accin Inhiben la neoglucognesis heptica (MIR 08, 70), mejorando la sensibilidad heptica a la insulina (MIR 05, 71). Indicaciones Es el antidiabtico de eleccin en DM2, independientemente del peso (ADA 2007). Especialmente efectivo si existe obesidad o sobrepeso con resistencia insulnica. Efectos secundarios Los ms frecuentes son las molestias digestivas y el ms grave, pero poco frecuente, la acidosis lctica. No provocan hipoglucemia por s solos, pero s asociados a otros antidiabticos orales. Contraindicaciones (MIR 04, 41) Edad >80 aos, insuficiencia renal, insuficiencia heptica, insuficiencia cardaca, insuficiencia respiratoria, arteriosclerosis avanzada, alcoholismo, estrs intercurrente (enfermedad o ciruga), embarazo, nios. - Derivados tiazolidnicos o tiazolidinodionas o glitazonas (rosiglitazona y pioglitazona) Mecanismo de accin Activan los receptores PPAR-, aumentando la sensibilidad insulnica a nivel perifrico (msculo y tejido graso) (MIR 05, 71; MIR 03, 125). Indicaciones Para pacientes con DM tipo 2 con sobrepeso u obesidad. Pueden administrarse asociadas a metformina o sulfonilureas, o en monoterapia, si la metformina no se tolera o est contraindicada. Efectos secundarios Hepatotoxicidad y aumento de peso (a expensas de lquido). Contraindicaciones Insuficiencia heptica, insuficiencia cardaca, embarazo y lactancia (hepatpatas y pacientes con insuficiencia cardaca o riesgo de insuficiencia cardaca por retencin de lquidos). Se puede utilizar asociada con insulina con precaucin, ya que ambas producen retencin hidrosalina y pueden precipitar insuficiencia cardaca a pacientes de riesgo.

40 ] DIABETES MELLITUS [

E n d o c r i n o l o g aInhibidores de las -glucosidasas (acarbosa, miglitol) Mecanismo de accin Inhibicin de las -glucosidasas intestinales, retrasando la absorcin de hidratos de carbono, al impedir la escisin de disacridos en monosacridos. Efectos secundarios Flatulencia. No provocan por s solos hipoglucemias, pero puede aparecer si estn asociados a otros antidiabticos orales. En ese caso, se debe tratar con glucosa y no con sacarosa por el retraso de su absorcin. Contraindicaciones Embarazo, nios, enfermedades intestinales crnicas. Otros tratamientos Trasplante de pncreas o de clulas de los islotes pancreticos Suele realizarse nicamente cuando se precisa del trasplante renal, pues el tratamiento inmunosupresor del rin protege simultneamente al pncreas. puede aparecer tambin en la DM tipo 2. Etiologa Debut de diabetes, omisin o administracin inadecuada de insulina, estrs (infeccin, ciruga), idioptica. La causa precipitante ms frecuente es la infeccin. Fisiopatologa Es necesaria la combinacin de un dficit de insulina y un aumento -relativo o absoluto- de glucagn que estimule la cetognesis. Estos cambios hormonales producen dos efectos esenciales: aumenta la gluconeognesis y se reduce la utilizacin perifrica de la glucosa, apareciendo una hiperglucemia grave (con glucosuria, diuresis osmtica y deshidratacin). Por otra parte, se activa la cetognesis (sntesis de cuerpos cetnicos a partir de cidos grasos para ser utilizados como sustrato energtico) y aparece acidosis metablica con anin GAP elevado. Clnica Se instaura en 8-12 horas. Adems de la clnica cardinal caracterstica de la diabetes, aparece: - Fetor cetsico (olor a manzana). - Respiracin de Kussmaul (taquipnea para compensar la acidosis metablica a veces junto con dificultad respiratoria). - Nuseas, vmitos, dolor abdominal (por los cuerpos cetnicos). - Deshidratacin (sequedad de mucosas) e hipotensin. - Alteracin del nivel de conciencia: estupor o incluso coma. La presencia de fiebre sugiere infeccin. Analtica - Hiperglucemia (>300 mg/dL). - Presencia de cuerpos cetnicos en plasma y/o orina (acetoacetato y -hidroxibutirato). - Acidosis metablica (pHlegumbres >verduras) (MIR 00F, 83). Hidratos de carbono Deben aportar el 50-60% del valor calrico total. La glucosa es la fuente energtica fundamental para el SNC y las clulas sanguneas. Se prefiere el consumo de hidratos de carbono complejos o de absorcin lenta (polisacridos como el almidn). Lpidos Deben aportar el 30-35% del valor calrico total. La distribucin de las grasas debe ser 600

> 20 aos, pero tambin Generalmente 4-5 decenio >20 aos de la vida en la niez 300-1.000 y TG de 200 a 1.000 IDL y VLDL residuales HDL y LDL bajas Palmares > 40 aos

Atencin: en pacientes con DM y ECV, el objetivo es LDLc 45 aos en hombres y post-menopausia en mujeres). 2. HTA . 3. Tabaquismo. 4. Diabetes Mellitus. 5. Enfermedad cardiovascular precoz (55 aos en hombres, 65 aos en mujeres) en familiares de primer grado. 6. HDL