Maladies métaboliques · • MADD (Déficit Multiple en acyl Co A Deshydrogénase ou acidurie...
Transcript of Maladies métaboliques · • MADD (Déficit Multiple en acyl Co A Deshydrogénase ou acidurie...
MALADIES
MÉTABOLIQUES Danielle TOURNADRE
Sources:
• DIU de pathologie fœtale et placentaire (MP Cordier, Département de génétique HFME, Christine Vianey-Saban, Laboratoire Maladies Héréditaires du Métabolisme CBPE, Raymonde Bouvier Centre de Pathologie Est; Lyon 2011)
• « Pathologie fœtale et placentaire pratique»,Sauramps Médical
•TheFetus.net
•http://fr.wikipedia.org/
Un grand merci à Edith Andrini et à Klaus Dieterich
Introduction
• Métabolisme: ensemble des réactions chimiques de transformation de matière et d’énergie catalysées par des enzymes.
• De plus en plus de MM connues (>500)
• D’abord pathologie pédiatrique, expression néonatale après intervalle libre (aminoacidopathies…)
• Maintenant pathologie fœtale avec expression immédiate voir anténatale
• Importance du diagnostic car grave, et toujours génétiques (DAN)
Quels organites et voies métaboliques?
1. Métabolisme du cholestérol
2. Les lysosomes
3. Les péroxysomes
4. Les mitochondries
5. CDG (Congenital disorder of
glycosylation, Carbohydrate-deficient
glycoproteine syndrome)
6. Glycogénoses
MÉTABOLISME DU
CHOLESTÉROL
Constituant des membranes
Précurseurs des ac. biliaires et stéroïdes
Régulateur des voies enzymatiques
Rôle++ embryogénèse surtout SNC
Sd de Smith-Lemli-Opitz (SLO)
Chondrodysplasies Ponctuées
Syndrome de Smith Lemli Opitz (OMIM
270400) • 1ère description en 1964
• Récessif autosomique
• 1/20 000 à 1/40 000 naissances
• Déficit en 7 déhydrocholestérol réductase (gène DHCR7 en 11q12q13)
• Tableau variable du retard mental/ traits autistiques au Sd polymalformatif: • RCIU++
• Dysmorphie faciale, fente palatine
• Polydactylie/ syndactylies 2-3
• Ambiguïté sexuelle garçon
• Anomalies cérébrales (microcéphalie/ ACC…), cardiaques, rénales, pulmonaires, oculaires…
• Diagnostic: dosage des stérols par chromatographie en phase gazeuse + spectrométrie de masse (LA dès 14 SA, PVC dès 11 SA)
Etiopathogénie SLO:
déficit en 7-déhydrocholestérol réductase
7DHCholestérol
cholestérol
- Nez retroussé, philtrum
long, rétrognathisme
- Polydactylie, syndactylies
- Ambiguïté sexuelle
En pratique: penser au SLO si
RCIU+autres malformations avec KT normal surtout si
XY et ambiguïté sexuelle
Shannah – echo T1: HKN 3.4mm/63mm, pas de MSM, pas de KF
souhaité initialement
– echo T2: PBVE gauche brachymesophalangie 5e doigt main
droite, RCIU 3e-13e, refus d'amniocentèse
– echo T3, 35SA: RCIU, amnio KF N
Césarienne 37 SA: 2080 g PC 31
– hypotonie axiale et périphérique, faible mobilité spontanée,
pas de succion déglutition, aucun reflexe archaïque présent,
pas de suivi oculaire
– Dysmorphie: hypertelorisme, philtrum marqué, narines
antéversées, bouche en carpe, micrognathie, oreilles mal
ourlées avec pointe sur le pavillon, cou court, mains: PPU
bilatéral, pouce bas inséré, pieds: syndactylie 2/3 des orteils,
bilatérale marquée, pbve gauche, mamelons écartés.
Chondrodysplasies ponctuées
• Micromélie asymétrique à prédominance rhizomélique + enfoncement étage moyen de la face (Binder) + Calcifications épiphysaires +/- thorax étroit
• liée à l’X type 2: Sd de Conradi-Hünermann Happle, (OMIM 302960): • Dominante lié à l’X, létal chez le garçon
• Formes variables, RCIU+ hydramnios
• Dysplasie squelettique de Greenberg (OMIM 215140): autosomique récessif
• …
Sd de Conradi-
Hünerman
Dysplasie de Greenberg
cas de Martine Bucourt, Bobigny
LES LYSOSOMES
« Sacs à enzyme » dégradant protéines, glucides, polysaccharides, acides nucléiques, lipides
Maladies de surcharge: ANASARQUE
Signes d’appel: échographie+++
• 1er trimestre: nuque
• 2ème trimestre: ascite précoce
puis anasarque FP
+/- ventriculomégalie
• 14 maladies de surcharge lysosomale M Althuser 18SA
déficit maladies
Alpha-iduronidase MPS I
Galactose -6-sulfatase MPS IV a
Beta-D-glucuronidase MPS VII
Beta-galactosidase Gangliosidose à
GM1
Alpha-D-neuraminidase Sialidose de type 2
Carboxypeptidase (prot protectrice) Galactosialidose
Transporteur de l’acide sialique Surcharge en
acide sialique libre
Beta -glucosidase Maladie de
Gaucher type 2
Protéine de transport intracellulaire du
cholestérol
Maladie de
Niemann-Pick C
Sphingomyélinase Maladie de
Niemann-Pick A
N-acéthylglucosamine-1-
phosphotranférase
Mucolipidose de
type II
Céraminidase Maladie de Farber
Lipase acide Maladie de Wolman
Déficit multiple en
sulfatase
ANASARQUE
Faciès de Binder
Dysostoses multiples (F/H
courts, PBVE, an. vertébrales)
épiphyses ponctuées
Immobilisme
Calcifications
surrénaliennes bilatérales
Dr Droullé, Nancy
22 SA 18 SA
18 SA 22 SA
Images: M Althuser
Images: M Althuser
21 SA
22 SA
24 SA
27 SA
Images: M Althuser
A suspecter d’autant plus si…
• Consanguinité: autosomique récessif • FCS, MFIU • Bilan d’ascite/ anasarque négatif • Prédominance de l’ascite
Diagnostic: • LA: surnageant et amniocytes • Examen foetopathologique:
• Prélèvements tissulaires multiples et liquides • Signe de surcharge placentaire • Radio • Cellules de Gaucher
LES PÉROXYSOMES Rein et foie
Synthèse de lipide constituant des membranes (plasmalogènes)
oxydation des acides gras à très longue chaine (myéline) et production acétyl-CoA
Pathologies de la biogénèse entrainant des déficits généralisés (Zellweger)
ou isolés en certaines protéines ou enzymes péroxysomales (chondrodysplasie ponctuée de type rhizomélique)
Autosomique récessif, gènes PEX
Syndrome de Zellweger
(cérébro-hépato-rénal, OMIM 214100)
• 1ère décrite et la plus sévère
• 1/50 000 N
• Autosomique récessif
• Echo: • Dysmorphie T21
• Hypokinésie
• Reins hyperéchogènes
• Epyphyses ponctuées
• Dilatation ventriculaire, et en IRM: anomalie de la gyration, de la myélinisation et pseudo-kystes péri-ventriculaires
• Diagnostic: ex. foetopathologique (radio rotule) + biochimie: dosage des acides gras à très longue chaine sur sang fœtal, cellules en culture
Chondrodysplasie ponctuée de type
rhizomélique (OMIM 215100) • 1/100 000 N
• Nanisme rhizomélique + calcif.
épiphysaires/ extraépiphysaires (rotule+)
• Dysmorphie avec effacement du nez
• Cataracte+ ichtyose+contractures
articulaires+microcéphalie+retard mental
• Évolution sévère
• Diagnostic: étude des plasmalogènes dans
les érythrocytes ou sur tissu congelé
LES MITOCHONDRIES
Rôle primordial: production d’énergie sous forme d’ATP par oxydation des ac.gras et chaine respiratoire
ADN propre mais majorité de protéines codées par des gènes nucléaires
Déficits de l’oxydation des ac gras: muscle, cœur, foie, rein
Anomalies de la chaine respiratoire
Déficits de l’oxydation mitochondriale des ac. gras:
surcharge lipidique et défaut d’énergie
• En anténatal: • Déficit en CPT II (Carnitine Palmityl Transférase II, OMIM 255110)
• MADD (Déficit Multiple en acyl Co A Deshydrogénase ou acidurie glutarique type 2, OMIM 231680)
• MADD: RA, tableau polymalformatif: • Gros reins hyperéchogènes
• Anomalies des OGE
• Dysmorphie (grande fontanelle, micrognatie, oreilles basses)
• Hypoplasie du corps calleux, dilatation ventriculaire
• A la naissance: odeur de pieds en sueur, défaillance myocardique, HMG, hypoglycémie, hyperammoniémie, décès rapide
• Diagnostic biochimique sur surnageant de LA/tissus/ sang fœtal
Déficit en 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à
chaîne longue (LCHAD): Stéatose aiguë gravidique
• RA
• Atteinte maternelle (hétérozygote) lorsque le fœtus est
homozygote:
• HELLP Sd et stéatose aiguë gravidique vers 30 SA
• RCIU
• Nouveau né: insuffisance hépatique, hypoglycémie sans cétose
• Principale mutation connue à rechercher (gène HADHA)
• Peut se voir également dans d’autres déficits: CPT1,
MCAD (déficit en acyl-CoA déshydrogénase des chaîne
moyenne), et déficit en MTP (protéine trifonctionelle).
Anomalies de la chaine respiratoire
• Tableaux cliniques multiples
• Atteinte multisystémique ou tissu-spécifique dûe
à un déficit en phosphorylation oxydative, anté ou
post natale, d’intensité variable
• Tissus consommateurs ++ d’énergie: muscle,
cœur, SNC, rein, foie.
• CHARGE , VACTERL, RCIU, cardiomégalie,
anasarque par anémie, Hémochromatose péri-
natale ...
PATHOLOGIES DE LA
GLYCOSYLATION DES
PROTÉINES: CDG (CONGENITAL
DISORDER OF GLYCOSYLATION) SYNDROME
Majorité des protéines N- ou O- glycosylation (protéines +lipides) : attachement d’un oligosaccharide faisant intervenir enzymes et transporteurs
Déficit = hypoglycosylation
Dysfonctionnement protéique
Déficits de la N- et O- glycosylation
Déficit N-glycosylation
• Symptomatologie polymorphe
• Surtout Ia:
• Anasarque
• Cardiomyopathie obstructive
• Reins hyperéchogènes
• Hypoplasie olivo-ponto-cérébelleuse
• Fibrose hépatique, MFIU
• Dysmorphie: grand front, racine du nez plate et large
• Répartition anormale des graisses et mamelons
inversés
Déficit en O-glycosylation
= Lissencéphalies de type 2: alpha-
dystroglycanopathies:
• Syndrome de Walker-Warburg (POMT1,
POMT2)
• Dystrophie musculaire congénitale de
Fukuyama (FCMD, FKRP)
• Muscle-Eye-Brain Disease (POMGnT1)
• Hydrocéphalie sévère + anomalies vermiennes
+ anomalies de fermeture du TN avec
lissencéphalie , PBVE, anomalies OGE,
dysmorphie faciale
GLYCOGÉNOSES Déficit en enzyme impliquées dans la dégradation ou la synthèse du glycogène
Surcharge en glycogène hépatique et/ou musculaire
Glycogénose type IV • RA
• Seule glycogénose à manifestation anténatale
• Déficit en enzyme branchant : accumulation intra-cellulaire d’amylopectine
• Grande variabilité clinique, formes fœtales les plus sévères: • Akinésie voir ptérygium multiples
• Anasarque, FCS
• Diagnostic par mise en évidence de la surcharge : muscle strié, cœur, foie, placenta.
Glycogénose type II
• Maladie de Pompe
• Déficit en maltase acide lysosomale
• Cardiomégalie et hypotonie majeure à la N
• Pas de DAN sans cas index décrit
• Surcharge en maltase acide généralisé (cœur, foie,
muscle strié et lisse
Autres maladies métaboliques….
• Calcifications infantiles généralisées(OMIM 208000): • RA, DC<6 mois par HTA et IDM
• En prénatal: insuffisance cardiaque avec anasarque et MFIU
• Calcifications aorte et grosses branches à la radio
• Hypophosphatasie • RA ou DA, gène ALPL
• Expressivité variable ++
• Os transparents, courts, angulés, spiculés
• Développement +++ de la zone de cartilage hypertrophiée formant de larges bandes pénétrant profondément la diaphyse.
• Phénylcétonurie maternelle: hyperphénylalaninémie maternelle RCIU, microcéphalie, dysmorphie (SAF), cardiopathie
EN CONCLUSION
Signes polymorphes et non spécifiques
Anasarques
Akinésie
Dysmorphie (Binder)
Chondrodysplasies ponctuées
Sd polymalformatif à KT normal
MFIU
Consanguinité ou récidive dans la fratrie
Diagnostic difficile in utero: examen foetoplacentaire et explorations biochimiques