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Maladie de Crohn
Maladie de Crohn
• Physiopathologie – Facteurs environnementaux – Immunologie – Génétique – Microflore
• Histoire naturelle
Répartition géographique des MICI
environnement
immunologique
Les pistes physiopathologiques
génétique
Facteurs environnementaux
Facteurs environnementaux
Tabac contraceptifs oraux
Appendicectomie amygdalectomie
Rougeole (précoce) Vaccination rougeole
Absence d’allaitement infections intestinales
sédentarité saccharose
microparticules réfrigérateurs (bactéries)
…/...
Facteurs environnementaux
Tabac contraceptifs oraux
Appendicectomie amygdalectomie
Rougeole (précoce) Vaccination rougeole
Absence d’allaitement infections intestinales
sédentarité saccharose
microparticules réfrigérateurs (bactéries)
…/...
Immunologie
From Macpherson AJ and Harris N, Nat Rev Immunol 2004 4:478-485
Pathogens Immunologie
Intestin normal inflammation contrôlée
MC inflammation non contrôlée
Activation locale du système immunitaire
Déséquilibre entre cytokines pro- et anti-
inflammatoires
Déséquilibre entre cellules effectrices et régulatrices
Th1 Th2 Th17 iTreg inducedTreg Tr1
nTreg
FoxP3 + FoxP3 -
FoxP3 +
Thp CD4+
precurseur periph
IFNγ (Stat 4 Tbet)
IL-4 (Gata 3 Stat 6)
㊀IL-6 +IL-6 (RORγt Stat3)
IL-10
TGFβ
Thymocyte
IFNγ, IL-2 IL-4, 5, 13 IL-17, 6 TGFβ IL-10
IL12 IL4 IL23
Th3 FoxP3 +/-
Contact dépendant
TGFβ/IL-10
TGFβ
L T effecteurs LT régulateurs
Immunologie • dysrégulation du système immunitaire muqueux • production de médiateurs inflammatoires (cytokines et
chimiokines) • recrutement de nouvelles cellules inflammatoires
sanguines via la surexpression de molécules d’adhésion • Déséquilibre entre cellules effectrices (voie Th17) et
régulatrices
Génétique
Facteurs génétiques • Études chez les jumeaux
MZ : taux de concordance 36% (~16%RCH)
DZ : taux de concordance 4% • Agrégations familiales : + fréquentes que le hasard • Descendant d’un couple MICI : ~ 30% risque • Risque pour les apparentés au 1er degré = 1-3% • Syndromes génétiques associés : Turner, Hermansky-Pudlak
• Maladies ‘dysimmunitaires’ associées : CSP, Pso, SPA
Facteurs génétiques
• Concept de maladie génétique complexe – Polygénique – Facteurs environnementaux
• Etudes du criblage du génome humain – Localisation de loci de susceptibilité – Études réplicatives
Les sites de susceptibilité actuellement étudiés
16q12
Hugot, Nature 1996
3p
12q 7q
Satsangi, Gut 1997
3q
1p
Cho, PNAS 1999
1q
6p
Hampe, Am J Hum Genet 1999
19p
5q
Rioux, Am J Hum Genet 2000
14q
Ma, Inflamm Bowel Dis 1999
Adapted from Ahmad et al. Gastroenterology 2004
CARD15/NOD-2 (2001)
OCTN1&2 (2004) DLG5 (2004)
CARD15/NOD-2 Structure de CARD15/NOD2 et localisation dans la région LRR
Apoptose activation NFkB
oligomérisation Reconnaissance bactérienne
• Chez les patients atteints de maladie de Crohn la fréquence cumulée de ces mutations est de 29%
• 17% des malades doublement mutés vs 0,3% population générale
• CARD15/NOD2 (2 mutations) MC RR = 20 à 40 • CARD15/NOD2 (1 mutation) MC RR = 2 à 3
CARD15/NOD-2
Gènes candidats
• TLR4 : polymorphisme • TLR5 • IL-23 R polymorphisme (protecteur)
Immunité innée
Reconnaissance bactérienne
Microflore
Naissance : tube digestif sterile
acquisition d’une microflore «adulte» (2-6 ans) Biodiversité
Stabilité Fonctions (protection)
Colonisation espèces
bactériennes
Environnement & Facteurs hôte
Estomac Streptococcus
Lactobacillus Streptococcus E. coli Clostridium Bacteroides Eubacterium Veillonella
Intestin grêle (ileum)
Distribution des bactéries le long du tube digestif
1014 bactéries (tube digestif)
1013 cellules (corps humain)
Bacteroides Eubacterium Clostridium Ruminococcus Bifidobacterium Streptococcus Lactobacillus
E. coli non - E. coli coliformes
Colon
fermentation (sucres / protéines) métabolisme des acides biliaires, xénobiotiques…
«effet de barrière» : s'oppose à la colonisation de l’intestin par des micro-organismes pathogènes"
développement des réponses immunitaires immunité innée et adaptative
effet de barrière
BACTERIOCINES
DEFENSINES α-defensins HD-5,6 ileum (paneth cells) β- defensins HBD1 -4 colon (enterocytes)
Cathedecidins Wehkamp Cur Opin G 2006
Reg IIIγ lectin HIP/PAP (enterocytes) Hooper Science 2006
Fonctions
LPS PG (MDP, DAP) ADN CpG Flagellin
PRR : Pattern Recognition Receptors Transmembranaires TLR : Toll-like receptor intra-cellulaires NOD : nucleotid oligodimerization domain
Bonen DK, Cho JH. Gastroenterology. 2003
Immunité innée Voies intra-cellulaires de la transduction du signal
Pathogénie de la MC
modèles murins de colite1,2
1: Ehrhardt. J Immunol 1997
2: Kuhn. Cell 1993
3: Rutgeerts. Lancet 1991 5: Mow. Gastroenterology 2004
Rôle du chyme fécale sur la récidive MC 3
Co localisation lésions et concentrations élevées de
bactéries 4
Ac anti-microorganismes 5
4: Elson. Gastroenterology 1995
MICRO-ORGANISME PERSISTANT
C D
A : E.coli B : particules de virus de la rougeole C : Mycobacterium paratuberculosis D : Saccharomyces cerevisiae
B
Maladie de Crohn - Microflore Infection persistante par un pathogène : résultats discordants
A
Mycobacterium avium paratuberculosis
• obligate intracellular tap water, milk
• Similarities with Johne’s disease (cattle, ruminants)
• Slow-growing, fastidious to culture
• DNA insertion sequence IS900 in CD
• Detection rates from 0 to 100% *
• Detected in tissue samples in healthy individuals
* Sartor Gastroenterology 2008
Mycobacterium avium paratuberculosis
Selby et al Gastroenterology 2007
2-year prospective trial of antimycobacterial regimen in CD patients
clarithromycin rifabutin clofazamine
0 20 40 60 80
100
Prev
alen
ce o
f E. c
oli A
IEC
(%) ileum
Colon A new strain of E. coli
Found on ileal mucosa of CD patients
lack of conventional pathogenicity genes
Capable to replicate within macrophage
adhere and invade gut epithelial cells
Type 1 pilus-mediated adherence on IEC via CEACAM6
AIEC induce CEACAM6 expression in IEC
Amplification loop of colonization and inflammation
persistent ‘pathogen’ hypothesis • Entero-hepatic Helicobacter
Prospective study – association with CD
H. pullorum induces IL8 secretion by IEC mediated by NF-kappaB
Laharie APT 2009
• Bacteroides fragilis
Biofilm mass in IBD
• Clostridium difficile
toxin could reactivate inflammation in IBD
• Enterococcus faecalis
superoxide production , virulence factors, etc…
Dysbiose déséquilibre entre bactéries
protectrices et délétères
MC Iléale : diminution des α-défensins HD-5,6
*Wehkamp PNAS 2005!**Voss JBC 2006!
Altération de la barrière muqueuse
Numbers of Bact. per total surface length
Schultsz et al. Gastroenterology 1999
MICI
concentrations élevées de bactéries dans le mucus
Swidsinki et al. Gastroenterology 2002
Concentrations of mucosa associated Bact.
Dysbiose Colite Infectieuse
Témoins sains
Trou Phylogenetique 20% de bacteries inhabituelles Proportions basses de Firmicutes au cours des MICI
Sokol et al. IBD 2006
Histoire Naturelle
Phénotypes et Pronostic de la M de Crohn
Phénotypes localisation complications chirurgie
Pronostic activité au fil des années cancer mortalité
Phénotypes de la M de Crohn
Vienna 1998, Montreal 2005
3 items : âge au diagnostic localisation complications
Gasché C et al. Infl Bowel Dis 2000 Silverberg MS et al. Can J Gastroenterol 2005
Disease location Hôpital St-Antoine 1974-2007 n=3893
Louis E et al Gut 2001
Evolution of disease location in CD
Perianal location Hôpital St-Antoine 1974-2007 n=3893
Perianal location
L1 L2
Hôpital St-Antoine 1974-2007 n=3893
Complications
Stricturing complication (stricture + prestenotic dilatation)
Tirkes & Duerinckx Abdom Imaging 2005
Wiarda et al. AJR 2006
Penetrating complication (fistula)
months
Cum
ulat
ive
prob
abili
ty %
penetrating
inflammatory stricturing
Patients at risk : 2002 552 229 95 37
Occurrence of complications during CD course
Cosnes et al IBD 2002
Pro
babi
lity
to b
e op
erat
ed o
n (%
)
months after diagnosis
CD : cumulative risk of intestinal resection
Localisation et complications sont reliées
0 100 200 300 400 months
Survival without intestinal penetrating complication Survival without any intestinal complication
Colonic location (L2)
penetrating
stricturing
inflammatory
(excluding perianal disease)
Hôpital St-Antoine 1974-2007 n=3893
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 100 200 300 400 months
Ileal location (L1)
penetrating
stricturing
inflammatory
Phénotypes de la M de Crohn
• la localisation reste habituellement stable pendant des années
• la moitié des patients développeront une maladie périanale fistulisante
• la plupart développeront des complications intestinales sténosantes et/ou perforantes, et seront opérés un jour
• le type et le délai de la complication dépendent de la localisation initiale de la maladie
Phénotypes et Pronostic de la M de Crohn
Phénotypes localisation complications chirurgie
Pronostic activité au fil des années cancer mortalité
Activité de la maladie au fil du temps
Munkolm et al Scand J Gastroenterol 1995
373 patients CD f-up rate 99.7% mean f-up 8.5 yrs
10 20 yrs
CD year-by-year activity
% of patients still in clinical remission without steroids nor immunosuppressants at the end of each year 1995-2007 (N=1881)
N=70
1663 developed a flare or a complication 148 lost to follow-up while inactive 70 maintained remission 1995 → 2007
Long-term remission in Crohn’s disease
Cancer
CD and cancer (population-based studies)
Wolters et al. APT 2004
Mortalité
Canavan et al APT 2007
Metaanalysis of mortality in Crohn ’s disease
Stomie
Taux
cum
ulé
à 10
ans
(%
)
Cumulative risk of permanent stoma in CD
NS
St-Antoine n=3142
116 1871
Pronostic de la M de Crohn
• après les 3 1ères années le % de patients actifs chaque année se stabilise autour de 45%
• seulement une minorité de patients restent longtemps inactifs
• il existe un risque augmenté de K du côlon et du grêle
• la mortalité est augmentée de 50%; les femmes de > 50 ans sont les plus à risque.
Conclusion
• Meilleure connaissance de la physiopathologie
• Nouvelles pistes thérapeutiques
• Histoire Naturelle : • Bien phénotyper • Dégager les groupes à risque • Modifier les stratégies thérapeutiques
Améliorer la qualité de vie Prévenir la cancerogenèse