MALADIE DE BEHCET Diagnostic positif

Inflammation systémique avec poussées récurrentes

Critères diagnostiques : ulcérations buccales associées à 2 atteintes parmi :

ulcérations génitales

uvéite

lésions cutanées : érythème noueux, pseudofolliculite,

nodules hypodermiques(International study group for Behçet ’s disease, Lancet 1990)

Critères cliniques Mason et Barnes International study group Behcet disease research

M : majeur 1969 for Behcet disease 1990 Comitee of Japan 1972

m : mineur

Ulcères oraux M M MUlcères génitaux M m MLésions cutanées M m MLésions oculaires M m MLés.gastrointestinales m mthromboses m mlésions cardiaques m mhypersensibilité cutanée marthrite m mepididymite mlésion du SNC m m-------------------------------------------------------------------------------------------------------------Diagnostic positif 3M ou 2M + 2m ulcères oraux 3M ou

+ 2m 2M + 2mOPH + 1MOPH + 2m

MALADIE DE BEHCET

Diagnostic positif

Non intégrés aux critères majeurs :

- phlébites superficielles et profondes

- hypersensibilité cutanée

(IDR à l ’eau distillée)

Maladie de Behçet70 % hommes

18-40 ans

rare chez l ’enfant

Atteinte ophtalmologiquerarement précoce

circonstance de découverte fréquente

Prévalence de la maladie de Behcet

80 à 300/100 000 habitants en Turquie

8/100 000 habitants au Japon

+ en Asie, au Moyen-Orient et sur le pourtour méditéranéen.

? prédisposition immunogénétique sur les anciennes routes de commerce de la soie.

INCIDENCE DE L ’ATTEINTE OPHTALMOLOGIQUE

69 % au Japon(Mochizuki et al., Ocular infection and immunity 1996)

54 à 80% ont une atteinte postérieure

93,6 % bilatérale avec un intervalle de plus de 5 ans parfois.

TERRAIN GENETIQUE

Plusieurs arguments :

- Prévalence 8/100 000 habitants au Japon

80 à 300/100 000 habitants en Turquie

- Distribution géographique : bassin méditerranéen, Moyen Orient, Asie

- HLA Bw51 : 62 % patients versus, 26 % témoins

(Ohno et al. Arch Ophthalmol 1982)

HLA Bw51♦ De faible poids diagnostique

58% groupe Behcet vs 12% groupe placebo au Japon (1986)

♦ Très grande fréquence dans les formes familiales (>90%)

♦ Valeur pronostique?

associé à un mauvais pronostic visuel

(Yurdakul, J Rheumatol 1988, Palimeris 1984)

non associé au pronostic visuel

(Ohno S, Jp J Ophthalmol 1978, Cochereau I, 1992)

BEHCET

Médiation immunitaire

- Evolution chronique avec récurrences

- Vascularites sensibles aux stéroïdes et aux I.S.

- Hypersensibilité cutanée non spécifique

- Anomalies de la réponse immune aux Agsstreptococciques

- Auto-immunité cellulaire à l ’Ag S rétinien

- Histologiquement vascularites dans tous les organes touchés

Signes Ophtalmologiques

ATTEINTES DU SEGMENT ANTERIEUR

Uvéites récurrentes souvent très symptomatiques :

- Iridocyclite fibrineuse non granulomateuse avec fins PRD

- Hypopion (dans 1/3 des cas au Japon), parfois visible uniquement en gonioscopie.

- synéchies postérieures, antérieures

- Parfois HTO (synéchies antérieures, séclusion pupillaire, corticothérapie, glaucome néovasculaire)

- Cataracte secondaire à l ’uvéite chronique récidivante et à la corticothérapie

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL : HYPOPION

- Spondylarthropathie B27SPA, Syndrome de Reiter, rhumatisme psoriasique, Crohn

- Tumeur Rétinoblastome, leucémie

- Infection - CEIO

ATTEINTES DU SEGMENT POSTERIEUR

parfois irréversibles malgré un TT immédiat et intensif

- Parfois avec chambre antérieure calme ++

- Tyndall vitréen, dépôts jaunâtres prérétiniensdéclives

- Vascularites parfois occlusives et nécrosantes

- Plages de nécrose rétinienne jaunâtre

- Œdème papillaire : papillite, NOIAA

- Œdème maculaire, nécrose maculaire

ANGIOGRAPHIE A LA FLUORESCEINE

12 % d ’atteintes infracliniques

(Atmaca, Graefes, Arch Clin Exp Ophthalmol1989)

- Vascularites rétiniennes

- Capillarite oedémateuse

- Œdème papillaire

- Nécrose rétinienne

- Ischémie rétinienne

ICG au cours du Behcet(Matsuo Ophthalmology 1999)

♦ SLO Parmi 33 patients sous colchicine

- Imprégnation pariétale des vsx choroïdiens (artères) (25%) au tps tardif

- zones rondes hyperfluorescentes (66%) persistantes au cours de la scéance angio

- plages hypofluorescentes précoces (35%)

- fuite à partir de vsx choroïdiens au tps tardif (5%)remplissage irrégulier de la choriocapillaire (17%)

sans relation avec l ’activité de l ’uvéite, ni avec l ’aphtose

ATTEINTES OPHTALMOLOGIQUES SECONDAIRES A UNE ATTEINTE NEUROLOGIQUE

Œdème papillaire. Hypertension intra-crânienne secondaire à une thrombophlébite cérébrale (Wechsler et al. Neurology 1992)

Paralysie oculomotrice. III, IV, V, VI, VII

Hémianopsie latérale homonyme

Vasculites rétiniennes et atteinte de la SB en IRM

S.E.P.

Behcet

Lymphome OCP

Susac Sd

Abcès

Behcet de l ’enfant

Signes extraoculaires voisins de ceux de l ’adulte

L ’uvéite comme chez l ’adulte est une fréquente circonstance

de découverte de la maladie.

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL CHEZ L ’ENFANT

Arthrites et uvéite

- arthrite juvénile idiopathique

- sarcoïdose

- Behçet

Diagnostic différentiel des VR1 - dysimmunité systémique

Sarcoïdose

Behçet

SEP

Collagénose (lupus, sclérodermie), Horton

Angéite nécrosante (PAN, Wegener)

Artérites systémiques Sd paranéoplasique

Takayashu

Purpura thrombotique

Sd Goodpasture

Susac Sd

Diagnostic différentiel des VR

2 - dysimmunité oculaire : Birdshot

3 - infections Herpès, HTLV1

Spirochétose (syphilis, Lyme), rickettsiose

Mycose (candida)

Parasitose (toxo, toxocara, onchocercose)

4 - allergiques HSR aux BK

5 - Lymphomes oculo-cérébraux primitifs

6 - idiopathiques

Diagnostic différentiel des VR1 - dysimmunité systémique

Sarcoïdose

Behçet

SEP

Collagénose (lupus, sclérodermie), Horton

Angéite nécrosante (PAN, Wegener)

Artérites systémiques Sd paranéoplasique

Takayashu

Purpura thrombotique

Sd Goodpasture

Susac Sd

Diagnostic différentiel des VR

2 - dysimmunité oculaire : Birdshot

3 - infections Herpès, HTLV1

Spirochétose (syphilis, Lyme), rickettsiose

Mycose (candida)

Parasitose (toxo, toxocara, onchocercose)

4 - allergiques HSR aux BK

5 - Lymphomes oculo-cérébraux primitifs

6 - idiopathiques

Pronostic visuel

Atteinte ophtalmologique = facteur de morbidité important

iBAV majeure à 3 ans après la survenue de VR (ArchOphthalmol 1970)

i A plus de 6 ans 74% des patients sous CT ou IS ont une BAV majeure (Benezra D Br J Ophthalmol 1986)

i A 6 ans 25% des formes sévères ont présenté une BAV

75% ont une AV stable ou ↑ sous CT ± IS (J Fr Ophalmol 1992)

i A 15 ans 64% avec AV stable ou ↑ sous CT + azathioprine(Eye 1998)

Atteinte oculaire au cours du Behcet

Facteur majeur de morbidité

1986 ( Benezra, Br J Ophthalmol) :

- ∀ atteinte initiale, atteinte des segments ant et post à 2 ans.

- 74% des yeux ont perdu une AV utile après 6 à 10 ans d ’évolution de l ’uvéite.

- TT systémique en monothérapie chez la plupart des patients

soit par CT, soit par colchicine, soit par immunosupresseur

(chlorambucil 2 mg/j, azathioprine 2 mg/kg/j)

Atteinte oculaire au cours du Behcet

Facteur majeur de morbidité

Au Japon,

un quart des yeux présentant une atteinte postérieure

avaient une AV utile à 5 ans (Shimizu T, 1979).

Atteinte oculaire au cours du Behcet

1992 (Cochereau I, J Fr Ophtalmol)

Parmi 31 patients avec uvéite :

Sous TT, 4 /12 patients avec une atteinte unilatérale initiale ont présenté une bilatéralisation au cours d ’un suivi compris entre 1 et 12 ans (6 ans en moyenne).

23% des 31 patients avaient une atteinte mineure ophtalmologique, traitée par colchicine, et ont conservé leur AV en fin de suivi.

77% des 31 patients avaient une atteinte majeure oph et un quart des yeux ont présenté une diminution d ’AV.

Atteinte oculaire au cours du Behcet

1992 (Cochereau I, J Fr Ophtalmol)

Sous CT seul :

10/16 patients ont présenté une rechute nécessitant un IS.

Sous CT et IS :

7/28 ont présenté une BAV.

Pas d ’influence pronostique du HLA, du sexe, et des signes extraoculaires.

Pronostic des VR

Caractère ischémiant de mauvais pronostic :

à 5 ans , ont une AV effondrée

34% des VR ischémiantes

6% des VR non ischémiantes

(Palmer HE et Graham EM, Eye 1996)

Ischémie maculaire♦ Parmi 135 patients avec VR actives et non occlusives

12 ont présenté une ischémie maculaire :

4 Behcet, 4 sarcoïdose, 4 VR idiopathiques

sous TT immunosupresseur 4 n ’ont pas augmenté leur AV

(Bentley, Eye 1993)

♦ d ’emblée bilatérale et parfois sensible à une CT en bolus

(Garcher AJO 1997)

Vascularites rétiniennes ischémiantes

Sarcoïdose

Behcet

Tuberculose, syphilis, rickettsiose

Toxoplasmose

Susac sd

Artérites rétiniennes

Herpès

Lupus, PAN

Wegener

Takayashu

Susac sd

artérites ectasiantes

Traitement

TT topique

- cycloplégie par atropine

- dexamethasone

(plus hypertonisante que la rimexolone)

-antiinflammatoires non stéroïdiens

INDICATIONS DE LA CORTICOTHERAPIE PAR VOIE GENERALE

- Hypopion

- Vascularites occlusives

- Foyers de nécrose rétinienne

- Œdème papillaire, œdème maculaire, nécrose maculaire

FLASHES DE METHYLPREDNISOLONE

♦ Précédés par : T°, pouls, ECG

NFS, VS, ionogramme

♦ éliminer les contre-indications formelles :

herpes virus en réplication

anguillulose

tuberculose

Corticothérapie systémique- flashes relayés par la prednisone per os (Cortancyl ) à 1 mg/kg/j (plutôt que par la prednisolone ) pendant 3 semaines

- à 3 semaines post flashes avec le relais à 1 mg/kg/j, maximum d ’immunosupression obtenue

Evaluer la corticosensibilité ++

- décroissance d ’environ 10% tous les 10 jours jusqu ’à 1/2 mg/kg/j.

- puis décroissance plus lente jusqu ’à la dose minimale efficace.

-si seuil de corticodépendance élevé >0.3 mg/kg/j , adjonction d ’un IS

Corticothérapie systémique

Adjonction :

- colchicine

-aspirine à dose antiaggrégante

-K, Ca, Vit D

-régime hyposodé, hyperprotidique

FLASHES DE METHYLPREDNISOLONE

♦ AV conservée à 6 ans chez 92% des patients, traités par flashes itératifs (Bull Soc Belge Ophtalmol 1996)

♦ peut être efficace sur l ’ AV en cas de nécrose maculaire

(Am J Ophthalmol 1997, 1998)

BEHCET. Immunosuppresseurs.

Azathioprine 150 mg par jour

Cyclosporine A (Whitcup et al. Am J Ophthalmol1994)

Tacrolimus (FK 506) toxicité rénale et neurologique(Mochizuki et al. Transplant Proc 1991)

INF alpha (Feron et al. Lancet 1994)

Azathioprine♦ 3 mg/kg/j sans dépasser 150mg/j

le moins toxique des IS

♦ améliore le pronostic visuel testé vs placebo!

(Hamuryudan Arthritis Rheum 1997)

♦ diminue la fréquence des rechutes

AV maintenue ou augmentée dans 64%des cas à plus d ’1 an

↓ du seuil de CTdépendance dans 60% des cas

(Greenwood Eye 1998)

Cyclophosphamide

- amélioration considérable du pronostic visuel (Hijikata 1978)

- comparé rétrospectivement à la cyclosporine (Ando K. 1999) :

le pronostic visuel est meilleur sous cyclo que sous cyclophosphamide

- en bolus mensuel + CT : 12/22 yeux avec lésions actives ont présenté une augmentation de l ’AV (Presse Med 1990)

Cyclosporine

♦ 5 mg/kg/j E2 : HTA, néphrotoxicité

♦ agit surtout sur les Tlymphocytes

♦ comparée au cyclophosphamide en perfusion :

la cyclosporine aurait un effet supérieur sur la prévention des récurrences (Ozyazgan, Br J Ophthalmol 1992)

Cyclosporine au cours du Behcet

Cyclosporine A (5 mg/kg/j) sur uvéites rebelles sous CT seuls

à 51 mois, 75% des yeux ont une AV stable ou ↑

l ’AV est améliorée plus vite sous CT + cyclo

la néphrotoxicité est + forte ss cyclo seule

↓ de la fréquence et de la sévérité des uvéites

(Whitcup Am J Ophthalmol 1994)

↓ le seuil de CTdépendance (Acta Ophthalmol Scand 1998)

Cyclo A versus cyclophosphamide en bolus

à 6 mois ↑ AV sous cyclo A

à 2 ans pas de différence (Br J Ophthalmol 1992)

Chlorambucil0,2 mg/kg/j

Toxique +++ : aplasie médullaire, troubles hépatiques, dermatologiques, aménorrhée, azoospermie, néoplasies.

Efficace : (Tessler Br J Ophthalmol 1990)

6/6 uvéites réfractaires de Behcet ont répondu au chlorambucil à forte dose pour une courte période (24 à 36 semaines)

Peu efficace en monothérapie : (Tabbara, Ophthalmology 1983)

mauvais pronostic visuel à long terme.

Tacrolimus (FK506)• macrolide puissant IS des CD4+ T L

• activation des TL suppresseurs, ↓ IL2, bloque les voies de transmission vers TL

•0.06 à 0.15 mg/kg/j

• E2 : néphrotoxicité, hyperglycémie, tremblements, paresthésies, tr intestinaux

• efficace sur des VR résistantes à la cyclo A

(Ocul Immunol Inflamm 1998, Ophthalmology 1999)

Tacrolimus♦ efficace sur des uvéites réfractaires aux CT et IS

(Muchizuki M, Am J Ophthalmol, 1993)

♦ efficace sur des uvéites réfractaires à la cyclo ou avec des E2 majeurs

- à basse dose à 0.06 mg/kg/j + prednisolone à 0.1 mg/kg/j

AV conservée dans 9/13 yeux, à 8 mois en moyenne

((Kilmartin Ocul Immunol Inflamm 1998)

- contrôle de l ’uvéite chez 6/6 patients traités

(Sloper, Ophthalmology 1999)

Interféron au cours du BehcetINF polypeptides capables de transférer une résistance virale à des C saines

Activité antivirale non spécifique

immunomodulatrice (sur immunité humorale et cellulaire)

antitumorale

E2 Sd pseudogrippal, nausées

Sd dépressif

Toxicité hépatique, médullaire

Occlusions artériolaires rétiniennes

Dysthyroïdie autoimmune

Interféron au cours du Behcet

INF α : études prospectives et ouvertes

↓ taux de récurrences

↓ inflammation vitréenne et l ’OM

↑ AV

Rev Clin Esp 1996, Br J Ophthalmol 1998, J InternMed 1998, (Lancet 2000)

↓ TNFα, TNFα2R, E Selectine (Rheumatol Int 1999)

Phacoexèrèse

- en période d ’accalmie > 3 mois

- implant hépariné - acrylique hydrophobe

- chirurgie encadrée par une forte corticothérapie

- adaptation thérapeutique en post-op par une surveillance clinique régulière, aidée par LCFM

Laser cell flare meter

Aide au maniement de la corticothérapie

- en phase aigüe inflammatoire

- en phase de décroissance

- en phase de rémission de l ’uvéite

n = 52 yeuxMoyenne du Tyndall

albumineux(LCFM)

sans récidiven = 41

7.4 +/- 8.6 *

avec récidivesn = 11

37.8 +/- 18.1

pré-récidivesn = 5

24.9 +/- 13.5 *

MALADIE DE BEHCET

SURVEILLANCE ++++

aidée par le Laser Cell Flare Meter