Malattia di Gaucher e altre Malattie da accumulo lisosomiale · A 3 ANNI: Ricovero per orticaria...
Transcript of Malattia di Gaucher e altre Malattie da accumulo lisosomiale · A 3 ANNI: Ricovero per orticaria...
Malattia di Gaucher e altre
Malattie da accumulo lisosomiale
Maria Alice Donati
Malattie Metaboliche e Muscolari Ereditarie AOU “Anna Meyer” Firenze
QUANTO TEMPO DALL’ESORDIO ALLA DIAGNOSI?
MALATTIA RARA
< 1 ANNO 50% CASI
1-5 ANNI 35% CASI
> 5 ANNI 15% CASI
• DIETA
• VITAMINE
• FARMACI
• TRAPIANTO D’ORGANO/MIDOLLO
• ENZIMATICA SOSTITUTIVA
• TERAPIA GENICA
TERAPIA
TERAPIA SPECIFICA
EVITARE TERAPIE/ESAMI INUTILI
MALATTIE EREDITARIE
CONSIGLIO GENETICO
DIAGNOSI PRENATALE
CERCARE ALTRE MANIFESTAZIONI
ESEGUIRE ESAMI SEMPLICI/BASSO COSTO
IMPORTANTE DIAGNOSI PRECOCE
David genitori non consanguinei. Un fratello in buona salute
A 3 ANNI: Ricovero per orticaria SPLENOMEGALIA infezione ? DAI 7 ANNI: Dolori articolari ginocchio bilateralmente
“DOLORI di CRESCITA”
REUMATOLOGO
A 9 ANNI E 2 MESI: h 125 cm ( 15° perc) p 28 Kg (50° perc)
MILZA 12cm sotto l’arco costale
FEGATO 3 cm sotto l’arco costale
NON SEGNI NEUROLOGICI
ANEMIA, PIASTRINOPENIA
RICOVERO ONCOEMATOLOGIA
RX TORACE: non alterazioni
STRISCIO MIDOLLARE: C. di GAUCHER b-GLUCOSIDASI: LEUCOCITI 1 nM/mg/h (v.n. 8-15) FIBROBLASTI 4.7 nM/mg/h (v.n. 44-165)
M. di GAUCHER TIPO I POSSIBILE ANALISI SU SPOT DI SANGUE in LC-MS/MS
TRA ESORDIO E DIAGNOSI
6 ANNI
La Malattia di Gaucher • Una delle più comuni malattie da accumulo lisosomiale
• Prima Malattia con disponibilità di ERT
Glucocerebroside Ceramide
Glucocerebrosidasi
Glucosio +
•Macrofagi infarciti (Cellule di Gaucher)
•Progressiva, cronica, eterogenea, multisistemica, debilitante e talvolta precocemente letale
•
Malattia di Gaucher
• E’ un disordine panetnico
• La prevalenza nella popolazione 1:40.000
• La prevalenza negli Ebrei Ashkenazi è di circa
1:450-800, prevalenza di portatore di 1:18
• La prevalenza di portatore stimata in Europa è di 1:100
Macrofagi Midollo osseo
Fegato Osso
Polmone
Milza Macrofagi del tessuto
Macrofagi alveolari Osteoclasti
Cellule di Kupffer
Osso
Disfunzione progressiva, multisistemica, multiorgano
Anemia Trombocitopenia Splenomegalia
Epatomegalia Ipertensione polmonare Pneumopatia interstiziale
Patologie Scheletriche
Patologie Scheletriche
La Malattia di Gaucher: organi ed apparati coinvolti
Sottotipi della malattia di Gaucher
Splenomegalia
Epatomegalia
Malattia ossea
Trombocitopenia
Anemia
Ritardo di crescita
Ecchimosi/emorragie
Affaticamento
Crisi/dolori ossei
Dolore addominale
La malattia di Gaucher è caratterizzata da un ampio spettro di variabilità fenotipica, da forme lievi a forme ad esordio più precoce e sintomatologia più grave
Grave insorgenza precoce
Strabismo
Opistotono
Visceromegalia grave
Ritardo di crescita
Cachessia
Exitus precoce
Progressivo coivolgimento neurologico
Aprassia oculomotoria
Anemia
Trombocitopenia
Visceromegalia
Malattia ossea
Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 1%
5%
94%
Malattia di Gaucher: manifestazioni
cliniche
1/100.000 (Panetnica)
1/100.000 (Panetnica)
1/50.000 (Panetnica) 1/450 (Ebrei Ashkenazi) Prevalenza
Da – a + 3 – Da – a + 3 Alterazioni scheletriche
Da + 1 a + 3 + 3 Da + 1 a + 3 Anomalie ematologiche
Da + 1 a + 3 + 2 Da + 1 a + 3 Epatosplenomegalia
Da + 1 a + 3 + 3 – Malattia primaria CNS
Da 2 a 60 anni ~ 2 anni Da 6 a 80 anni Aspettativa di vita
Infanzia Prima infanzia Qualunque Età all’insorgenza
Tipo 3 Tipo 2 Tipo 1 Caratteristica
CNS = sistema nervoso centrale; – = assente; + 1 = leggera; + 2 = moderata; + 3 = grave
• milza fegato
• milza piastrine
• Ricorrenti dolori ossei
• RX: lesioni ossee
• Scarso accrescimento
• Diatesi emorragica
MALATTIA DI GAUCHER
DIAGNOSI CLINICA COMUNI DIAGNOSI ERRATE
• LINFOMA
• LEUCEMIA
• DISCOAGULOPATIE
• OSTEOMIELITE
• LEGG-CALVÉ-PERTHES
• A. REUMATOIDE
• “DOLORI DI CRESCITA”
Splenomegalia 95%bambini
• Splenomegalia importante
può interferire con intake
alimenti
• Infarto Splenico
Epatomegalia 87%bambini
• Elevate transaminasi
• cirrosi
• varici esofagee 1. Connock M, et al. Health Technol Assess 2006;10:iii-iv, ix-136.
Massiva splenomegalia in paziente GD
Im fornita cortesemente dal Dr Derralynn Hughes
MALATTIA DI GAUCHER ORGANOMEGALIA
• Trombocitopenia 50%
• Anemia 40%
• Leucopenia
• secondariamente:
• Fatica
• Frequenti infezioni
• Tendenza al
sanguinamento e ematomi
• Severa ipossiemia tissutale
1. Connock M, et al. Health Technol Assess 2006;10:iii-iv, ix-136.
ANISOPOICHILOCITOSI
MALATTIA DI GAUCHER ALTERAZIONI EMATOLOGICHE
MALATTIA DI GAUCHER ALTERAZIONI SCHELETRICHE
75%GD1- 81% bambini ICGG
• Osteonecrosi, necrosi avascolare
• Crisi ossee, talora con febbre 9%
• Dolore osseo 27%
• Osteopenia/osteoporosi
• Compressione Spinale
• Deformità a fiasca di Erlenmeyer
3. Biegstraaten M, et al. J Inherit Metab Dis 2008;31:337−49.
1. Connock M, et al. Health Technol Assess 2006;10:iii-iv, ix-136. 2. Pastores GM, et al. Semin Hematol 2004;41(Suppl 5):4−14.
Ritardo di crescita
• Alterata/ritardata crescita 34% • Alterata/ritardata maturazione
ossea
• Ritardo sviluppo puberale
1. Kauli R, et al. Isr Med Assoc J 2000;2:158−63.
Paziente con Gaucher disease type 1
Kauli R et al. Delayed growth and puberty in patients with Gaucher Disease type: 1: Natural history and effect of splenectomy and/or enzyme replacement therapy. Israeli Medical Association Journal, 2002; 2: 158−163. Copyright the Israeli Medical Association. Image reproduced with permission.
MALATTIA DI GAUCHER ALTERAZIONE CRESCITA
MALATTIA DI GAUCHER ALTRE MANIFESTAZIONI
• Pulmonari
• Infiltrazione di cellule di Gaucher
–Può portare a:
• ipertensione polmonare
• Severa ipossia
• In pazienti con malattia da lungo periodo , a distanza:2
– Malattia linfoproliferativa
– Malattia di Parkinson
– Complicanze gravidiche, morte fetale
– Malattia Cardiaca
– Malattia Renale
1. Connock M, et al. Health Technol Assess 2006;10:iii-iv, ix-136. 2. Mehta A. Eur J Intern Med 2006;17:S2−5.
TERAPIA ENZIMATICA SOSTITUTIVA (ERT)
Imiglucerasi (Cerezyme)
Velacerase (Vipril)
b-Agalsidasi (Fabrazyme)
a-Agalsidasi (Replagal)
Laronidasi (Aldurazyme) → MPS I
Galsulfase (Naglazyme) → MPS VI
fornire EV l’enzima ricombinante in grande quantità
rhGAA (Myozyme) → M. di Pompe
Idusulfase (Elaprase) → MPS II
Elosulfase (Vimizim) → MPS IV
Malattia di Fabry
→ Malattia di Gaucher ERT ev NON PASSA BARRIERA EE
M. di GAUCHER Imiglucerase
FDA 1991
TERAPIA ENZIMATICA SOSTITUTIVA (ERT)
L’obiettivo è di fornire l’enzima carente
degradazione del materiale accumulato nei vari organi
• prevenzione di ulteriore deposito
Pretrattamento 8 anni e 8 mesi
Post-trattamento dopo 2 anni Pretrattamento
14 anni
Post-trattamento dopo 13 mesi
RISPOSTA TERAPIA ENZIMATICA SOSTITUTIVA (ERT)
IMIGLUCERASI Malattia di Gaucher
• Cambiamenti lenti – da 2 a 3 anni
• Miglioramento sintomatologia dolorosa da 4 a 6 mesi
• No miglioramento nella maggior parte delle fratture
CAMBIAMENTI SCHELETRICI
pretrattamento Post-trattamento
RISPOSTA A TERAPIA ENZIMATICA IN GAUCHER
ERT (imiglucerase)
Impatto su sintomatologia
4. Pastores GM, et al. J Inherit Metab Dis 2003;26:641−5 5. Weinreb NJ, et al. Am J Med 2002;113:112−9.
1. Connock M, et al. Health Technol Assess 2006;10:iii-iv, ix-136. 2. Pastores GM, et al. Semin Hematol 2004;41(Suppl5):4−14. 3. Damiano AM, et al. Qual Life Res 1998;7:373−86.
Migliora SF-36 scores
Altezza normale può essere raggiunta in bambini con alterazione crescita
• ERT è indicata in GD tipo 1 e tipo 3
Significativa riduzione epato-splenomegalia
• Rapido miglioramento anemia e piastrinopenia
Riduzione del dolore e crisi ossee e miglioramento delle alterazioni ossee
Gestione individualizzata
Eterogeneità della malattia di Gaucher ◦ Coinvolgimento d’organo variabile
◦ Velocità di progressione della patologia
I fenotipi variano all’interno dello stesso genotipo
Dosaggio personalizzato secondo le necessità del paziente
Terapia individualizzata, in base a: ◦ Età
◦ Coinvolgimento d’organo o apparato
◦ Severità della malattia
L’adeguamento del dosaggio dipende da: ◦ Valutazione della risposta alla terapia
◦ Stato di salute generale
◦ QoL
◦ Raggiungimento degli obiettivi terapeutici
ERT:
IMIGLUCERASE
VELAGLUCERASE ALFA
Inibitori biosintesi glicosfingolipidi (NB-DNJ, DGJ): Gaucher, Fabry, Sandhoff, Tay-
Sachs, Niemann-Pick tipo C
NB-DNJ e DGJ sono imino zuccheri, inibiscono la prima fase della biosintesi dei
glicosfingolipidi, ovvero il trasferimento di glucosio alla ceramide con formazione della
glucosilceramide (GlcCer)
RIDURRE LA QUANTITÀ DI GLICOSFINGOLIPIDI SINTETIZZATI INIBITORI DI SUBSTRATO
•In associazione ad ERT alte dosi in Gaucher III
•Soggetti che rifiutano ERT
Malattia di Gaucher
un continuum fenotipico
Tipo 1 Tipo 3
Tipo 2
Manifestazioni neurologiche
Idrocefalo, calcificazioni delle valvole cardiache Epilessia mioclonica
Movimenti oculari rallentati
Manifestazioni parkinsoniane
coinvolgimento neurologico
Malattia viscerale
Asintomatico
Malattia scheletrica
Degenerazione neurologica progressiva
Ittiosi congenita
Idrope fetale
ESAMI “METABOLICI”
ANALISI GENETICO-MOLECOLARE GENE GBA
ESAMI DI “ROUTINE” EMOCROMO ALT AST
DOSAGGI ENZIMATICI: GBA,CHITOTRIOSIDASI
STRISCIO MIDOLLO
ACUTA NEURONOPATICA ESORDIO INFANZIA EXITUS 2 ANNI DI VITA Normale alla nascita
Ipertono-opistotono a 8 mesi
Epatosplenomegalia
Anemia Hb 7,3 Trombocitopenia ALT 160 UI, AST 297 UI
regressione p-m Strabismo,alterazione movimenti oculari Scarso accrescimento
M. di Gaucher tipo II
Striscio midollo: NDN Betaglucosidasi DBS: 0, leucociti 0,3 nM/mg/h (vn 4,8-14)
analisi gene GBA
STRISCIO MIDOLLARE: C. di GAUCHER ATTIVITA’ b-GLUCOSIDASI: LEUCOCITI 1 nM/mg/h (v.n. 8-15) FIBROBLASTI 4.7 nM/mg/h (v.n. 44-165) Mieloma multiplo, leucemia mieloide cr. , micobatteriosi, Mielodisplasia-s. mielodisplasiche
Cellule pseudoGAUCHER:
M. di Niemann-Pick Tipo B
DIAGNOSI : DOSAGGIO ENZIMATICO Beta-glucosidasi LEUCOCITI FIBROBLASTI SPOT SANGUE
LC-MS/MS
NUOVI METODI SU SPOT DI SANGUE
FLUORIMETRICO
DOSAGGIO ENZIMATICO
M. di Fabry M. di Gaucher M. di Krabbe M. di Niemann Pick A/B M. di Pompe
Chamoles et al. 2002 Gaucher and Niemann Pick disease-enzymatic diagnosis in dried blood spots on filter paper: retrospective diagnoses in newborn screening cards. Clin Chim Acta 317, 191-7
SPOT SANGUE ESSICCATO (DBS)
VANTAGGI: PICCOLA QUANTITA’ DI SANGUE
(3-4 SPOT; 1 SPOT~ 20ml)
IMPORTANTE CORRETTA ESECUZIONE SPOT
FALSO POSITIVO
FRONTE
RETRO
SPOT INSUFFICIENTE SPOT SPESSO
FALSO NEGATIVO
ENZIMI LISOSOMIALI STABILI
SPEDIZIONE A DISTANZA SENZA PARTICOLARI ACCORGIMENTI
SPOT SANGUE ESSICCATO (DBS)
VANTAGGI: PICCOLA QUANTITA’ DI SANGUE
IMPORTANTE CORRETTA ESECUZIONE SPOT
ENZIMI LISOSOMIALI STABILI
SPEDIZIONE FACILE A DISTANZA
DOSAGGIO ENZIMI LISOSOMIALI su SPOT
LC-MS/MS E’ UNA TECNICA: VELOCE: 1-2 min/campione
SENSIBILE: pochi ml di sangue
QUANTITATIVA: misurazione del prodotto enzimatico
SPECIFICA: ciascun prodotto ha differente m/z
ANALISI “MULTIPLA”
FLUORIMETRIA:
< SPECIFICITA’
NO ESAMI “MULTIPLI”
> POSSIBILITA’ FALSI NEGATIVI
Controllo
Gaucher-P
Gaucher-IS Pz.
Gaucher
Gaucher-IS
LC-MS/MS MISURA LA QUANTITÀ DI PRODOTTO
PZ
AA 1,6 1,14
LA 1,9 0,05
GBA Leuociti
(nM/mg/h) Vn 4.8-14
GBA Spot MS/MS
(µM/L/h) Vn 2.2-47.4
L’ATTIVITA’ ENZIMATICA RESIDUA NON CORRELA CON IL FENOTIPO
Chitotriosidasi
Enzima responsabile dell’idrolisi della chitina, polimero di β 1,4 N-acetilglucosamina
E’ espressa nei fagociti (inclusi macrofagi e neutrofili)
E’ massivamente prodotta dalle cellule d’accumulo ed è direttamente proporzionale ai livelli di glucosilceramide
J Inherit Metab Dis (2011) 34:605–619
Può essere elevata in pz. Gaucher fino a 1000 volte
L’attività è bassa in soggetti portatori di polimorfismi 24bp
dup e G102S della chitotriosidasi
Chitotriosidasi Marker aspecifico
• Altre malattie d’accumulo lisosomiale (LSD)
• Leishmaniosi viscerale
• Infezione da M. leprae
• Malaria
• Artrite reumatoide
• Sclerosi multipla
• Sarcoidosi
• Thalassemia
• Aterosclerosi
• Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
J Inherit Metab Dis (2011) 34:605–619
J Inherit Metab Dis (2011) 34:605–619
Marker alternativo per elevata frequenza deficit di chitotriosidasi
Chemochina prodotta dalle cellule di Gaucher del polmone
I suoi livelli aumentano da 10 a 40 volte nei pz sintomatici
Può essere dosata su plasma ed urine
FOSFATASI ACIDA TARTRATO-RESISTENTE
E’ AUMENTATA in PZ Gaucher
ESAME FACILMENTE DISPONIBILE in LABORATORI
PARC/CCL18
J Inherit Metab Dis (2011) 34:605–619
TRAP
Background per lo sviluppo
dell’algoritmo diagnostico
→ Identificare precocemente i segni/sintomi più frequenti in popolazione pediatrica (Kaplan P. et al Arch Pediatr Adolesc Med 2006)
→ evitare procedure ed esami non necessari e/o invasivi (es aspirato / biopsia del midollo d’osso)
→ possibilità di misurare - in ogni ambiente clinico - i vari segni/sintomi e i parametri di laboratorio individuati
Di Rocco et al. Pediatric Blood & Cancer 2014
→ 887 BAMBINI con M. di Gaucher di tipo 1 → SINTOMATOLOGIA COMUNE:
splenomegalia ecchimosi / sanguinamento ritardo nella crescita e sviluppo puberale
Algoritmo diagnostico popolazione pediatrica
Di Rocco et al. Pediatric Blood & Cancer 2014
GBA
SPOT:
48 ore
Algoritmo diagnostico in soggetti Ashkenazim
Splenomegalia?
(frequenza della malattia di Gaucher 1:800; neoplasie del sistema emopoietico 1:2500)
Splenectomia? SI NO
Dosaggio
enzimatico
• ↓PLT
• Diatesi emofilica
• ↑ferritina costante con N %saturazione Transferrina
• ↑indici infiammatori
Dosaggio β-glucosidasi su
leucociti o su DBS
SI ≥ 1
Ulteriori dati anamnestici
suggestivi di m. di Gaucher
•Storia di litiasi biliare
•Dolori addominali
•Dolore osseo
•Piastrinopenia associata alla
gravidanza
•Protratta emorragia post-partum
•Iperferritinemia
•↓colesterolo
•Noduli splenici
•gammopatia
Am J Hematol. 2011 January ; 86(1): 110–115. doi:10.1002/ajh.21888
GBA
SPOT :
70 euro
(frequenza della malattia di Gaucher 1:40000-100000; neoplasie del sistema emopoietico 1: 40000-100000)
Splenomegalia?
NO
Dosaggio
enzimatico
PLT<150000 +/- dolore osseo
+/- MGUS/poligammopatia in
pz<30 anni
Dosaggio β-glucosidasi su
leucociti
No cellule
di Gaucher
Ulteriori dati anamnestici suggestivi
di diagnosi di m. di Gaucher
•Storia di litiasi biliare
•Dolori addominali
•Dolore osseo
•Piastrinopenia associata alla
gravidanza
•Protratta emorragia post-partum
•Iperferritinemia
•↓colesterolo
•Noduli splenici
•gammopatia
Algoritmo diagnostico in soggetti non Ashkenazim
Splenectomia? Splenomegalia non associata
ad ipertensione portale
Escludere neoplasie
Ricerca cellule di Gaucher su
aspirato midollare
No
neoplasie
Cellule di
Gaucher
PLT<150000
+ anemia
+/o dolore
osseo
+/o MGUS
GBA
SPOT
GBA
SPOT:
48 ore
Am J Hematol. 2011 January ; 86(1): 110–115. doi:10.1002/ajh.21888
IMPORTANTE per la diagnosi è il dosaggio attività enzimatica
La diagnosi enzimatica non distingue i tre fenotipi
Non c’è correlazione tra attività enzimatica residua in
vitro e fenotipo clinico
Il test enzimatico non è attendibile per eterozigote
Identificazione certa eterozigote
Diagnosi prenatale
Malattia di Gaucher: diagnosi
IMPORTANTE ANALISI MOLECOLARE
I
II
III
c.1265_1319del55/
L444P
L444P
c.1265_1319del55/N3
70S
Famiglia A.
Malattia di Gaucher
c.1265_1319del55/
MALATTIA
RARA!!!!!
NON STRETTA Correlazione genotipo-fenotipo Il genotipo non predice il decorso:
variabilità intrafamiliare nell’espressione clinica di malattia
L’allele N370S si associa con GD1 Report recenti di coinvolgimento neurologico in eterozigoti composti con N370S
L444P/L444P alto rischio di fenotipo severo
Il genotipo [D409H]/[D409H] si associa al fenotipo
con coinvolgimento cardiaco e aprassia oculomotoria
DIAGNOSI MOLECOLARE gene GBA
Sono circa 300 le mutazioni note gene
4 MUTAZIONI COMUNI
MALATTIA di FABRY ACROPARESTESIE
DOLORE URENTE-PARESTESIE inizia alle mani e ai piedi e irradia prossimalmente
DURATA DA POCHI MINUTI A SETTIMANE
CRISI DI FABRY DOLORE ACUTO LANCINANTE accompagnato
da ASTENIA, FEBBRICOLA, ARTRALGIE
ESORDIO ETA’ PEDIATRICA/ADOLESCENZA
Ramaswami et al. Acta Paediatr 2006;95:85-92
B.G. Dai 2aa FEBBRE RICORRENTE TONSILLECTOMIA Dai 3aa CRISI DOLOROSE “BRUCIORE”AI PIEDI SPESSO + FEBBRE ( Dai 15a DOLORE ANCHE ALLE MANI) COMPARSA LESIONI CUTANEE Dai 10aa MIALGIE E DOLORI ARTICOLARI A 16aa DIAGNOSI di ARTRITE REUMATOIDE TERAPIA STEROIDEA CRISI DOLOROSE “MUSCOLARI”
21.3.1979
DIAGNOSI SOSPETTATE - M. RENDU-OSLER-WEBER - CONNETTIVITE - MALATTIA REUMATOLOGICA - MALATTIA AUTOIMMUNE - MIOPATIA ESEGUITA BIOPSIA MUSCOLO-CUTANEA
A 28aa SOSPETTA MALATTIA di FABRY
Luglio 2007 ANGIOCHERATOMA DIFFUSO
FACIES EVOCATIVA
TORTUOSITA’ VASI CONGIUNTIVALI-RETINICI
PROTEINURIA (750mg/24h; vn<150)
MICROALBUMINURIA (173mg/L; vn0-25)
aGALATTOSIDASI leucociti 0.9nmol/mg/h (vn 20-65) ANALISI MOLECOLARE GENE GLA mutazione nuova c.1A>G (p.Met1Val)
ERT
MALATTIA di FABRY TRA ESORDIO E DIAGNOSI
25 ANNI
MADRE E NONNA MATERNA SINTOMATICHE ACROPARESTESIE -CARDIOMIOPATIA
RICERCA DI ALTRI SEGNI CLINICI NONNA MATERNA: PROTEINURIA ALT.CORNEALI MADRE : CARDIOMIOPATIA ALT.CORNEALI
a-GALATTOSIDASI leucociti NELLA NORMA
ANALISI MOLECOLARE GENE GLA: mutazione c.1A>G (p.Met1Val)
TRA ESORDIO E DIAGNOSI BG 28 ANNI MADRE 38 ANNI NONNA 55 ANNI
MALATTIA DI FABRY
ETEROGENEITA’ CLINICA
trasmissione X-linked,coinvolge il metabolismo dei glicosfingolipidi causata dal deficit primario dell’enzima a-GALATTOSIDASI A (a-GAL) A)
CLASSICO
Attività enzimatica residua a-Gal A
<1%
“VARIANTI”
LIEVE fenotipo
<10%
FENOTIPO CLASSICO Angiocheratoma, acroparestesie
ipoidrosi, disfunzioni renali opacità corneali, stroke
VARIANTE CARDIACA Ipertrofia ventricolare
sinistra, cardiomiopatia ad esordio tardivo
1:40.000 MASCHI Studio pilota screening neonatale: 1:3.100
Spada M. AmJHumGenet 2006;79(1):31-4
GLA Gene locus Xq22
X Chromosome
MALATTIA di FABRY
Ictus giovanile
Disturbi gastrointestinali
Acroparestesie
Cornea verticillata
Cardiomiopatia
Broncopneumopatia
Insufficienza renale
Angiocheratomi
SNP
ADOLESCENZA
MALATTIA di FABRY
MANIFESTAZIONI GASTROINTESTINALI
ANGIOCHERATOMI
STANCABILITA’
INTERESSAMENTO RENALE:
PROTEINURIA
MALATTIA di FABRY ANGIOCHERATOMA
ACCUMULO di SFINGOLIPIDI IN CELLULE ENDOTELALI
e MUSCOLATURA LISCIA DEI PICCOLI VASI DERMA
TELEANGECTASIE - PICCOLI ANGIOMI SUPERFICIALI
(ANGIOCHERATOMI)
SEDE:
GLUTEI, COSCE, REGIONE INGUINALE,
PENE-SCROTO, DORSO, MUCOSA ORALE
EPOCA COMPARSA 5-13 ANNI
ADULTO
MALATTIA di FABRY
INSUFFICIENZA RENALE
COMPLICANZE NEUROLOGICHE
MANIFESTAZIONI CEREBROVASCOLARI
CARDIOMIOPATIA
SORDITA’, TINNITO
1. Mehta & Ginsberg, Acta Paediatr 2005;94 (Suppl 447);24–7 3. MacDermot et al., J Med Genet 2001;38:750–60 2. Colombi et al., Helv Med Acta 1967;34:67–83 4. MacDermot et al., J Med Genet 2001;38:769–75
SEGNI e SINTOMI di MALATTIA di FABRY
- MALATTIA MULTISISTEMICA PROGRESSIVA
- MASCHI E FEMMINE POSSONO ESSERE AFFETTI
- MOLTI SEGNI E SINTOMI ESORDISCONO DURANTE L’INFANZIA O
ADOLESCENZA
- I MASCHI PRESENTANO GENERALMENTE MANIFESTAZIONI PIÙ
GRAVI DELLE FEMMINE
- LE FEMMINE SVILUPPANO SEGNI E SINTOMI 5-10 ANNI PIÙ TARDI
DEI MASCHI
- PAZIENTI CON MALATTIA DI FABRY HANNO UN AUMENTATO
RISCHIO DI MORTE PER MALATTIE RENALI, CARDIOVASCOLARI O
CEREBROVASCOLARI
MALATTIA di FABRY 352 PAZIENTI PEDIATRICI
- ESORDIO SINTOMI ETA’ mediana: 6 aa MASCHI 9 aa FEMMINE
- SINTOMO PIU’ FREQUENTE ACROPARESTESIE 59% MASCHI (età 7aa) 41% FEMMINE (età 9aa)
- SINTOMI GASTROINTESTINALI in 18% ETA’ mediana: 5 aa MASCHI 9,5 aa FEMMINE
- PESO e ALTEZZA: < 50 perc. nei MASCHI > 50 perc. nelle FEMMINE
Hopkin RJ et al. Fabry Registry 2008
Misdiagnosi in molti Pazienti Fabry
• OLTRE il 25% dei pazienti
DIAGNOSI ERRATA INIZIALE
• In maschi:α-galactosidasi
assente o molto bassa
• Molte Femmine hanno
α-galactosidasi in range normale
• IMPORTANTE ANALISI DNA
• IMPORTANTE analisi pedigree
1. Mehta et al. Eur J Clin Invest 2004;34:236–42.
2. Mehta. Hosp Med 2002;63:347–50.
3. Barbey et al. Curr Med Chem Cardiovasc Haematol Agents 2004;2:277–86.
4. Gupta et al. Medicine 2005;84:261–8.
Misdiagnoses of patients in FOS1
Pe
rce
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of m
isd
iag
no
ses
(%)
50
40
30
20
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1 2 3 ?
1 I
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2 1
4 5 6
3 4 7 6 5 8 9 10 11
1 2 3 ?
Cardiomiopatia
Proteinuria, insufficienza renale
Età
40+
Ictus
50+
Angiocheratomi, ipoidrosi
Acroparestesie e febbre ricorrenti
20 10 30 0
Linhart et al. Heart 2007;93:528-35 modif.
MALATTIA di FABRY Esordio manifestazioni cliniche
Età alla prima visita medica per segni o
sintomi della malattia di Fabry
Età al momento della diagnosi definitiva di
malattia di Fabry
Ries et al., Eur J Pediatr 2003;162:767–72
MALATTIA di FABRY in FEMMINE IN FEMMINE PORTATRICI DI MUTAZIONE GENE GLA ALTA PREVALENZA DI SINTOMI E SEGNI CLINICAMENTE RILEVANTI
16 anni
30 anni
37 anni
Mehta & Ginsberg, Acta Paediatr 2005;94 (Suppl 447):24–7
MALATTIA di FABRY MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE SISTEMA NERVOSO PERIFERICO
• Neuropatia periferica
- Tipicamente interessa le piccole fibre
- Alterata sudorazione
- Insensibilità alla temperatura
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
• Manifestazioni cerebrovascolari
- Stroke
- Attacchi ischemici transitori
• Epilessia
• Alterazioni sostanza bianca RM Encefalo
• Alterazioni psichiatriche/cognitive
MALATTIA di FABRY- Malattia renale cronica
INSUFFICIENZA RENALE
RIDUZIONE DELLA VELOCITA’ di
FILTRAZIONE GLOMERULARE
PROTEINURIA
ALTERAZIONI TUBULARI
SCLEROSI GLOMERULARE
ATROFIA TUBULARE
FIBROSI INTERSTIZIALE
• Identificazione di un aspetto “a binario” del contorno endocardico delle camere ventricolari
Cardiomiopatia di Fabry Cardiomiopatia ipertrofica
MALATTIA di FABRY ANALISI ECOCARDIOGRAFICA
Multidisciplinary Approach to
Diagnosis • Fabry patients may be seen by many different specialists before a
diagnosis is made1,2
1. Mehta et al. Eur J Clin Invest 2004;34:236–42.
2. Data in Beck. In: Mehta et al. (eds). Fabry disease: perspectives from five years of FOS, 2006.
Other 51%
Nephrologists 14%
Geneticists 10%
Paediatricians 8%
Dermatologists 7%
Family doctors 5%
Cardiologists 5%
MUCOPOLISACCARIDOSI
ERNIE OMBELICALI E INGUINALI Spesso uno dei primi segni clinici in MPS I
EPATOSPLENOMEGALIA TESSUTO CONNETTIVO ALTERATO
12 mesi
COLONNA VERTEBRALE NELLA MPS I
ovoidali a becco ‘scalloping’
quindi: deformità sagittale e instabilità
deformità assiale e instabilità
compresione midollare e delle radici nervose
Vertebre
• Deformità del rachide • Gibbo • Displasia delle anche • Bassa statura • Rigidità articolari
ALTERAZIONI SCHELETRICHE
MUCOPOLISACCARIDOSI
ALTERAZIONI RADIOLOGICHE SCHELETRICHE
MUCOPOLISACCARIDOSI I
DISOSTOSI MULTIPLA
ETEROGENEITA’ CLINICA MPS I
3 aa
10 aa
30 aa
INTERESSAMENTO OSTEOARTICOLARE
RIGIDITÀ ARTICOLARE E CONTRATTURE
DOLORE ARTICOLARE
DEFORMITÀ SCHELETRICHE
DEFICIT FUNZIONALE
SINDROME DEL TUNNEL CARPALE
DITO (POLLICE) A SCATTO
ACCUMULO PROGRESSIVO di GAG
A LIVELLO SINOVIALE OSSEO
TESSUTI PERIARTICOLARI
MPS I LIEVE
5 anni
MANIFESTAZIONI
MULTISISTEMICHE
Sistema nervoso centrale
Apparato ORL
Polmoni e alte vie aeree
Sistema cardiovascolare
Fegato
Milza
Apparato osteo-articolare
ETEROGENEITA’ NELLA SINDROME DI HURLER-SCHEIE
• GRAVI ANOMALIE ARTICOLARI
• TRACHEOTOMIA PER OSTRUZIONE
DELLE VIE AEREE
• MODERATO INGROSSAMENTO EPATICO
• GRAVI ANOMALIE ARTICOLARI
• ASSENZA DI APNEA NEL SONNO
• MODESTO INGROSSAMENTO EPATICO
• MODERATA ANOMALIA ARTICOLARE
• GRAVE APNEA DEL SONNO
• MASSIVO INGROSSAMENTO EPATICO
17 ANNI 12 ANNI 22 ANNI
D.D. ARTRITE GIOVANILE
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 530
3 Y RIGIDITÀ AD UN DITO
24 Y
“ARTRITE REUMATOIDE “
PIEDE EQUINO
31 Y DISPLASIA FEMORALE
42 Y
CECITÀ 53 Y
VALVULOPATIA35 Y VALVULOPATIA35 Y
42 YSOSTITUZIONE DELLE VALVOLE
24 Y DISTURBI CORNEALI
42 Y
4 Y TONSILLECTOMIA 35 Y PROGESSIVA SORDITÀ
53 Y53 Y
OPACITÀ CORNEALE
INCAPACITA’ A CAMMINARE
DIA
GN
OS
I D
I M
PS
I
INIZ
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I A
LD
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AZ
YM
ESORDITÀ
PA
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PS
I C
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FE
NO
TIP
O M
EN
O G
RA
VE
55
PROGRESSIONE DI MALATTIA FORMA ATTENUATA
3 anni 24 aa. 31 aa. 54 aa.
Esordio: dopo la 2nd decade • opacità corneale • artropatia • valvulopatia • normale aspettativa di vita • normale QI
Complicanze: • oculare • carpal tunnel • cardiaco • interessamento articolare
MPS I SCHEIE
(1) Dosaggio Quantitativo di GAGs urinari (URINE 24h)
(2) Elettroforesi qualitativa dei GAGs
Dosaggio enzimatico su spot di sangue
intero, leucociti, fibroblasti
Diagnosi di Mucopolisaccaridosi
Segni Clinici
Diagnosi
Prenatale
Consulenza
Genetica DNA
Laboratorio specialistico
Diagnosi
MPS I: TERAPIA
TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO/DI CELLULE
STAMINALI (BMT/HSCT) MPS I GRAVE
(PAZIENTI ETA’< 2,5 ANNI e Q.I.>70 )
IMPORTANTE LA DIAGNOSI PRECOCE
• MAGGIORE EFFICACIA TERAPIA
•TERAPIA ENZIMATICA SOSTITUTIVA (ERT) LARONIDASE approvato FDA-EMEA 2003
TERAPIA SINTOMATICA
10 MESI 22 MESI 39 MESI
FORMA GRAVE FORMA LIEVE
ETEROGENEITA’ in MPS I
MUCOPOLISACCARIDOSI I Hurler IN FASE MOLTO PRECOCE SEGNI GLINICI MENO EVIDENTI
SCREENING NEONATALE IMPORTANTE IN MPS IH
INIZIO TERAPIA IN FASE PRESINTOMATICA MODIFICA LA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA
IN DIAGNOSI DA SCREENING NEONATALE QUANDO INIZIARE LA TERAPIA? NON E’ SEMPRE POSSIBILE “PREDIRE” IL FENOTIPO
PROGRAMMA di SCREENING NEONATALE PILOTA LC-MS/MS per MALATTIE da
ACCUMULO LISOSOMIALE: M. di POMPE, M. di FABRY, MUCOPOLISACCARIDOSI I
Consenso informato
Analisi in LC- MS/MS
GAA, GLA, IDUA + enzima di controllo
GAA, α- glucosidasi (POMPE)
GLA, α-galattosidasi (FABRY)
IDUA, α-iduronidasi (MPS I)
ATTESI:
16- 40 affetti
m. FABRY 14-35
m. POMPE 4-12
MPS I 3
TESTS di CONFERMA
3 ANNI: circa 111000 neonati
TRA ESORDIO E DIAGNOSI
8 ANNI
DIAGNOSI SOSPETTATE DEFICIT IMMUNITARIO
EPATOPATIA INFEZIONE DA CITOMEGALOVIRUS
CELIACHIA FIBROSI CISTICA
DISTROFIA MIOTONICA
NOTARE ASPETTO DELLA BOCCA
NEL SOGGETTO AFFETTO
AST 221UI/L, ALT 208UI/L
ALT 208 AST 451
AST 126 ALT 98
AST 185 ALT 127
NON PENSARE SOLO AL FEGATO!!!!!!
MUSCOLO???? CREATINKINASI????
IPERTRANSAMINASEMIA PERSISTENTE
MAGGIO 2014 6 ANNI: IPERTRANSAMINASEMIA
AST 126 ALT 98
DH EPATOLOGIA
AST 185 ALT 127 CK 807 EMG:NELLA NORMA NON SINTOMATOLOGIA MUSCOLARE
DOSAGGIO ENZIMATICO a-GLUCOSIDASI DBS:: 0 ANALISI MOLECOLARE M. Di POMPE
Grazie….
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
1999
2001
2003
2005
2007
2009
2013G
iorn
i ri
cove
ro in
ospe
dal
e
Inizio ERT Novembre 2003
POMPE AD ESORDIO TARDIVO: DOPO ERT NON INFEZIONI RESPIRATORIE CON NECESSITA’ DI RICOVERO
INFEZIONI RESPIRATORIE RICORRENTI IPERTRANSAMINASEMIA IPERCKEMIA
EMG: SOFFERENZA MIOPATICA/SCARICHE MIOTONICHE
MALATTIA DI POMPE ESORDIO GIOVANILE
7mesi: RICOVERO PER FEBBRE: AST 95UI/L ALT 79UI/L CK 271UI/L
DEAMBULAZIONE AUTONOMA A 14 MESI
EPATOMEGALIA
INFEZIONI RICORRENTI STUDIO IMMUNOLOGICO NORMALE
PERSISTENTE IPERTRANSAMINASEMIA
IPERCKEMIA
EMG: MOLTO LIEVE SOFFERENZA MUSCOLARE
c.-32-13T>G
c.236_246del
12 1
ANALISI MOLECOLARE GENE a–GLUCOSIDASI
ACIDA GAA
a–GLUCOSIDASI ACIDA
su FIBROBLASTI (vn 64.4 22.9 mmol/mg/h)
a–GLUCOSIDASI ACIDA
su LINFOCITI (vn 21.4 6.2 mmol/mg/h )
Anno Nascita 2003