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Maladie de Crohn de l’enfant

Frank RümmeleUniversité Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité

INSERM U989Hôpital Necker Enfants Malades, PARIS

[email protected]

F. Ruemmele, Necker, Université Descartes, Sorbonne Paris Cité

La maladie de Crohn


Cause(s) ?

La maladie de Crohn

Pathogenesis of IBD


endogenous factors

genetics

exogenous factors

environnement

microbial flora

immune responses

intestinal mucosa

intestinal

inflammationhomeostasis

down-regulationno down-regulation

IBD

Pathophysiology of IBD


Mucosal Immune SystemSystème immunitaire de l’intestin


5p13

10q21

ATG16L

PTPN2

NKX2-3

IRGM

3p21

7p12 ICOSLG

6q27 21q21

6q21 17q21

CDKAL1 17q21

IL12B 13q14

1q32 12q12

1q24 c11orf30

1q23 10p11

1q13 9p24

8q24

IL23RTNFSF15IBD5

NOD2

2007 2008200620052000

Prior to GWAS WTCCC GWAS

Early GWAS GWAS meta-analysis

Summary of Confirmed CD Loci

~20% genetic risk

~ 10% overall risk

Pediatric Specific Genes ?

Kugathasan et al. Nature Genetics 2008 2 loci (DcR3?)Imielinski et al. Nature Genetics 2009 5 loci (IL27?)


Genetic factors and IBD

2012

150 Susceptibiltyloci for IBD


Evolution naturelle de la MC

Cure?

Health

Death

Subclinical inflammation

Symptomatic inflammation

Complications

Disability


– Contrôle/disparition des symptômes

– Maintenir la rémission

– Croissance de rattrapage

– Prévention de complications

– Eviter une chirurgie de résection

– Qualité de vie

Importance de la

croissance

F. Ruemmele, Necker, Université Descartes, Sorbonne Paris CitéF. Ruemmele, Necker, Université Descartes, Sorbonne Paris Cité

Stratégies thérapeutiques

Disease progression

Years

Late intervention

Disease modifying drug or strategy



Early intervention

Disease modifying drug or strategy

Disease progression

Years




Comment reconnaître les patients avec une maladie à risque ?


Consensus Guidelines of ECCO/ESPGHAN on the medical management of pediatric Crohn’s

disease


Comment reconnaître les patients avec une maladie à risque ?


Facteurs potentiels de mauvais pronostique• Ulcérations creusantes• Maladie étendue (iléopancolique)• Poussée sévère et difficile à traiter• Retard de taille <-2,5DS• Ostéoporose• Maladie périnéale sévère• Complications d’emblée (B2/B3)

Quel choix thérapeutique pour ce jeune homme avec un nouveau diagnostic de

maladie de Crohn?

Frank Rümmele, Université Sorbonne Paris


Présentation iléo-cecale L1

Multiples ulcerations superficielles

et une ulcération creusante

CRP très élévée (69mg/dl) B1

Pas d’abcès, pas de fistule

Retard de croissance importante G1

11 ans (age osseux 9.5 ans)


maladie de Crohn?


A- 5-ASA, maladie moderée

B- AZATHIOPRINE car patient jeune

C- Anti-TNF car très efficace

D- Je ne sais pas, il me faut des guidelines


maladie de Crohn?

Le patient est jeune, la maladie ne semble pas si

sévère ?

Approche step-up ?

PENTASA 100mg/kg en 3 prises?



STATEMENT 175-ASA and derivates are only recommended to be used in selected patients with a very mild

disease (EL2) 88% agreement

• Inflammation colique à minima• Sulfasalazine superior chez les patients adultes• Posologie 50-80 mg/kg/jour(max 4g/jour).• Pas de “mucosal healing”



Ulcérations aphthoides Ulcération profonde


Le patient est jeune, la maladie ne semble pas si

sévère ?

Approche step-up ?

PENTASA 100mg/kg en 3 prises?



NO

Il est jeune, il a une ulcérations creusante et un

retard de croissance important

C’est une indication pour l’AZATHIOPRINE



STATEMENT 8Thiopurines (azathioprine or 6-mercaptopurine) are

recommended as one option for maintenance of steroid free remission in children at risk for adverse

outcome [EL2 (pediatrics), EL1 (adults) 96% agreement



Markowitz J et al., Gastroenterology 2000;119:895-902

6MP

placebo



• Mode d’action retardé (effect au bout de 14 semaines)

• AZA: 2.0-2.5 mg/kg, (6-MP1.0-1.5 mg/kg)

• La determination de l’activité TPMT (genotypage ou phenotypage) permet d’identifier les patients à risque d’aplasie

• Reduction de la dose chez les patients hétérozygote ou activité TPMT intermédiaire

• Thiopurines contraindiqués chez les patients homozygotes ou activitéTPMT très basse

• Bilan biologique: NFS, transaminase, etc. 6TGN/6MMP utiles



STATEMENTS 9

Thiopurines alone are not recommended as induction therapy (EL3)

100% agreement



Traitement d’induction – lequel choisir ?


• Corticoides

• Nutrition enterale exclusive

• Anti-TNF


STATEMENTS 1 and 2

Exclusive Enteral Nutrition (EEN) is recommended as first line therapy to induce remission in children

with active luminal CD [EL1]

96% agreement

Partial Enteral Nutrition should not be used for induction of remission [EL2]

100% agreement



NEE et Mucosal Healing

2 mois de Nutrition entérale+ AZA

Heuschkel, Beattie, Ruemmele JPGN 2007


1. Borrelli O, et al. Clin. Gastroenterol. Hepatol.; 2006:4(6):744-753.

EEN

CS

His

tolo

gic

al S

core

Borrelli O, et al. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006


NEE et Mucosal Healing

NPO – NE en exclusifpo (préféré) ou par SNGPolymerique > elementaire6 – 8 semainesMaladie endo-luminale B1 (grêle et/ou colon)


NEE pour la maladie de Crohn

Oral versus tube EN

Fractional oral administration

Continuous enteral administration

0

10

20

30

40

50

60

70

W0 W4 W8

PC

DA

I sc

ore *

Rubio et al. Alim Phar Ther 2011


EN as induction therapy


STATEMENTS 3,4

Oral corticosteroids are recommended for inducing remission in children with moderate to severe active

luminal CD if EEN is not an option [EL2 (Pediatrics), EL1 (Adults)]

96% agreementIn children with mild to moderate ileo-cecal CD,

budesonide may be used as alternative to systemic steroids for induction of remission [EL2 (Pediatrics) EL2

(Adults)] 96% agreement



STATEMENT 5Steroids should not be used as a maintenance

therapy (EL4) 100% agreement





R. Heusckel JPGN 2000



• 1mg/kg/j (max 40mg/j) recommandé Eventuellement 1,5 mg/kg/j (max 60mg) Eventuellement IV

• ENTOCORT (Budesonide) (9mg) comme alternative pour les formes ileo-caecales (L1)

• Baisse progressive sur 10 semaines

Il est jeune, il a une ulcération creusante et un


C’est une indication pour l’AZATHIOPRINE

Traitement d’induction par NEE



Quid au MTX, quid aux anti-TNF

STATEMENTS 10+11

Methotrexate is recommended as one option for maintenance of steroid free remission in children at

risk for adverse outcome (EL4 (Pediatrics) EL1 (adults)) 96% agreement

Methotrexate can be used as a primary maintenance therapy or as an alternative to thiopurines (EL 4 (Pediatrics), EL1 (Adults))

92% agreement


STATEMENTS 12 +13Anti-TNF therapy is recommended for inducing and maintaining remission in children with chronically

active luminal CD despite prior optimised immunomodulator therapy (EL2) 100% agreement

Anti-TNF therapy is recommended for inducing remission in children with active steroid-refractory

disease (EL2) 100% agreement


REACH – IFX study

Réponse clinique Remission clinique

Hyams Gastroenterology 2007


S60Non-répondeurs non-inclus

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

ClinicalRemission

Relapse Rate

q8 weeks

on demand

Ruemmele et al IBD 2009

Etude du GFHGNP – IFX study


Pe

rce

nta

ge

of

Pati

en

ts

in R

em

issio

n

Low-Dose High-Dose

0

20

40

60

80

100

28%

39%

N=95 N=93

P=0.075

Pe

rce

nta

ge

of

Pati

en

ts

in R

em

issio

n

Low-Dose High-Dose

0

20

40

60

80

100

23%

33%

N=95 N=93

P=0.100

Remission clinique = PCDAI ≤ 10

Etude IMAgINE ADA

S26 S52Hyams J Gastroenterology 2012


Il est jeune, il a une ulcération creusante et un


Apparition rapidement d’une fistule périnéale



STATEMENTS 14+15Anti-TNF therapy is recommended as primary induction

and maintenance therapy for children with perianal fistulising disease in combination with appropriate

surgical intervention [EL2] 84% agreement

Regularly scheduled and not episodic treatment should be used to maintain remission in patients responding

to induction therapy with anti-TNF agents [EL2] 100% agreement




• Les anti-TNF sont le traitement de premièreintention des fistules perinéales (après ttt par ATBet drainage/seton de la fistule/abcès)

• Les anti-TNF sont le traitement de premièreintention des patients avec un ou plusieurs facteursde mauvais prognostic



• Indiqué pour le ttt les manifestations extraintestinales(arthrite sévère, pyoderma gangrenosum)

• L’efficacité doit être évaluée après la 2eme ou 3eme dose

• Pour l’instant nous manquons d’études permettant de mieuxdéfinir le rapport bénéfice/risque pour une mono- oucombothérapie

• Rôle de MTX ? Combo permettant d’éviter une combothiopurine/anti-TNF et le risque d’un lymphome T hépato-splénique

A practical guide: the consensus work of ECCO/ESPGHAN


EEN for 6-8

W

Anti-TNF-therapy

No response after 2 or 3 adm

A practical guide: the consensus work of ECCO/ESPGHAN


no therapy

PEN

5 ASA

Endoscopically active CD + growth failure

Severe (height velocity Z-score: <-2.5)

Mild-Moderate(height velocity Z-score: -1 to -2.5)

Consider top-down biologic therapy

EEN + early use of IMavoid steroids

FailureNO

YES

Continue nutritional

support

Biologics

FailureConsider additional

nutritional supplement and/or GH

Prepubertal, localized disease

Consider resection surgeryFrank Rümmele, Université Sorbonne Paris

Controlled inflammation

but no catch-up growth

consider nutritional

support and/or GH

treatment

Hyams J, et al. DDW. 2009; Abstract W1181 (Data on file, Centocor).

Résumé

oPremier guidelines pour la maladie de Crohn de

l’enfant (guidelines=aide pour les décisions

thérapeutique, mais pas une référence opposable)

oDéfinition de l’objectif du ttt: « Deep Remission »

(Mucosal healing)

o Introduction de facteurs de risque de mauvais

pronostique

oUtilisation très fréquente (>80%) d’IM

o « Safety » à surveiller à longtemr

o Consider safety profile and longterm evolutionFrank Rümmele, Université Sorbonne Paris

Hyams J, et al. DDW. 2009; Abstract W1181 (Data on file, Centocor).

Frank M. Ruemmele, FranceGabor Veres, BudapestKaija Leena Kolho, Finnland Anne Griffiths, Canada Arie Levine, Israel Johanna Escher, The Netherlands Jorge Amil Dias, PortugalArrigo Barabino, Italy Christian Bragger, SwitzerlandJiri Bronsky, Czech RepublicStephan Buderus, GermanyJavier de Carpi, Spain Lissy de Ridder, The NetherlandsUlrika L. Fagerberg, SwedenJean-Pierre Hugot, FranceJaroslaw Kierkus, Poland

Sanja Kolacek, Croatia

Sibylle Koletzko, Germany

Paulo Lionetti, Italy

Erasmo Miele, Italy

Victor Navas Lopez, Spain

Anders Paerregaard, Danemark

Richard Russell, Scotland

Daniela Serban, Roumania

Ron Shaoul, Israel

Patrick Van Rheenen, Netherlands

Geneviève Veereman, Belgium

Batia Weiss, Israel

David Wilson, UK

Axel Dignass, Germany

Abraham Eliakim, Israel

Harland Winter, USA

Dan Turner, Israel

https://www.ecco-ibd.eu/publications/ecco-guidelines-science/published-ecco-guidelines.html

[email protected]

Merci !

Clinical CaseBoy 12 years old with several episodes ofabdominal pain and diarrheaWhat are the arguments that orientate youtowards the diagnosis of Crohn’s disease ?A) Chronicity of abdominal painB) Typical age for the onset of Crohn’s diseaseC) Combination of diarrhea and abdominal painD) If there is a family history of IBD it will be more

like to be Crohn’s diseaseE) I need more details (type of abdominal pain,

detailled history of how long and when, andsome inflammatory parameters

IBD starts before the age of 18 years in

A) 10% of patients

B) 25% of patients

C) 50% of patients

D) 75% of patients

E) All answers are wrong

The diagnosis of IBD in childrenrequires

A) Analysis of growth chart

B) Inflammatory parameters (CRP, ESR)

C) Radiological investigation (best by MRI)

D) Endoscopic evaluation with histology

E) All answers are correct

How do you classify pediatric IBD ?

A) I can use the Montreal classification

B) I prefere the Paris classification

C) I consider Disease location (L1-L4)

D) I consider Disease behaviour (B1-B3)

E) All answers are correct

Questions 1


What is the youngest age of onset of IBD ?

A) 1st year of lifeB) Not before 5 yearsC) Not before 10 yearsD) Most often in pre-/or adolescents, but

younger age is also possible


Questions 2


Why are pediatric gastroenterologists « obsessional » about growth charts of their patients

A) Since they are pediatricians and that’s normalB) Since they have a lot of time for their patientsC) Since all their patients are smallD) Since therapeutic option depend on growth pattern

and monitoring is important


Questions 3


Do pediatric gastroenterologists use more oftenImmunosuppressors for their patients

A) YesB) NoC) They are crazy, since they believe this makes theirs

patients grow faster


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