MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON...
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MANEJO INTEGRAL
DEL PACIENTE
CON METÁSTASIS ÓSEAS
ISABEL RUIZ MARTÍN
HOSPITAL RÍO CARRIÓN. PALENCIA
REMODELADO ÓSEO EN EL HUESO SANO
Seeman E et al. N Engl J Med 2006; 354:2250-61
Coleman RE et al. Breast 2013; 22:S50-S56
FISIOPATOLOGÍA DE LAS M1 ÓSEAS
PTHrP, IL-1 IL-6, IL-8, PGE2,
TNFα, M-CSF
Osteoblastos
Osteoclasto activado
PDGF, BMP, TGF-β, IGF,
FGF
RANKL
RANK
OPG Célula tumoral
RANKL, ligando del receptor activador del factor nuclear κB; RANK, receptor activador
del factor nuclear κB; OPG, osteoprotegerina
Adaptado de Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337–342
“CÍRCULO VICIOSO” EN CÁNCER METASTÁSICO
Precursores del osteoclasto
Ca+2
Weilbaecher KN et al. Nat Rev Cancer 2011; 11:411-25
FISIOPATOLOGÍA DE LAS M1 ÓSEAS
DKK1
• BMP • WNT
• BMPs • ET1 • IGF • PDGF • uPA • FGF • WNT
• ET1
• WNT
Incidencia de M1 óseas en análisis postmortem
EL HUESO ES UNA LOCALIZACIÓN FRECUENTE DE M1
Coleman R. Clin Cancer Res 2006;12 (Suppl 20):6243-49
HIPERCALCEMIA
MORBILIDAD RELACIONADA CON LA ENFERMEDAD M1 ÓSEA
DOLOR
RT SOBRE EL
HUESO
COMPRESIÓN
MEDULAR FRACTURAS
CIRUGÍA SOBRE
EL HUESO
CRITERIOS DE RESPUESTA DIFERENTES A OTRAS M1 (basados en datos de destrucción/reparación ósea más que en cambios de volumen)
DIFICULTAD EN LA EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA (cambios por reparación ósea lentos y muy sutiles)
DIAGNÓSTICO Y MONITORIZACIÓN DE M1 ÓSEAS
PRUEBAS DE IMAGEN
Ferreira A et al. Bonekey Rep 2015;4:668
DIAGNÓSTICO Y MONITORIZACIÓN DE M1 ÓSEAS
MARCADORES DE RECAMBIO ÓSEO
Coleman R et al. Crit Rev Oncol Hematol 2011;80:411-32
Pts
co
n t
um
ore
s s
ólid
os y
M1 ó
seas
Ntx
FAO
ERE
Progresión
Muerte
Brown JE et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:59-69
DIAGNÓSTICO Y MONITORIZACIÓN DE M1 ÓSEAS
MARCADORES DE RECAMBIO ÓSEO
TRATAMIENTO MULTIDISCIPLINAR
QUIMIOTERAPIA Y HORMONOTERAPIA
RADIOTERAPIA
CIRUGÍA
RADIOFÁRMACOS
2001
A. ZOLEDRÓNICO
2011
DENOSUMAB
2013
RADIO-223
1995
CLODRONATO
1996
IBANDRONATO
1998
PAMIDRONATO
Fornier MN et al. J Clin Oncol 2010;28:5127-31
DENOSUMAB BIFOSFONATOS
Rosen LS et al. Cancer 2003;98:1735-44
Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879-82
ZOL reduce el riesgo de ERE y retrasa su aparición
Útiles en el control del dolor óseo
Eficacia en el tratamiento de la hipercalcemia
Sin diferencias en SG
Rosen LS et al. Cancer 2004;100:2613-2621
BIFOSFONATOS TRATAMIENTO M1 ÓSEAS: PREVENCIÓN de ERE
DENOSUMAB TRATAMIENTO M1 ÓSEAS: PREVENCIÓN de ERE
DENOSUMAB P
acie
nte
s s
in E
RE
(%
)
Denosumab
Meses de estudio
0 0 3 9 15 21 27
Estudio
Ca.
Mama1
(n = 2046)
HR = 0.82 (95% CI: 0.71–0.95)
P = 0.01 (superioridad)
Estudio
Ca.
Próstata2
(n = 1901)
HR = 0.82 (95% CI: 0.71–0.95)
P = 0.008 (superioridad)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Estudio con
otros
tumores/MM3
(n = 1776)
HR = 0.84 (95% CI: 0.71–0.98)
P = 0.0007 (no inferioridad)
P = 0.06 (NS para superioridad)
0 6 9 12 15 18 21 24
100
80
60
40 26.4 meses
No alcanzada
20.6 meses
17.1 meses 16.3 meses
Acido zoledrónico
18%
20.7 meses
18%
16%
20
6 12 18 24 3
Tiempo al 1er ERE
1.- Stopeck AT et al. JCO 2010;28:5132-39; 2.- Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813-22; 3.- Henry DH et al. JCO 2011;29:1125-32
VS. ÁCIDO ZOLEDRÓNICO
TRATAMIENTO M1 ÓSEAS: PREVENCIÓN de ERE
DENOSUMAB
VS. ÁCIDO ZOLEDRÓNICO
Scagliotti GV et al. J Thorac Oncol 2012;7:1823-9
Supervivencia global
Subgrupo CA. PULMÓN (n = 811)
BENEFICIO EN SG CON DENOSUMAB EN EL SUBGRUPO DE PACIENTES CON CÁNCER DE PULMÓN
• Beneficio en CNMP
• Beneficio en pac con M1 viscerales
• Beneficio en histología escamosa
TRATAMIENTO M1 ÓSEAS
RADIO-223 TRATAMIENTO M1 ÓSEAS
RADIO-223
Parker C et al. N Engl J Med 2013;369:213-23
TRATAMIENTO M1 ÓSEAS: IMPACTO EN SG
(n = 921)
CPHR con M1 óseas sintomáticas -sin M1 viscerales-
VS. PLACEBO
Mínima toxicidad Beneficio de Ra223 en todos los subgrupos
Fármaco Fármaco
Directo Efectos sobre el tumor primario o células
tumorales mts
Células tumorales
Microambiente o
células no tumorales
Indirecto Efectos sobre el microambiente o
células no tumorales
Células tumorales
EFECTO ANTITUMORAL DE LAS TERAPIAS DIRIGIDAS AL HUESO
CÁNCER DE MAMA CÁNCER DE PRÓSTATA
PREVENCIÓN DE M1
TERAPIAS DIRIGIDAS AL HUESO
CÁNCER DE MAMA CÁNCER DE PRÓSTATA
PREVENCIÓN DE M1
TERAPIAS DIRIGIDAS AL HUESO
PREVENCIÓN de M1: CÁNCER de MAMA
ABCSG-121 Premenopáusicas, est I-II,
RE/RP+ (n=1803)
ANA + GOS vs TAM + GOS
+/- ZOL
HR 0.77; p=.042
HR 0.66; p=.064
AZURE2 Pre-/postmenopáusicas,
est II-III (n=3360) Tto. Sistémico
+/- ZOL HR 0.94;
p=.30 HR 0.93;
p=.37
ZO-FAST3 Postmenopáusicas,
est I-IIIA, RE/RP+ (n=1065)
LET + ZOL inmediato o
diferido
HR 0.66; p=.0375
HR 0.69; p=.1463
Z-FAST4
Postmenopáusicas, est I-IIIA, RE/RP+ (n=602)
LET + ZOL inmediato o
diferido
HR NR; p=.6283
HR NR
E-ZO-FAST5 Postmenopáusicas,
est I-IIIA, RE/RP+ (n=527) LET + ZOL
inmediato o diferido
HR 1.74; p=.14
HR NR
Población Tratamiento Estudio SLE SG
1.-Gnant M et al. Ann Oncol 2015;26:313-20; 2.-Coleman RE et al. Lancet Oncol 2014;15:997-1006; 3.-Coleman R et al. Ann
Oncol 2013;24:398-405; 4.-Brufsky AM et al. Cancer 2012;118:1192-201; 5.-Llombart A et al. Clin Breast Cancer 2012;12:40-8
A. ZOLEDRÓNICO
PREVENCIÓN de M1: CÁNCER de MAMA
A. ZOLEDRÓNICO
ABCSG-12 (N = 1803)
GOS + ANA vs GOS + TAM +/- ZOL x 3 años
Beneficio en SLE con ZOL No diferencias en SG
1.-Gnant M et al. N Engl J Med 2009;360:679-91; 2.-Gnant M et al. Ann Oncol 2015; 26:313-20
PREVENCIÓN de M1: CÁNCER de MAMA
A. ZOLEDRÓNICO
ABCSG-12 (N = 1803)
GOS + ANA vs GOS + TAM +/- ZOL x 3 años
Beneficio en SG sólo en pacientes > 40 a (menor nivel de estrogénos)
SG en > 40 a SG en < 40 a
1.-Gnant M et al. N Engl J Med 2009;360:679-91; 2.-Gnant M et al. Ann Oncol 2015; 26:313-20
PREVENCIÓN de M1: CÁNCER de MAMA
A. ZOLEDRÓNICO
(N = 3360)
AZURE
Tto sistémico +/- ZOL x 5 años
1.- Coleman RE et al. N Engl J Med 2011;365:1396-405; 2.- Coleman RE et al. Lancet Oncol 2014;15:997-1006
Sin diferencias en SLE ni SG
PREVENCIÓN de M1: CÁNCER de MAMA
A. ZOLEDRÓNICO
(N = 3360)
AZURE
Tto sistémico +/- ZOL x 5 años
1.- Coleman RE et al. N Engl J Med 2011;365:1396-405; 2.- Coleman RE et al. Lancet Oncol 2014;15:997-1006
SÍ beneficio con ZOL en un entorno pobre en estrógenos
PREVENCIÓN de M1: CÁNCER de MAMA
A. ZOLEDRÓNICO
(N = 1065)
ZO-FAST
LET + ZOL inmediato o tardío
x 5 años
Coleman R et al. Ann Oncol 2013;24:398-405
Sin diferencias en SG
Beneficio en SLE con ZOL inmediato
PREVENCIÓN de M1: CÁNCER de MAMA
A. ZOLEDRÓNICO
(N = 1065)
ZO-FAST
LET + ZOL inmediato o tardío
x 5 años
Coleman R et al. Ann Oncol 2013;24:398-405
SG
CÁNCER DE MAMA CÁNCER DE PRÓSTATA
PREVENCIÓN DE M1
TERAPIAS DIRIGIDAS AL HUESO
PREVENCIÓN de M1: CÁNCER de PRÓSTATA
BIFOSFONATOS
MRC PR051,2 CPHS, M1 (n=311)
CLO vs PLA SLP ósea HR 0.79; p=.066
HR 0.77; p=.032
MRC PR042,3 CP T2-T4, M0
(n=508) CLO vs PLA
HR 1.22; p=.23
HR 1.12; p=.94
ZOMETA 7044 CPHR, M0
(n=398) Cierre precoz
ZOL vs PLA No
diferencias NR
ZEUS5 CP M0, alto riesgo
M1 óseas (n=1433)
Tto estándar +/- ZOL
No diferencias
NR
Población Tratamiento Estudio SL M1 óseas SG
1.- Dearnaley D et al. J Natl Cancer Inst 2003;95:1300-11; 2.-Dearnaley D et al. Lancet 2009;10:87-76; 3.- Mason M et al. J Natl
Cancer Inst 2007;99:765-76; 4.- Lee R et al. Therapy 2008;5:63-72; 5.- Wirth M et al. Eur Urol 2015;67:482-91
PREVENCIÓN de M1: CÁNCER de PRÓSTATA
DENOSUMAB
STUDY 1471 CPHR M0, PSA > 8 µg/mL
y/o PSA DT < 10 m (n=1432)
DEN 120 mg sc/mes vs PLA
HR 0.85; p=.028
HR 1.01; p=.91
Población Tratamiento Estudio SL M1 óseas SG
1.- Smith MR et al. Lancet 2012;379:39-46
PREVENCIÓN de M1: CÁNCER de PRÓSTATA
DENOSUMAB
Smith MR et al. Lancet 2012;379:39-46
(N = 1432)
ESTUDIO 147
DEN vs PLA
Beneficio en SLM1 óseas con DEN Sin diferencias en SG
15%
TERAPIAS en DESARROLLO
Clément-Demange L et al. Curr Opin Pharmacol 2015;22:79-86
CONCLUSIONES
La ENFERMEDAD M1 ÓSEA precisa un MANEJO MULTIDISCIPLINAR
Tanto los BIFOSFONATOS como DENOSUMAB MEJORAN la CALIDAD
de VIDA, pero sin un claro impacto en la supervivencia
El Ra223 en CÁNCER de PRÓSTATA no sólo disminuye el riesgo de
complicaciones óseas sino que PROLONGA la SUPERVIVENCIA
Las terapias dirigidas al hueso pueden ser útiles en la PREVENCIÓN de
M1, lo que apoya su posible EFECTO ANTITUMORAL, más allá de su
papel como terapia de soporte