Les antipileptiques

Les antipileptiquesCours de deuxime anne rsidanat

2013/2014

Service de Toxicologie Ralis par: Yamoun AssiaPlanHistorique Classification des antipileptiques Mcanismes daction Pharmacocintique des MAE Principaux MAEInteractions Mdicamenteuses Suivi ThrapeutiqueToxicologie analytiqueConclusionDfinitionClassification EtiologiesPhysiopathologie Epilepsie

Les antipileptiques

Epilepsie

DfinitionMaladie neurologique chronique /trouble du fonctionnement du cerveau caractris par la survenue priodique +imprvisible des crises pileptiques .

Altration transitoire du comportement ,due des dcharges lectriques excessives, soudaines, brves dans une population de neurones du cerveau.

Caractrise par des crises brutales+brves, d'altration de la conscience, d'activit motrice, de phnomnes sensoriels ou de comportement inadapts.

4ClassificationSelon le type de crises pileptiquesCrises focales (partielles)Spasmes pileptiquesCrises gnralisesLes crises tonico-cloniques grand mal Les myocloniesLes crises toniquesLes crises atoniquesLes absences ou petit mal Crises partielles simplesCrises partielles complexes

Symptomatiques : lsion crbrale( encphalite, traumatisme, tumeur, Infections, dgnrescence ).

Cryptogniques : une cause est suspect mais reste inconnue.

Idiopathiques .EtiologiesPhysiopathologie:

GlutamateAspartate

GABAAltration de linhibitionExacerbation de lexcitation

R. NMDAR. AMPAR. GABA-A

Na+Ca++K+

Na+

Ca++Cl-Na+

GABAGlutamate

R. GABA-B

En cas dpilepsie

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Les antipileptiques

Historique

En 1857: Molcule de Bromure de potassium pour ces proprits anti convulsivantes.

En 1912: Phnobarbital.

En 1937: Phnytone.

Annes 1960: Carbamazpine / Valproate de sodium.

Annes 1990 : Antipileptiques nouveaux dits de 3me et 4me gnration.

La majorit des prescriptions2) Classification des AEAE majeurs: Phnobarbital, Phnytone, Valproate AE mineurs: Vigabatrin, LamotrigineSelon les gnrations 1re gnration(2000)Phnobarbital (1912)Phnytone (1938)Primidone (1953)Carbamazpine (1960)Ethosuximide (1962)Valproatedesodium(1967)Progabide (1984)BenzodiazpinesVigabatrin (1990)Gabapentine (1994)Felbamate (1995)Lamotrigine (1995)Tiagabine (1997)Topiramate (1998)Phosphnytone (1999)Oxcarbazpine (2000)Lvtiractam (2001)ZonisamideGanaxoloneRmacmideLosigamonePrgabalineRufinamideRtigabineSelon lefficacit Selon le mcanisme DactionAntipileptiques classiques Antipileptiques nouveaux 3) Mcanismes daction des AEMcanismes daction des AE:

Transmission glutamatergique Transmission GABAergique Quantit en GABAAction directe sur les Rc du GABAAgonistes Quantit en GluAction directe sur les Rc du GluAntagonistesNa+Ca++K+Cl-15

Action sur les canaux Na+ voltage-dpendantsCarbamazpine Phnytone Primidone Valproate Oxcarbazpine Lamotrigine Topiramate Zonisamide Phnobarbital [ ] Inhibition des bouffes rptes de potentiels daction de frquence leve3) Mcanismes daction des AE

Action sur les canaux Ca2+ voltage-dpendants Rduction Courant TthosuximideValproateZonisamide Lamotrigine Diminue la formation des dcharges rptitives + diffusion + empche la gense des absences. 3) Mcanismes daction des AE17

Action sur la transmission GABAergique 3) Mcanismes daction des AESur le systme GABA post synaptique:Les benzodiazpines , les barbituriques.Topiramate.

Sur le mtabolisme du GABA:

1)Inhibition de la GABA transaminase: Vigabatrin.2)Augmente la synthse du GABA (GAD): Gabapentine.

Sur la recapture prsynaptique: Tiagabine.

3) Mcanismes daction des AEAction sur la transmission glutamatergique Diminution des fonctions des synapses excitatrices glutamate:

Les antipileptiques peuvent agir comme antagonistes du rcepteur glutamate(NMDA et non NMDA). Diminution du flux sodique excitateur.Felbamate Topiramate Lamotrigine

Dune manire gnralePeu solubles, mais absorption bonne.Forte liaison aux protines plasmatiques.Marge thrapeutique troite .limination :Surtout hpatique .Quelques mtabolites actifs(Valproate,Carbamazpine).Clairance plasmatique relativement lente. Proprits pharmacocintiques AEPrincipaux MAE Objectifs Bloquer les dpolarisations en chane.Bloquer la synchronisation des dpolarisations.Bloquer la propagation des dpolarisations.

Traitement symptomatique, prventif

Monothrapie recommandePrincipaux MAELes AE de premire gnrationPhnobarbitalPrmidonePhnytoineMphnytoine

Principaux MAELes AE de premire gnrationPhnobarbitalGardnal, Aparoxal, Alepsal (+la cafine).

. :Spcialits RSAAc 5-phenyl-5 thyle BARB Activit max :substitution en position 5 /gpt phnyle.F/barbituriquesPeu toxiquePeu onreuxEfficacit ++Indication ++

C5=grpe phnyle=>At anticonvulsivante max

24Rsorption digestive-Acide faible .-Lente/Biodisponibilit 80-90%.-Pic plasque: 30min-4h.Distribution

Lente dans le SNC (urgence?).Passage transplacentaire/le lait.-Fixation prot plasq:45-60 %.Biotransformation -Hpatique par hydroxylation =>parahydroxyphenyl (inactif) =>dihydrdiol phenobarbitalInduction enzymatique-Acclre sa propre biotransformation.Excrtion-Rnale :25% s/f inchange/ pH-dpendante.-Bile: mtabolite inactif s/f glucuroconjugus .-T =100h Principaux MAELes AE de premire gnrationToxicocintique Phnobarbital

Principaux MAELes AE de premire gnration- vie trs + /cintique rgulire .-Rapport trs fixe entre dose administre/taux plasmatiques.-Marge confortable entre dose utile et doses toxiques.-Faible cot.-Dlai d'action,limination lente.- Effet inducteur enzymatique.

PhnobarbitalPrincipaux MAELes AE de premire gnrationPhnobarbital. :Renforce linhibition synaptique par une action au niveau duGABA-A/ canaux Cl Mcanisme daction

C5=grpe phnyle=>At anticonvulsivante max

27Principaux MAELes AE de premire gnrationDoses toxiquesIntoxication aigue

Intoxication chroniqueAdulte :0.5g / Enfant :0.02g/kg-Au debut: vomissement, signes nerveux de type alcoolique,sdation.-Coma calme, silencieux, dinstallation progressive.-Respiration lente + profonde.-PA modrment abaisse en rapport avec la vasoplgie.-Hypothermie fr en cas dintoxication svre.

-Evolution: dans les cas graves la mort en 2-3j.Tolrance, dpendance, sevrage

ToxicitPhnobarbitalPrincipaux MAELes AE de premire gnrationvacuateurLavage gastrique, charbon activ.SymptomatiqueVentilation assiste.Remplissage.Correction de lhypothermie.purateurDiurse osmotique alcaline. Pas dantidotePhnobarbital PrimidonePrincipaux MAELes AE de premire gnrationBonne rsorption dig, rapide et presque complte Pic plasmatique: 3 hA Liaison protique faibleDMUrinaire.T = 5-15h E

-cest un Dsoxybarbituriques -Prodrogue du phnobarbital-Possde des effets AE avant son mtabolisme.

PrimidonePrincipaux MAELes AE de premire gnration

Mcanisme d' action : Voisin du Phnobarbital.

Toxicit :

Lintoxication aigue est lorigine de coma dont les caractristiques sont proche celles induites par les BRB.

Traitement:

-Lavage gastrique, charbon activ per os.- Ventilation assist en cas de coma.-Diurse osmotique alcaline .

Principaux MAELes AE de premire gnration. :Spcialits RSAPhnytoineDihydan,Dilantin(f.sodique).

F/ hydantoines Diphnylhydantoine Non sdatif Trt de second intention32PhnytoineCintique non linaireRsorption digestive -Absorption orale lente/variable /incomplte-Biodisponibilit difficile dterminer -non-linarit 20-90% -Pic plasmatique:3-12heuresDistribution

-Cintique varie selon de la dose.Fixation prot plasm: 90 %.Se distribue rapidement dans tous les tissus /VD=0.6 L/kg.Biotransformation -Hpatique par hydroxylation =>parahydroxyphenyl (inactif).-Le mtabolisme enzymatique est saturable.Induction enzymatique+++

Excrtion-Rnale:5% s/f inchange.-Bile: mtabolite inactif s/f glucuroconjugus .-T =20-60 h (10j si surdosage).

Principaux MAELes AE de premire gnrationToxicocintique Principaux MAELes AE de premire gnrationPhnytoine

Principaux MAELes AE de premire gnrationDiminue lexcitation synaptique /Blocage des canaux Na+v-dp. :Mcanisme dactionPhnytoine

35Principaux MAELes AE de premire gnrationDoses toxiquesIntoxication aigue

Adulte=1g / Enfant=0.01g/kg-Troubles digestives .-Troubles neurosonsoriels .Il existe pour ces effets une corrlation avec les taux sanguins: Nystagmus, troubles visuels (25 30 ug/ml). Ataxie, vertige (30 40 ug/ml). Trouble de conscience, agitation, hallucinationLe coma saccompagne de signes pyramidaux.La dpression respiratoire (40g/ml).-Troubles cardiovasculaires.-Troubles hmatologiques.-Troubles dermatologiques .-Troubles endocriniens : hyperglycmie/ Effet diurtique (-) ADH.

ToxicitPhnytoinePrincipaux MAELes AE de premire gnrationLarge spectre-Cintique non linaire ( partir d'un certain seuil l'augmentation minime de la dose entrane une brutale lvation du taux plasmatique entranant des signes d'intoxication), l'ajustement de la posologie ncessite des dosages plasmatiques rpts.-Difficile manier.-Effets dermatologiques marqus.-Puissant effet inducteur enzymatique.-Chez enceinte le risque de malformations.

PhnytoinePrincipaux MAELes AE de premire gnrationvacuateurLavage gastrique, charbon activ.SymptomatiqueVentilation assiste si coma.Diazpam si convulsions. Lactate ou bicarbonate de Na si trouble de conduction. purateurDiurse force et hmodialyse peu efficaces.Pas dantidotePhnytoinePrincipaux MAELes AE de premire gnration MphnytoineToxicocintique:A=V.O+++RapideM=hpatique

Mphnytoine -->5.5 phnyle thyle hydantoine actif -->mtabolite inactif-->urineToxicit: -Il est possible que la toxicit de la mphnytoine rsulte de la formation dintermdiaires oxydes arniques au cours de lhydroxylation.

-Elle entrane moins dataxie, dhyperplasie gingivale, de troubles gastriques que la phnytoine et moins deffets sdatifs que le phnobarbital. -Prsente souvent effets toxiques svres:rashs morbiliformes, fivre, lymphadnopathies, agranulocytoses, LED

N-dmthylation Hydroxylation Conjugaison Hydantoines3 mthyle 5,5 phnyles thyle hydantoine

39Principaux MAELes AE de deuxime gnrationCarbamazpine -Tgretol

Ethosuximide - Zarontin

Acide valproque - Valproate de sodium

Les benzodiazpines

Principaux MAE

Carbamazpine -TgretolLes AE de deuxime gnration-Cest un driv diminostilbne. -Proches des ADT.-Traitement de second intention.-Prvention des rechutes.Spcialits RSAUne seule spcialit : Tegrtol

Grpt carbamyl 5:indispensable pour lactivit anticonvulsivante41Principaux MAELes AE de deuxime gnrationCarbamazpine -Tgretol

A -VO lente . -Pic plasmatique 4-8h jusqua 24h.D-Fixation prot plasmatiques: 75-80 %.-Se distribue rapidement dans tous les tissus.- [C plasmatique]/[C crbrale]1.M-97% -Epoxydes actif carbmazpine 10-11 poxyde :Majeur.-Carbamazpine 10-11 transdihydrodiol inactif: Mineur. -Inducteur enzymatique .E-Fcale (30%) et rnale des mtabolites.- Cycle entrohpatique.- Environ 2% du produit dorigine dans lurine /1% bile.-Demi-vie : 10-25 heures/Mtabolite poxyde : 5 8heures. Toxicocintique Principaux MAELes AE de deuxime gnration

Principaux MAECarbamazpine -TgretolLes AE de deuxime gnrationBlocage des canaux Na+ voltage dpendantMcanisme daction

44Dose toxique:Adulte : 3g / Enfant : 30 mg/kg / 20 g : mortelle

Toxicit aigue:-Troubles de conscience un coma qui peut tre profond et saccompagner de signes extrapyramidaux et anticholinergiques.- Convulsions.- Dpression respiratoire.- Troubles cardiaques.Principaux MAELes AE de deuxime gnrationCarbamazpine -TgretolToxicitLa carbamazpine dprime le SNC et les centres respiratoires + effet stabilisant membranaire troubles cardiaques Traitement:Lavage gastrique,Charbon activ.Benzodiazpines.Solut hypertonique de Na+ si troubles intraventriculaires.

Principaux MAELes AE de deuxime gnration

Carbamazpine -TgretolPrincipaux MAE

Ethosuximide -ZarontinLes AE de deuxime gnration47Principaux MAELes AE de deuxime gnrationEthosuximide - ZarontinA-VO rapide et complte .-Pic plasmatique 3h.D-Liaison aux protines plasmatiques: non significative 6-10%.-Vd=0.7l/kgM-Hpatique; driv hydroxythyl inactif. E-Urinaire , s/f glucuronoconjugue et hydroxythyle.- 25% sous forme inchange.-T =40-50h .Toxicocintique Principaux MAE

Ethosuximide - ZarontinLes AE de deuxime gnration courant Ca++ courant T impliqu dans la gense de labsence.Mcanisme daction49Doses toxiques: Adulte :4g / Enfant :0.05g/kg

Toxicit aigue:- Troubles digestifs (anorexie, nauses, vomissements).- Manifestations neurologiques rares (somnolence, cphales, ataxie).- Psychiques (irritabilit, troubles psychotiques) ou hmatologiques (leucopnie).Ethosuximide - ZarontinPrincipaux MAELes AE de deuxime gnration:Principaux MAELes AE de deuxime gnration:Acide valproque - Valproate de sodium

-Cest le dipropylactique.-Valproate de Na+.-Actif sur les diffrentes formes de lpilepsie.-Surdosage frquent.Spcialits RSADEPAKINE

-Les acides chanes non ramifis nont pratiquement pas deffets.-Lamide de lacide valproique est =2 fois plus actif que la molcule mre. Principaux MAELes AE de deuxime gnration:Acide valproque - Valproate de sodium

Sa configuration spatiale est proche de celle des acides gras avec lesquels il entre en comptition lors de:

* Son transport

*Son mtabolisme intra mitochondrial

* Son liminationToxicocintique Principaux MAELes AE de deuxime gnration

Acide valproque - Valproate de sodiumAcide valproqueA-Rapide +totale 96-100% .-Pic plasmatique 1-4H.D-Forte liaison protique 80 94 %.M-Hpatique : Drivs glycuroconjugus. Drivs oxyds actifs.(Ac 2propyl2pentenoique, Ac 2propyl4pentenoique)-Inhibiteur enzymatique. E-Excrtion : Urinaire des mtabolites . Cycle entrohpatique (7%) .

-Demi-vie : 6-15 heures.

Toxicocintique Principaux MAELes AE de deuxime gnration

-Antipileptique mixte.-Inhibe canaux Na+ v-dep + favorise l'entre de Cl- par effet GABA-mimtique ( inhibiteur de la GABA T+ stimuler GAD)Acide valproque - Valproate de sodiumMcanisme daction

Principaux MAELes AE de deuxime gnration

Acide valproque - Valproate de sodiumToxicitDose toxique : Adulte : 3g / Enfant : 50 mg/kgSignes cliniques :Essentiellement neurologiques + troubles de la conscience, coma parfois trs profond. Des altrations hmodynamiques avec bradycardie+collapsus cardiovasculaire. Sur le plan biologique: Les anomalies mtaboliques les plus fr sont l'hyperammonimie et l'hyperlactatmie avec un trou anionique lev.Il existe dans la littrature quelques observations d'intoxication fatale, le dcs survenant dans un contexte d'oedme crbral avec hyperammonimie. La plupart des intoxications aigus ont une volution favorable malgr l'ingestion de doses parfois massivesPrincipaux MAELes AE de deuxime gnration

Acide valproque - Valproate de sodiumToxicit

Principaux MAELes AE de deuxime gnration

Acide valproque - Valproate de sodiumToxicitToxicit chronique:

-Hpatite fulminante souvent mortelle.-Lexamen anatomopathologique mee une statose micro vsiculaire.-Lincidence diminue lorsque le valproate est utilis en monothrapie,ce qui laisse suggrer les autres antipileptiques avec augmentation du taux de certains mtabolites actifs(4 ne valproique hpatotoxique).

Principaux MAELes AE de deuxime gnrationvacuateurLavage gastrique, charbon activ.SymptomatiqueIntubation .Ventilation assiste.Remplissage.purateurHmodialyse. AntidotalAcide valproque - Valproate de sodiumL-carnitine : Corriger le dficit en carnitine.Il n'y a pratiquement pas d'effets indsirables et aucune contre indication l'administration du mdicament.

ClonazpamRivotril

Mode daction:la transmission GABAergique: *potentialisation de son action.* la frquence d'ouverture du canal Cl-.Les benzodiazpinesPrincipaux MAELes AE de deuxime gnrationDoses toxiques: *valium adulte :0.5g, enfant :0.005g/kg. *Clonazepam adulte :0.01g, enfant :0.001g/kg BZD anti-pileptiques :

Diazpam (VALIUM)

Clonazpam (RIVOTRIL)

Diazpam (VALIUM)Les benzodiazpines entranent :

accoutumance /dpendance, limitant leur emploi dans le traitement chronique des pilepsies; avec rcurrence des crises pileptiques larrt brusque du traitement.

La1/3 des patients pileptiques continue faire des crises malgr un trt antipileptique correctement prescrit,Les effets secondaires des AE classiques .Principaux MAELes nouveaux antipileptiquesEnvisager dautres alternatives:Efficacit au moins superposable celle des anciens antipileptiques.Pharmacocintique plus simple et une meilleure tolrance clinique .Moins dinteractions mdicamenteuses.

Gabapentine: Neurontin Felbamate: Taloxa Tiagabine: Gabitril Lamotrigine: LamictalTopiramate: EpitomaxOxcarbazpine: Trileptal Prgabaline: Lyrica Levetiracetam: Keppra Zonisamide: Zonergan Vigabatrin: Sabril

1) Gabapentine- Neurontin Les nouveaux antipileptiquesPrincipaux MAEGabapentine Analogie Structurale au GABA Cintique A: Transport intestinal saturable . D: Pas de liaison aux pr plasmatiques. M: Non mtabolis E: Excrt inchang dans les urines. Demi-vie : 6 h .Mcanisme daction

Elle agirait probablement par facilitation de la transmission GABAergique, mais par un mcanisme mal lucid.Toxicit Donnes pauvres: molcule trs bien tolre .Asthnie,cphals,nauss,vomissements,somnolence, vrtiges, convulsions.

Principaux MAELes nouveaux antipileptiques2) Felbamate- Taloxa Pharmacocintique varie si la prise se fait en monothrapie ou en association.Mcanisme daction Soit par: - canaux Na+ et Ca2+ . - systme glutamatergique. + effets GABAergiques.Toxicit * 4000 12000 mg/jr= effets IIaires svres:insomnie, irritabilit, nauses, anorexie+anmies aplasiques/insuffisance hpatique aigu.

*> 40000 mg=intoxication plus importante.Cest un analogue structural du meprobamateAnmie limite lutilisation du felbamate63

Principaux MAELes nouveaux antipileptiques3) Tiagabine- Gabitril Pharmacocintique La cintique linaire. ni inducteur, ni inhibiteur A= 89%. D=Fortement lie aux protines (96%). M=Presque totalement hpatique. E=Dans les selles T =5-8h(2-3h si co-mdication avec des AE inducteurs enzymatiques) .Mcanisme daction* la transmission GABAergique en rduisant la recapture du GABA par inhibition du transporteur spcifique du GABA.*Cest la seule substance qui agit sur le transport du GABA.Toxicit - La dose toxique= 300 mg. - Nauses et douleurs abdominales ; Vertiges; Nervosit; Tremblements. - Difficults de concentration ; Dpression; Asthnie; Psychose; Eruptions cutanes.Principaux MAELes nouveaux antipileptiques4) Lamotrigine- LamictalMcanisme daction

-Blocage des canaux Na+ volt-dpendants. -Inhibition du relargage du glutamate.Cintique -Absorption gastro intestinale totale . -liminations rnale et hpatique.T en monothrapie 29hEffets indsirablesAtteintes cutans graves,vertige,somnolense,diplopie, agressivit.Principaux MAELes nouveaux antipileptiques5) Topiramate - EpitomaxMcanisme daction

2hypothses: Blocage des canaux sodium . Augmentation de lactivit GABA.Cintique -Linaire . -Liaison aux protines: 13 17% . -Mtabolis 20%. -limination rnale et hpatique.T en monothrapie 21hEffets indsirables - Lithiase urinaire phosphocalcique. -Vertige, ataxie, somnolence, perte de poids.C,I pas de donnes66Principaux MAELes nouveaux antipileptiques6) Oxcarbazpine- Trileptal -Driv tricyclique.

-Proprits thrapeutiques=carbamazpine /Cest pas un inducteur enzymatique.

La cintique:

-Rapidement + presque totalement absorbe .-Se transforme trs rapidement en un mtabolite actif :10-hydroxyl-La demi-vie de loxcarbazpine est brve :1 - 2,5 heures-Mtabolite plus longue: 10 25 heures-Mtabolise par rduction +conjugaison-Pas de driv poxyde --les interactions mdicamenteuses /- effets secondaires

Principaux MAELes nouveaux antipileptiques6) Oxcarbazpine- Trileptal

Principaux MAELes nouveaux antipileptiques6) Oxcarbazpine- Trileptal Mcanisme daction:-Agit essentiellement par le biais de son mtabolite principal: le 10-OH-carbazpine.-Son mode daction reste encore inconnu.-Agirait probablement par inhibition des canaux Na+voltage-dpendants.-Bloquerait galement les canaux calciques dans les neurones corticaux.Effets indsirables:Les effets secondaires les plus frquents sont habituellement peu marqus: fatigue, ataxie, cphales. Les rashs cutans sont moins frquents quavec la carbamazpine et il ny a pas de raction allergique croise. Par contre, lhyponatrmie est plus frquente (25%), mme si elle est le plus souvent sans consquence clinique; elle incite la prudence chez le sujet g.

Principaux MAELes nouveaux antipileptiques7) Prgabaline - Lyrica Mcanisme daction Blocage des canaux calciques.MtabolismeLiaison aux protines: 0%. limination rnale.T en monothrapie 5 7hEffets indsirablesSomn/vertiges/confusion/irritabilit/diplopie.Principaux MAELes nouveaux antipileptiques8) Levetiracetam - Keppra Mcanisme daction InconnuMtabolisme limination par voie rnaleT en monothrapie 7hEffets indsirables Somnolence,vrtiges et asthniePrincipaux MAELes nouveaux antipileptiques9) Zonisamide - Zonergan Mcanisme daction

Blocage des canaux calciques et sodiques Inhibe le relargage du glutamate et renforce lactivit GABAMtabolismeliminations par voie rnale et hpatiqueT en monothrapie60hIndicationspilepsies partielles avec ou sans gnralisation Effets indsirablesSomnolence,vertiges,anorexie,ruption cutane et lithiases rnalePrincipaux MAELes nouveaux antipileptiques10) Vigabatrin-Sabril Mcanisme daction

Spcifique: Inhibiteur irrversible de GABA-T . Augmente le taux de GABA .Cintique-La rsorption est bonne (60 80%) et la cintique reste linaire dans la fourchette thrapeutique. -Il ny a ni mtabolisme, ni liaison aux protines, ni induction enzymatique.Toxicit - Bien tolr .- La dose toxique 7,5 30 g chez ladulte.- Les donnes dintoxications aigus sont pauvres. La littrature rapporte un cas de surdosage ayant entran des troubles neuro-psychiques associant dsorientation, agitation intense et dlire suite lingestion de 60 g de vigabatrin.

Interactions mdicamenteuses

PPPFraction lie inactiveFraction libre activeAntipileptiqueMdicaments liaison plasmatique Risque de surdosageNcessit de rajustement de la dose

Mtabolisme HpatiqueAEMolcule inactive1- Inducteur enzymatiqueDiminution des Tx plasmatiques de lantipileptiqueInducteur enzymatiquePhnobarbitalPhnytoineCarbamazpineNcessit de rajustement de la dose

Mtabolisme HpatiqueAEMolcule inactive2- Inhibiteur enzymatiqueAugmentation des Tx plasmatiques de lantipileptique. Inhibiteur enzymatiqueValproate de sodiumNcessit de rajustement de la doseInteractions mdicamenteuses Interactions entre antipileptiquesLtude dinteractions surtout dordre cintique est importante car:

-Intervalle thrapeutique troit.

-Administrs chroniquement.

-Frquemment prescrit en combinaison.78Interactions mdicamenteuses MAE1MAE2EffetsMcanisme dinteractionPhnytoine-Carbamazpine

-Phnobarbital

-Oxcarbazpine [ ] p de phny

-[ ] varie

- [ ] phny-Induction enzymatique.

-Comptition au niveau du site dhydroxylation.

- clairance de phny.Ac.valproique-Phnobarbital

-Phnytoine

-Felbamate [ ] valproate

[ ] valproate

- [ ]valproate-Induction enz.

-Induction enz.

-Inhibition enz.79Interactions mdicamenteuses MAE1MAE2EffetsMcanisme dinteractionCarbamazpine-Phnytoine -Phnobarbital

-Lamotrigine- [ ] carbamazpine

- [ ] carbamazpine-Induction enz.

-Interaction pharmacodynamique?Lamotrigine-CRZ, PB, PH

-Ac.valproique- [ ] lamotrigine

- [ ] lamotrigine -Induction enz.

-Ralentir lelimination.TiagabineCRZ, PB, PH- [ ]-Induction enz.80Interactions mdicamenteuses Interactions avec les oestroprogestatifsTous les anticonvulsivants de premire gnration, inducteurs enzymatiques, interagissent avec les oestroprogestatifs ce qui implique une pilule contraceptive macrodose.

En dehors du topiramate ,les anticonvulsivants de seconde gnration sont considrs comme n'interfrant pas avec les oestroprogestatifs.

L'oxcarbazpine est beaucoup(-)inducteur enzymatique que la carbamazpine. 81Interactions mdicamenteuses Nouveaux anticonvulsivants et autres mdicaments A l'inverse des anticonvulsivants de 1 gnration qui prsentent d'innombrables interactions PK et PD , les nouveaux mdicaments ne prsentent pas ce genre d'inconvnients.

1) L'lvation des taux plasmatiques de la Gabapentine par la cimtidine et ceux de la Tiagabine par l'rythromycine .

2) La diminution des taux de la digoxine par le Topiramate .

3) L'acclration du mtabolisme de la Lamotrigine par le paractamol.

82Suivi thrapeutique des AEStratgie pour ajuster les doses administrer dun mdicament en utilisant la mesure de la concentration plasmatique fin de:Assurer efficacit maximale vis--vis de la pathologie traiter.Minimiser le risque de toxicit li lusage du mdicament.Dfinition du Suivi thrapeutique:*Index thrapeutique (IT) troit et gravit des effets lis une toxicit*Interactions mdicamenteuses *Variabilit interindividuelle de la cintique de lA.E.Le suivi thrapeutique des AE est utile car:Indication:Les pileptiques en dbut de trt.Les pileptiques non stabiliss.Les pileptiques stabiliss mais dont ltat intercritique nest pas parfait.Les pileptiques stabiliss mais dont la situation se modifie.

Suivi thrapeutique des AELimites du suivi thrapeutique:Les paramtres pharmacocintiques dans le sang ne refltent que de loin ce qui se passe dans le SNC.

Seule la molcule mre est dose, alors que les mtabolites peuvent tre actifs ou toxiques.

La relation reliant la concentration (pharmacocintique) l'activit (pharmacodynamie) est souvent complexe .Toxicologie analytique1) Prlevement Le prlvement doit tre ralis l'tat d'quilibre pharmacocintique, obtenu aprs 5 demi-vies.On prlve lors de la survenue des signes cliniques dintoxication.sang,urines,LLGsrum ou plasma hparinLa recherches toxicologiquessuivi thrapeutique2)Extraction * Extraction acide: par lther diethylique, concerne le phnobarbital,carbamazpine, valproate de Na+,phnytoine et thosuximide * Extraction alcaline: par le dichloromthane, concerne la carbamazpine et benzodiazpines.

5 6 jours : carbamazpine3 4 jours : le valproate15 30 jours : le phnobarbitalaprs 7 8 jours : la phnytone.

Le prlvement doit tre fait juste avant la premire prise de la journe sauf pour le phnobarbital qui prsente une demi-vie longue, et pour lequel le prlvement peut tre fait nimporte quel moment.

En cas de suspicion de surdosage, Rq: chez les jeunes enfants le suivi thrapeutique de certains AE (carbamazpine)est prconis dans la salive.

85Toxicologie analytique3) Dtection Techniques colorimtriques1)Techniques directesCarbamazpine:*Diluer lchantillon dans 1 ml de chloroforme, ajouter 0,2 ml dune solution dhypobromite de Na,agiter pendant 1 mn bleu-violet (limite de dtection = 250 g/ml).*Fluorescence vert-jaune avec lacide orthophosphorique.AERactifcouleurPhnobarbital

Liebermannrouge orang nitrate de HgnoirePhnytone

Liebermannrouge orang nitrate de HgnoireAcide valproquechlorure ferriqueorangeToxicologie analytique2)Ractions aprs extractionCarbamazpine:Dissoudre le rsidu alcalin avec 1 ml de trichloromthane;Ajouter 0,2 ml dhypobromite de sodium;Mlanger pendant 1 mnValproate de sodium:Reprendre le rsidu acide avec 1 ml dthanol;+quelques gouttes de chlorure ferrique (FeCl3).Phnytone:Phnobarbital: Raction de Parri Reprendre le rsidu sec de lextractum acide par 1 ml dthanol+quelques gttes de nitrate de cobalt 33 % dans lthanol;+quelques gttes de dithylamine 1% dans lthanol.violetorangeractif de Liebermannnitrate dargentvioletSpectromtrie UVAcide valproque: Non caractristique du fait de la faible absorption du valproate dans lUV.Phnytone: Deux pics dabsorption dans le mthanol 258 et 264 nm.Ethosuximide: Un pic dabsorption 244 nm dans une solution aqueuse acide. Carbamazpine : Deux pics dabsorption dans le mthanol 237 et 285 nm.Phnobarbital : Les maximum dabsorption sont : max = 239 nm dans un tampon borax (0,05M) pH 9,2; max = 254 nm dans une solution dhydroxyde de sodium(1M) pH 13. Toxicologie analytique3) Dtection

Chromatographie sur couche minceToxicologie analytique3) Dtection Benzodiazpines: *La diazocopulation . *Fluorescence jauntre en UV avec lAc.phosphorique. *Coloration gris violac avec liodoplatinate.

Phnobarbital: *Lemaire spot blanc sur fond noir/Rf=0.5.Phnytoine: * Liberman: coloration rouge orang. *NO3Hg: coloration noire. *Koppamy-Zwikker: violet/ Rf=0.3.Acide valproique: *R action avec FeCl3: coloration orange. * Lemaire: spot blanc .Carbamazpine: *Fluorescence jaune avec le phosphocrique /H3PO4. *Couleur jaune verdtre avec le KMnO4Rf=0.73.a. Techniques colorimtriques Diazo Copulation: Lhydrolyse acide et chaud des benzodiazpines (AE) et de leurs mtabolites formation dune amine aromatique Iaires diazocopulable de coloration violette, caractriser et doser par spectrophotomtrie 550nm.

b. Techniques immunologiques Mthodes par comptition en phase homogneMthodes par comptition en phase htrogne FPIA /EMITToxicologie analytique4)Dosage c. Techniques chromatographiquesRIA/ELISA /FIAHPLC, CPG,CPG/SM, HPLC/SM90ConclusionMalgr les inconvnient que prsentent les anciens AE, ils restent trs utiliss pour leur efficacit mais aussi en partie en raison de leur prix faible, et surtout cause de la connaissance de leurs effets indsirables, leurs toxicit, et leurs mthodes de dosages.

Physiopathologie:

Merci pour votre attention