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Maladies autoinflammatoires: aspects cliniques

Dr Sophie Georgin-Lavialle

Centre de référence des amyloses d’origine inflammatoire et de la fièvre méditerranéenne familiale

Hôpital Cochin-DIU Maladies systémiques-Vendredi 11 Septembre 2015

PLAN

• Introduction

• Signes communs

• Signes spécifiques

• MAI rares

• MAI inclassées

• Stratégie diagnostique

• Cas cliniques

INTRODUCTION

ENIGME

COMMENT RESOUDRE L’ENIGME?

DIFFERENTES ENTITES DE MAI

Fièvres récurrentes héréditaires

Sd mendéliens associés à des

mutations de gènes de l’immunité innée

Formes non mendéliennes de

maladies autoinflammatoires

-FMF-MVK-TRAPS-CAPS-Def NLRP12-DIRA

-PAPA-Blau-Ghosal-Majeed- Nakajo-Nishimura et CANDLE

- Sd abcès aseptiques-Schnitzler-PFAPA-Still- ? Goutte/ CCA

PLAN

• Introduction

• Signes communs: est-ce une maladie autoinflammatoire?


• MAI rares

• MAI indifférenciées


• Cas cliniques

SIGNES COMMUNS

• Importance de l’interrogatoire +++

t

1-AGE DE SURVENUE

t

1-AGE DE SURVENUE

Tôt dans la vie

2-CHRONOLOGIE

t

2-CHRONOLOGIE

t

Fièvre, signes cliniques

•Symptômes intermittents

•Épisodes fébriles

- De durée spontanément limitée

- Séparés par des intervalles d’apyrexie

- Se reproduisant pendant des mois ou des années

- Qui se ressemblent

3-CARACTERE INFLAMMATOIRE

Syndrome inflammatoire biologique en crise

4-ANTECEDENTS FAMILIAUX et ORIGINE

ARBRE GENEALOGIQUE

Cas similairesCas d’amylose AAConsanguinitéOrigine géographique (méditerrannée?)

FIEVRES RECURRENTES HEREDITAIRES

• 1-Début dans l’enfance

• 2-Symptômes intermittents

• Épisodes fébriles

- De durée spontanément limitée

- Séparés par des intervalles d’apyrexie

- Se reproduisant pendant des mois ou des années

- Qui se ressemblent

• 3-Caractère familial

• 4-Inflammation sanguine

- Polynucléaires neutrophiles

- CRP, SAA

• Amylose inflammatoire

Signes générauxSignes ostéoarticulaires

Signes digestifsSignes cutanés

Signes ORL Signes neurologiques

Atteinte oculaire

Contexte de syndrome inflammatoire

5-SIGNES ASSOCIES

• C’est une maladie auto-inflammatoire…

• Oui, mais laquelle?

PLAN

• Introduction

• Signes communs


• MAI rares

• MAI indifférenciées


• Cas cliniques

t

1-AGE DE SURVENUE

Tôt dans la vie

t

1-AGE DE SURVENUE

0 1 an 10 ans 20 ans > 65 ans

CAPS

MVK

TRAPS

FMF

t

1-AGE DE SURVENUE

0 1 an 10 ans 20 ans > 65 ans

CAPS

MVK

TRAPS

FMF

PFAPA

STILL

SCHNITZLER

STILL

PFAPA

SCHNITZLER

jours

2-DUREE DE LA CRISE

0 1 2 3 7 14 28

CAPS

MVK

TRAPS

FMF

PFAPA

STILL

SCHNITZLER

2-7 jours

STILL: 14-28 jours

0-2 jrs

3-15 jours

3-7 jours

2-5 jours

1-4 jours

3-ANTECEDENTS FAMILIAUX et ORIGINE

FMF

FIEVRE MEDITERRANEENNE FAMILIALE

t2 à 5 jours

FIEVRE, ASTHENIEPEAU: pseudoerysipèle chevillesRHUMATO: monoarthrite genou, arthromyalgies, « SPA-like »

DIGESTIF: dlrs abdominales++ > thoracique (péricardite / pleurésie)

Rarement: -Vascularites

-Atteintes hépatiques-Vaginalite testiculaire

Amylose AA

Autosomique Récessif

TRAPS

Autosomique Dominantt3-15 jours

FIEVRE, ASTHENIEPEAU: eruption erythemateuseRHUMATO: arthromyalgiesFasciiteDIGESTIF: douleurs abdominales

diarrhéeŒdème des paupières

Autosomique Récessif

MVK

t

FIEVRE, ASTHENIEPEAU: aphtose, rash polymorpheRHUMATO: arthromyalgiesDIGESTIF: douleurs abdominales

diarrhéeCéphaléesAdénopathies cervicales douloureusesRéaction aux vaccins

3-7 j

FIEVRE, ASTHENIEPEAU: urticaire au froid environnementaleRHUMATO: arthromyalgiesŒIL: conjonctiviteORL: surditéNEURO: céphalées, méningite aseptiqueASTHENIE

CRYOPYRINOPATHIES

t1 à 4 joursAutosomique Dominant

SPECTRE CLINIQUE DES CRYOPYRINOPATHIES

Kuemmerle-Deschner, Ther Adv Musculoskel Dis 2013

LEGERE

SEVERE

SPEC

TRE

DE

LA M

ALA

DIE

Urticaire au froid, arthralgies, conjonctivite, fièvre

Fatigue, urticaire, arthralgies/arthrites, amylose et surdité de perception progressive

Fièvre, urticaire, arthropathie, manifestations neurologiques sévères

FCAS

MWS

NOMID

PFAPA = syndrome de Marshall

t

FIEVREPHARYNGITEAPHTESADENOPATHIES cervicales

Céphalées, dlrs abdo

Périodicité +++

2-7 j

Fréquence 1-2/ moisAmélioration à l’adolescence

Maladie de Still

4 ÉLÉMENTS CLINICO-BIOLOGIQUES CARDINAUX :

- Fièvre marquée

- Eruption cutanée évanescente

- Arthralgies ou arthrites

- Hleucocytose à PNN=> en l’absence de FR ou de FAN

Durée longue!Age début variableMono/polycyclique

Syndrome de Schnitzler

FIEVRE, AEGPEAU: urticaire chroniqueRHUMATO: arthralgies, douleurs osseusesSd tumoral: ADNPT, HSMGIgM monoclonale

L’ AMYLOSE AA

• Peut compliquer toutes les maladies inflammatoires

• Le plus fréquemment: FMF

• Mais aussi: TRAPS, CAPS, Still…

• Le plus souvent asymptomatique

• Découverte par protéinurie témoignant de l’atteinte rénale ++

• Atteinte digestive+++

• Autres atteintes pouvant être symptomatiques: vésicale, thyroïdienne

RECAPITULATIF

FMF TRAPS CAPS MVK

Transmission AR AD AD AR

Âge de début < 10 ans Grand enfantNaissance

< 10 ansAvant 5 ans

Durée des accès 72 heuresVariable

3 - 21 jVariable 3-7 jours

Signes abdominaux Douleurs Douleurs Non Douleurs, Diarrhée

Atteinte articulaireArthralgies ou

arthritesArthralgies

Arthrites

destructricesArthralgies

Signes thoraciques Oui Oui Non Non

Signes cutanéo-muqueux < 5 % 70 % 100 % 90 %

Amylose secondaire Oui Oui Oui oui

Signe(s) clinique(s)

d’orientation

Pseudo érysipèle,

myalgies d’effort

Fasciite, œdème

paupières

Atteinte neuro-

sensorielle

Stimulation

antigénique, ADP

PLAN

• Introduction

• Signes communs


• MAI rares

• MAI inclassées


• Cas cliniques

• 2008 : découverte du gène impliqué dans le déficit en NLRP12

• 2009 : découverte du gène impliqué dans le DIRA

• 2012 : découverte de mutations du gène PLCgamma2, responsables des syndromes PLAID et APLAID associant FRH, urticaire au froid, déficit immunitaire et autoimmunité.

• 2012 : découverte de mutations du gène HOIL-1 responsable d’une FRH avec déficit immunitaire

• 2013 : découverte de mutations de TRNT1, responsables d’une FRH avec anémie sidéroblatique, retard mental.

• 2014 : découverte de mutations de CECR1, responsable d’un déficit en ADA2 associant vascularite, accident vasculaires cérébraux et FRH.

• 2014 : découverte de mutations de NLRC4 responsables d’une FRH avec entérocolite.

• 2015 :….

MAI RARES

Déficit en ADA2

Mutation CERC1

APLAID mutation PLCgamma2

Mutations NLRC4

MAI rares: en pratique

• Confirmer le caractère autoinflammatoire

• Eliminer les mutations connues

• Explorer le déficit immunitaire• FAN, anti DNA, ANCA• Dosages Ig G, A,M et E sous classes IgG (+/- IgE)• Phénotypage lymphocytaire T, B , NK (B mémoires, NK aussi)• Sérologies vaccinales

• Suivre les patients et les colliger (arbres généalogiques +++)• familles avec consanguinité• familles avec plusieurs cas

PLAN

• Introduction

• Signes communs


• MAI rares

• MAI inclassées


• Cas cliniques

• Maladie autoinflammatoire (MAI)• Épisodes répétés de fièvre +/- signes associés

• Syndrome inflammatoire biologique

• Pas d’infection

• Pas d’autoimmunité au premier plan

• Inclassée: • ne remplit pas les critères pour une MAI génétiquement identifiée (pas de

mutation génétique connue retrouvée)

• ou une entité/maladie systémique définie par un faisceau de critères

LES MAI INCLASSEES

EXPERIENCE DE TENON

• Centre de référence Tenon: environ 250 maladies MAI

• MAI inclassées depuis 2 ans: 28 cas (11%)• => en pratique 2-3 patients par mois

• 14 hommes et 14 femmes

• Age médian à la consultation: 34 ans (16-79)

• Age médian au début des signes: 20 ans (1-60)

• Origine méditérranéenne: n=12 (43%)

• Cas familiaux: n=9 (32%)

• Consanguinité: n=4 (14,3%), dont 3 cas familiaux

CLINIQUE

• Episodes fébriles 39-40 °C

• Durée médiane 5 jours (2-60)

• Nombre de crises par an: 4 (1-12)

• Atteintes:

• Amylose AA: n=0

Signes associés:

-Articulations: n=16 (57%)-Tube digestif: n=14 (50%)-Peau: n=13 (46%) dont urticaire (n=4)-Aphtose: n=5 (18%)-Oeil: n=5-Adénopathies: n=3-Deficit immunitaire: n=3-Céphalées: n=2-Pharyngite: n=2-Surdité: n=1

PROBLEMATIQUE

• Diagnostic• Se donner du temps

• Découverte annuelle de nouveaux gènes

• Thérapeutique• Essayer la colchicine

• Corticothérapie?

• Biothérapies?

PLAN

• Introduction

• Signes communs


• MAI rares

• MAI inclassées


• Cas cliniques

STRATEGIES DIAGNOSTIQUE

tDuree crise

ORIGINEFAMILLECHRONOLOGIE SIGNES GENERAUX + SIGNES ASSOCIES

SYNDROME INFLAMMATOIRE BIOLOGIQUE EN CRISE

-Orientation vers une maladie bien identifiée?-Test thérapeutique-Discussion en RCP-Sinon, se donner du temps…

4-SIGNES ASSOCIESFièvreAEG

CAPS x

MVK x

TRAPS x

FMF x

PFAPA x

STILL x

SCHNITZLER x

SIGNES ASSOCIESFièvreAEG

Arthro-myalgies

CAPS x x

MVK x x

TRAPS x x

FMF x x

PFAPA x +/-

STILL x x

SCHNITZLER x x


Arthro-myalgies

PEAU

CAPS x x XUrticaireau froid

MVK x x Xaphtes

TRAPS x x x

FMF x x X

erysipèle

PFAPA x +/- +/-aphtes

STILL x x x

SCHNITZLER x x x


Arthro-myalgies

PEAU Tube Digestif

OEIL surdité pharynx ADNPT HSMG


x

MVK x x Xaphtes

x

TRAPS x x x x

FMF x x X

erysipèle

xxx

PFAPA x +/- +/- +/-

STILL x x x +/-

SCHNITZLER x x x +/-

FièvreAEG

Arthro-myalgies

PEAU


+/-

MVK x x Xaphtes

TRAPS x x x

FMF x x X

erysipèle


STILL x x x

SCHNITZLER x x x


Arthro-myalgies

PEAU Tube Digestif



x x

MVK x x Xaphtes

x +/-

TRAPS x x x x x

FMF x x X

erysipèle

xxx O

PFAPA x +/- +/- +/- +/-

STILL x x x +/- +/-

SCHNITZLER x x x +/- O

FièvreAEG

Arthro-myalgies

PEAU


+/-

MVK x x Xaphtes

TRAPS x x x

FMF x x X

erysipèle


STILL x x x

SCHNITZLER x x x

+/-+/-


Arthro-myalgies

PEAU Tube Digestif



x x XXX, SNC

MVK x x Xaphtes

x +/- x

TRAPS x x x x x

FMF x x X

erysipèle

xxx O

PFAPA x +/- +/- +/- +/- xxx

STILL x x x +/- +/- xxx

SCHNITZLER x x x +/- O

FièvreAEG

Arthro-myalgies

PEAU


+/-

MVK x x Xaphtes

TRAPS x x x

FMF x x X

erysipèle


STILL x x x

SCHNITZLER x x x

+/-


Arthro-myalgies

PEAU Tube Digestif



+/- x XXX, SNC x x

MVK x x Xaphtes

x +/- x x +/-

TRAPS x x x x x x x

FMF x x X

erysipèle

xxx O O x


+/- +/- xxx x x

STILL x x x +/- +/- xxx x x

SCHNITZLER x x x +/- O x x

x

+/-

COMPARAISON AVEC LES MALADIES AUTOIMMUNES

AUTOINFLAMMATION

Immunité innée

Elevée en crise

NON (en théorie)

Toutes (Il1, TNFa, IL6, IL8, IL18 surtout)

PEAU+++, RHUMATO+++

T DIG+++/-: ORL, OPH, rein

AUTOIMMUNITE

Immunité adaptative

Modérée voir absente

Présence

Toutes

Presque tous

ORL = rare

MALADIES…

Activation…

Inflammation sanguine

Autoanticorps?

Cytokines

Organes atteints

=> Lésions tissulaires

PLAN

• Introduction

• Signes communs


• MAI rares

• MAI inclassées


• Cas cliniques

CAS CLINIQUE

• Femme née en 1984, origine algérienne

• Fratrie de 5 dont 3 ont les mêmes symptômes

• Début à l’âge de 10 ans, épisodes récurrents : – Fièvre à 40°C,

– douleurs thoraciques, douleurs abdominales, troubles du transit

– arthrite des genoux

– Pseudo-érysipèles malléolaires

– Durée : 2-3 jours, récurrence : 2-3 fois/mois

• Appendicectomie 2009 : inflammation subaiguë, adhérences pelviennes

DIAGNOSTIC?

73 ans

• Personnels :• HTA

• Presbyacousie

• Kérato-conjonctivite bilatérale récidivante

• Dépression sévère, insomnies

• Syndrome de Raynaud

• Insuffisance veineuse

• Cancer du sein droit en rémission

• Constipation chronique

• Hépatite virale guérie

• Familiaux : dépression, suicide….

ANTÉCÉDENTS

HISTOIRE DE LA MALADIE

• A 53 ans :

• Névrite optique antérieure droite et arthralgies : « Horton »

• Anticoagulation curative + corticothérapie générale

• Quelques mois plus tard :

• Aggravation de la névrite, d’allure inflammatoire

• Lésions érythémato-papuleuses non prurigineuses anciennes : « Lupus cutané »

- Paraclinique :

• Scanner cérébral non injecté, ponction lombaire, échographie doppler des TSA, radiographie thoracique : normaux

• VS 1ère heure : 30mm; CRP 60mg/L; Hb 10,9g/dL

• FR, FAN négatifs

- Traitement :

• Plaquenil: inefficace

• Corticoïdes 1mg/kg: amélioration des arthralgies

• Imurel: inefficace

• Méthotrexate 15mg/semaine: efficacité partielle

• Sous MTX 15mg/semaine, CT 20mg/j

• Lésions cutanées des bras

• Arthralgies

• Syndrome inflammatoire

Un interrogatoire bien conduit => permet d’évoquer un diagnostic => qui sera confirmé par une prise de sang …

En reprenant l’interrogatoire…

• Arthralgies depuis “toujours”

• Surdité progressive predominant à droite

• Urticaire: depuis la naissance, surtout quand il fait froid, fixe, non prurigineuse

Bien, bien, bien…

Mais bien sûr…. C’est un Muckle Wells !!!!!

=> Confirmé par mutation NLRP3

cryopyrinopathie

STRATEGIES DIAGNOSTIQUE

tDuree crise

ORIGINEFAMILLECHRONOLOGIE SIGNES GENERAUX + SIGNES ASSOCIES

SYNDROME INFLAMMATOIRE BIOLOGIQUE EN CRISE

-Orientation vers une maladie bien identifiée?-Test thérapeutique-Discussion en RCP-Sinon, se donner du temps,,,

Centre de référence des amyloses inflammatoires et de la fièvre méditerranéenne familialeHôpital Tenon, Paris

Tel 01 56 01 60 77 / 01 56 01 72 [email protected]

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Réseau

Centre de référence des amyloses inflammatoires et de la fièvre méditerranéenne familiale

Laboratoire de génétique du Pr Serge AmselemUnité INSERM UMRS_933

Service d’anatomopathologieDr David Buob

Pr Gilles GrateauDr Katia StankovicDr Sophie Georgin-Lavialle

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