Manipulation des cytotoxiques Risques et précautions Dr G. Podilsky Service de pharmacie Lausanne, 11 avril 2014

Séminaire MAS Préparation des médicaments parentéraux à l'hôpital

Donald M Berwick, Not again!: Preventing errors lies in redesign—not exhortation, BMJ 2001;322:247-248

Levin LI, Holly EA, Seward JP, Bladder cancer in a 39-year-old female pharmacist, J Natl Cancer Inst. 1993 Jul 7;85(13):1089-91.

Risques…

« Immédiats »

« Retardés »

« A long terme »

Risques "immédiats"

Locaux • Irritation après contact • Nécroses après injections accidentelles

Généraux • Maux de tête • Allergies • Nausées • Diarrhées

Risques "immédiats" Exemples

Asthme allergique démontré chez une infirmière, Walusiak et al., 2002

Rash cutané d’une aide soigante exposée aux urines de patients (vincristine – doxorubicine), Kusnetz and Condon, 2003

Nausées vomissements diarrhées après exposition cutanée à la carmustine, McDiarmid and Egan, 1988

Risques "retardés"

Effets sur la reproduction [Harrison and Schultz:, 2001]

• sur 14 études évaluant le lien entre exposition et les risques sur la reproduction, 9 démontrent une corrélation

Augmentation du risque d’avortements spontanés spontanés [Selevan et al.,1985 ; Stücker et al.,1990]

Malformation congénitales [Peelen et al., 1999]

• Petits poids • Anomalies

Sterilité [Valanis et al., 1999]

Risques "à long terme"

Cytogènes • inhibition de la croissance et mort des cellules

Carcinogènes

Mutagénicité, tératogénicité • endommagement de l’ADN, d’où malformations génétiques

sur la descendance

Risques "à long terme" Exemples

Augmentation du risque de Leucémies chez les infirmières [Skov et al. 1992]

Cancer de la vessie [Levin et al.,1993] chez un pharmacien exposé (hotte à flux horizontal !)

Altération de l’ADN lymphocytaire démontré chez les infirmières administrant les anticancéreux (Ündeger et al., Mutation Research,1999)

Les médicaments toxiques Selon la NIOSH

http://www.cdc.gov/niosh/docs/2012-150/pdfs/2012-150.pdf

http://www.cdc.gov/niosh/docs/2010-167/pdfs/2010-167.pdf

Les médicaments toxiques Selon la NIOSH sont répertoriés

L’ensemble des anticancéreux figure sur cette liste…

Les autres classes thérapeutiques

• Immunosuppresseurs, immunomodulateurs (azathioprine, tacrolimus, thalidomide)

• Antiviraux (cidofovir, ganciclovir…) antirétroviraux (zidovudine) • Traitements hormonaux • …/….

NIOSH Response to Peer review Comments (April 6, 2009)

Les médicaments toxiques Mise à jour de la liste NIOSH

Les anticorps monoclonaux

NE sont PLUS repertoriés

Modes de contamination

Sources de contamination

L'extérieur des flacons

Le procédé de fabrication

Le produit fini

Le patient

Contamination externe des flacons

V’Ian Fenton-May, GERPAC 2004 -(Doxorubicine)

Contamination externe des flacons … par les platines

Crauste-Manciet et al, GERPAC 2007, Mol, Belgique

Range: 2-22ng Range: 25-235 ng Range: 2-4 ng

Contamination externe des flacons

Bristol-Myers Squibb GmbH, Baach, Bulletin des Médecins Suisses, 2005

Contamination de surfaces

Crauste-Manciet et al, GERPAC 2007, Mol, Belgique

108 pg/cm2

60-155 pg/cm2

Procédé de fabrication

Reconstitution Prélèvement d’une solution Transfert de la solution dans une poche

Spivey and Connor, 2003 – "Fuites d’anticancéreux"

Produit fini

Spivey and Connor, 2003 – "Fuites d’anticancéreux"

Pose de la tubulure Manipulation du produit fini (poche, seringues,…)

Administration

Spivey and Connor, 2003

Administration de l’anticancéreux Injection de l’anticancéreux par un site d’injection Dépose de la perfusion

Le patient

Kromhout et al., 2000 Contamination surfaces de la chambre du patient –toilettes Contamination de l’air CP (0,5- 1,7 ng/m3)

Fransman et al., 2004 Contamination par CP des linges de toilettes, draps, coussins

(10 x > contamination retrouvée en face du PSM).

Exrétas • Urines • Fèces • Sueur

Les moyens de préventions

Indice de Contact Cytotoxiques

Quel niveau de protection adopter

nombre de reconstitutions ou de préparations (nR), nombre d'administration (nA), nombre d'heures de travail (nH)

• Niveau I: ICC < 1 Précautions minimales

• Niveau II: ICC = 1 - 3 Unité de reconstitution centralisée souhaitable

• Niveau III: ICC > 3 Unité de reconstitution centralisée justifiée

ICC = nR + nA / nH

Infrastructures Locaux

isolée ventilé possédant un sas d'accès

Zone à Atmosphère Contrôlée (ZAC)

Reconstitution de produits cytotoxiques Zone

Une différence de pression entre la zone, le sas et l’extérieur

Infrastructures Locaux : exemple de la zone FASOL – PHA CHUV

Equipement de protection collective Flux laminaire vertical

Equipement de protection collective PSM III – "Isolateurs" - Cytobox

Cytobox en pression négative – Pharmacie du CHUV, Lausanne

entrée/sortie du matériel par portes de transfert, tunnels ou sas de décontamination

pression intérieure peut être positive ou négative (pour les cytostatiques)

Enceinte close, étanche, souple (PVC) ou rigide (PC), à 2 ou plusieurs bras

Infrastructures Isolateur - définition

le flux d’air est laminaire l’air est filtré via un filtre HEPA

Equipement de protection collective Isolateur en pression positive

Equipement de protection collective Isolateur en hémiscaphandre

Ex. système de transfert Mini-Spike® contient un filtre à aérosol et à particules

Dispositifs empêchant la formation d’aérosols, évitant ainsi la dispersion de cytostatiques

Procédés de fabrication

Embout Luer-Slip

Embout Luer-Lock

Ex. seringues Luer-Lock

recommandées pour toutes les étapes

Procédés de fabrication

Ex. système PhaSeal®

Procédés de fabrication

1 2

3 4

Procédés de fabrication

Ex. champ stérile matériau absorbant, couche imperméable ⇒ éviter contamination place de travail

Procédés de fabrication

N.B. Il existe des bouchons inviolables, gage de sécurité supplémentaire

Ex. bouchons pour fermer les seringues

Procédés de fabrication

Ex. tubulure purgée avec le soluté, fixée sur la poche et fermée avec un bouchon

Procédés de fabrication

Equipements de Protection Individuelle

(EPI)

Blouse ou combinaison • à longues manches serrées aux poignets • étanche et en microfibre • changée tous les jours

Charlotte ou cagoule Masque

Surchaussures ± chaussures

Gants

Equipements de protection individuelle (EPI) Equipement standard de base

Habillement Exemple : pour entrer en ZAC

Classe B Classe C

lavage + désinfection des mains avant de mettre les gants

gants indispensables pour préparation des cytotoxiques et manipulation des flacons

qualité de la protection dépend de :

Les gants

● Épaisseur (Slevin et al., 1984) ● Matériau (Stoikes at al., 1987. Connor, 1999. Klein et al,

2003)

● Cytostatique manipulé (ex. carmustine, thiotepa, cyclophosphamide) (Slevin et al., 1984. Stoikes et al, 1987. Connor, 1999. Klein et al., 2003)

● Durée de contact avec le produit (Stoikes et al. 1987)

www.anselleurope.com

(Im)perméabilité des gants

5 FU (µg/pair) CP (µg/pair) Ref.

PREPARATION EN PSM

Sous-gants (coton) 130 – 760 0.5 – 7.3 Sessink 94

Sous-gants (latex) - 0.13 – 9.1 Sessink 97

Surface interne gant 0.07 – 3.77 0.03 – 13.61 Minoia 99

Surface interne gant 0.07 – 3.77 - Micoli 2001

PREPARATION EN ISOLATEUR Surface interne gant Neoprene ND ND Crauste-

manciet et al.,2005

Contamination interne des gants

non poudrés

latex ou nitrile

épaisseur = min. 0.2 mm

intègres (vérifier avant utilisation)

changement toutes les 30 min.

« double gloving » si produits pénétrants

remplacement immédiat si déchirure ou contamination

Les gants Recommandations

si pas de flux laminaire ou d’isolateur lors nettoyage approfondi des flux/isolateurs si dispersion accidentelle d’un cytotoxique

● masque respiratoire (P2 ou P3)

● lunettes avec protections latérales (protection contre projections éventuelles)

Le masque et les lunettes

Transport du produit fini

Préparations emballées et scellées

Transport dans récipient résistant à la rupture et étanche, clairement identifié • contenu de la caisse • destinataire avec étage • n° de téléphone de la pharmacie

Personnel chargé du transport doit connaître la procédure en cas d’accident

L’élimination des cytostatiques et du matériel est réglée par les autorités compétentes

Tout le matériel contaminé est jeté dans un récipient spécifique :

• étanche • inviolable • résistant à la perforation • clairement identifié

la surface du récipient ne doit pas être contaminée

Elimination Généralités

[…]

[…]

Elimination Généralités

Elimination Exemple de récipient

Pactosafe® 3.0

Elimination Exemple de récipient

Elimination Liquides biologiques - Recommandations

Systèmes absorbants qui forment un gel compact au contact du liquide biologique

Elimination Liquides biologiques – urines et vomissures

Sources de contamination

L'extérieur des flacons

Le procédé de fabrication

Le produit fini

Le patient

L’accident

Elimination Contamination accidentelle

Les souillures doivent être éliminées immédiatement par mesures ad hoc

La prise en charge efficace d’une contamination accidentelle nécessite :

• comportement adéquat – via exercices • procédure de prise en charge • kit de décontamination (ex. Spill Kit box)

Elimination Contamination accidentelle - Décontamination

• Tout le matériel à double ! • Lunettes de protection « Type masque » • 2 paires de gants • Masque de protection respiratoire de degré de protection P3 • Combinaison intégrale étanche à usage unique • Sur-chaussures étanches • Tissus absorbants et cellulose, type Moltex®

• Grande brucelle (éclats de verre) • Balai et ramassoire jetables • Spatule rectangulaire et souple • Poudre absorbante pour les liquides • Panneaux et rubans de signalisation • Récipients résistants pour les objets pointus ou coupants • Poubelle pour matériel contaminé par les cytos • Instruction • Formulaire de déclaration en cas de contamination corporelle…

Elimination Kit de décontamination CHUV

X

Elimination Contamination accidentelle - Décontamination

A l’engagement, le médecin du personnel doit être mis au courant du type de travail effectué et s’assurer que le manipulateur est assez informé sur la manipulation correcte des cytotoxiques

« des examens de contrôle ultérieurs pour les personnes exposées ne sont par contre pas nécessaires en l’état actuelle des connaissances »

Santé Suivi médical

Relevé des incidents d’exposition au niveau du service de médecine du personnel

Audit des processus pas les services de Médecine du personnel et de la santé et sécurité au travail

Marqueurs de contamination existent, mais ne sont pas facilement interprétables

• Ex : des dérivés de platine se trouvent dans les urines de la plupart de la population, bien qu’elle ne soit pas en contact avec des chimiothérapies au Pt (cisplatine, carboplatine)

Santé Suivi médical

Santé Recherche du cyclophosphamide dans les urines

Personnel No. of positive samples (%) Range of concentration Reference

Nurses 8/87 (9·2%) 0·35 – 9·08 µg/L Hirst et al., 1984

Pharmacy technicians 5/20 (25%) 0·7 –2·5 µg/24h Evelo et al., 1986

Pharmacy technicians 4/18 (22·2%) 0·07 –0·5 µg/excretion period Sessink et al., 1992

Nurses 3/5 (60%) 0·04 – 0·1 µg/excretion period

Pharmacy technicians 8/9 (88·9%) 0·2 – 19·4 µg/24h Sessink et al., 1994

Pharmacy technicians 6/9 (66·7%) 0·2 – 2·6 µg/5 days Sessink et al., 1997

Nurses/ Pharmacy technicians 12/13 (92·3%) 3·48 – 38·23 µg/24 h Ensslin et al., 1994

Pharmacy technicians 2/13 (15·3%) 5 – 9 µg/L Ensslin et al., 1997 Pharmacy technicians

(Hosp. A) 4/12 (33·3%) 0·11 – 0·73 µg/L

Minoia et al., 1998

Nurses (Hosp.A) 3/18 (16·7%) 0·11 – 2·0 µg/L

Pharmacy technicians (Hosp.B) 5/6 (83·3%) 0·66 – 2·1 µg/L

Nurses (Hosp.B) 8/10 (80%) 0·11 – 1·7 µg/L

Nurses 20/25 (80%) 0·02 – 9·14 µg/24 h Burgaz et al., 1999 Pharmacy technicians

Nurses 106/1415 (7·5%) 0·05 – 0·76 µg/L Pethran et al., 2002

Pharmacy technicians Nurses 18/62 (29%) 0·05 – 10·03 µg/L Turci et al., 2002

Si les mesures de protection sont observées, aucune étude n’a pu montrer que les personnes manipulant des cytostatiques ont plus de risque de développer un cancer

Santé Suivi médical

• SANS PROTECTION ADEQUATE Des études ont montré une relation entre manipulation des cytotoxiques et fausses couches ou malformations

• AVEC PROTECTION ADEQUATE: Le risque devient minime

PRINCIPE de PRECAUTION : une femme enceinte ou qui allaite :

⇒ ne prépare pas de cytostatiques ⇒ n’en administre de préférence pas

Santé Cas particulier de la grossesse

Formation Afin d’éviter par exemple ceci

Formation Formation initiale/continue du personnel Qualifications

Par un plan de formation

https://wwwsapp1.suva.ch/sap/public/bc/its/mimes/zwaswo/99/pdf/02869_18_f.pdf

Formation Références : recommandations de la SUVA

http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/homev4.htm

Formation Références – BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication

Formation Instructions spécifiques

établies par l’établissement hospitalier

établies par l'unité de reconstitution (PHA, CePO,..)

• J. Vigneron : Préparation et administration des traitements anticancéreux. 2e éd., Laboratoire Aguettant

• M. Alwood : The Cytotoxic Handbook .4e éd., Radcliffe Medical Press

• Dossier du CNHIM : Anticancéreux : utilisation pratique. 7e éd., décembre 2013, vol XXXIV,5-6

• Diedra L. Bragalone, Drug Information Handbook for

Oncology. 11e éd., American College of Clinical Pharmacy

Formation Littérature

• GERPAC : http://www.gerpac.eu Groupe d’Evaluation et de Recherche sur la Protection en Atmosphère Contrôlée

• ISOPP : http://isopp.org International Society of Oncology Pharmacy Practicioners

• ASPEC : http://www.aspec.fr/ Association de la Prévention et Etude de la Contamination

• ESOP : http://www.esop.li European Society of oncology pharmacy

Formation Associations et congrès

Conclusion Pas de psychose …

… mais des précautions adaptées et mesurées