Macr³fagos de fen³tipo M1 e M2 associados   disfun§£o ...scientia-...

download Macr³fagos de fen³tipo M1 e M2 associados   disfun§£o ...scientia- .Macr³fagos de fen³tipo

of 13

  • date post

    07-Feb-2019
  • Category

    Documents

  • view

    231
  • download

    0

Embed Size (px)

Transcript of Macr³fagos de fen³tipo M1 e M2 associados   disfun§£o ...scientia-...

Scientia Amazonia, v. 7, n.2, CB21-CB33, 2018 Revista on-line http://www.scientia-amazonia.org

ISSN:2238.1910

Cincias Ambientais

B21

Macrfagos de fentipo M1 e M2 associados disfuno endotelia1

Anne Carolline dos Santos Graa2, Jos Wilson do Nascimento Corra3

Resumo

Resultados de estudos envolvendo a polarizao de macrfagos evidenciam a associao de seus diferentes

fentipos com a disfuno endotelial, entre outras doenas cardiovasculares. Atualmente, existem dois

fentipos de macrfagos bem descritos, os macrfagos classicamente ativados (M1), tambm conhecidos como

macrfagos pr-inflamatrios e os alternativamente ativados (M2), conhecidos como macrfagos anti-

inflamatrios. Estudos indicam que a presena de macrfagos do subtipo M1 aumenta a produo de citocinas

inflamatrias, como o TNF, o que leva a uma srie de alteraes inflamatrias no tecido vascular. Essas

alteraes contribuem para a ativao do endotlio, disfuno endotelial e at mesmo hipertenso arterial.

Por outro lado, a presena de macrfagos M2 tem sido relacionada reduo da disfuno endotelial,

promovendo melhora da funo do endotlio e diminuio na presso arterial, porm, em grande nmero,

podem promover fibrose e remodelamento tecidual. Essas informaes tornam-se importantes, essencialmente

pela possibilidade de fundamentar o desenvolvimento de novos elementos teraputicos no combate das

doenas vasculares. Assim sendo, o objetivo desta reviso relatar os principais avanos cientficos que

apontam para a relao de macrfagos M1 e M2 associados disfuno endotelial.

Palavras-Chave: disfuno endotelial, macrfagos M1, macrfagos M2, polarizao de macrfagos,

plasticidade de macrfagos.

Phenotype macrophages M1 and M2 associated with endothelial dysfunction. Results of studies involving macrophage polarization have evidenced the association for its different phenotypes with endothelial

dysfunction, among other cardiovascular diseases. Currently, there are two well-defined macrophage

phenotypes, classically activated macrophages (M1), also known as pro-inflammatory macrophages and the

alternatively activated macrophages (M2), known for its anti-inflammatory abilities. Such studies indicate that

the presence of M1 macrophages increases the production of inflammatory cytokines, such as TNF-, which

leads to many inflammatory non-vascular tissue changes. These contribute to endothelial activation,

endothelial dysfunction, and even hypertension. On the other hand, the presence of M2 macrophages has been

associated with the improvement on endothelial dysfunction, in a way they can restore endothelial function

and reduce blood pressure. However, a large population of M2 macrophages on tissues can induce fibrosis and

tissue remodeling. Thus, this review highlights valuable information about the relationship between

macrophage plasticity and vascular function, supporting the development of new therapeutic elements against

vascular diseases. Thus, the objective of this review is to report the main scientific advances that point to the

relationship of M1 and M2 macrophages associated with endothelial dysfunction.

Key-words: endothelial dysfunction, M1 macrophages, M2 macrophages, macrophage polarization, macrophage plasticity.

1 Parte da dissertao de Mestrado apresentada ao Programa de Ps-graduao em Imunologia Bsica e Aplicada,

Instituto de Cincias Biolgicas, Universidade Federal do Amazonas, Manaus, Amazonas, Brasil. 2 Aluna do Programa de Ps-graduao em Imunologia Bsica e Aplicada, Instituto de Cincias Biolgicas,

Universidade Federal do Amazonas, Av. General Rodrigo Octvio, 6.200, Coroado II, Manaus, Amazonas, Brasil.

Email:carollinebio@gmail.com 3 Professor Doutor do Laboratrio de Farmacologia Experimental, Departamento de Farmacologia, Instituto de Cincias Biolgicas, Universidade Federal do Amazonas, Av. General Rodrigo Octvio, 6.200, Coroado II, Manaus, Amazonas,

Brasil. Email: jwcorrea@ufam.edu.br

Scientia Amazonia, v. 7, n.2, CB21-CB33, 2018 Revista on-line http://www.scientia-amazonia.org

ISSN:2238.1910

Cincias Ambientais

CB22

1. Introduo

Inicialmente, os primeiros fentipos

de macrfagos a serem descritos foram:

macrfagos classicamente ativados

(chamados de M1) (NATHAN et al., 1983)

e os macrfagos alternativamente ativados

(chamados de M2) (NORTH, 1973).

Acreditava-se que estes seriam os nicos

fentipos existentes. Posteriormente,

estudos de Mosser e Edwards (2008)

observando o espectro completo de ativao

dos macrfagos, relataram que M1 e M2

seriam somente as extremidades deste

espectro. Logo, haveria outros fentipos de

macrfagos a serem descritos. A partir de

2010, novos fentipos foram descobertos e

descritos, como: macrfagos M4, induzidos

por ligante de quimiocinas derivadas de

plaquetas 4 (CXCL4) (DOMSCHKE e

GLEISSNER, 2017); macrfagos M (Hb) e

Mhem, induzidos por exposio aos

complexos de hemoglobina-haptoglobina; e

macrfagos Mox, induzidos por exposio a

fosfolipdios oxidados (BOYLE et al., 2009;

GLEISSNER et al., 2010; KADL et al.,

2010).

Os diferentes fentipos de

macrfagos tm sido alvo de estudos que

demonstram sua associao com a

manuteno de patologias como a

hipertenso arterial (WENZEL et al., 2011;

KOSSMANN et al., 2014;

KARUNAKARAN et al., 2017), diabetes

mellitus (WANG et al., 2017), aterosclerose

(LAHOZ e MOSTAZA, 2007; DE PAOLI et

al., 2014) e obesidade (KAWANISHI et al.,

2010; LAUTERBACH e WUNDERLICH,

2017). Em tais patologias, observa-se, em

geral, a instalao de um processo de

disfuno endotelial como resultado de leso

endotelial, reduo na biodisponibilidade do

xido ntrico (NO), desacoplamento da

eNOS, aumento da produo de espcies

reativas de oxignio (ROS), inibio de

sistemas antioxidantes, ativao endotelial e

migrao celular (KAWANISHI et al.,

2010; WENZEL et al., 2011; DE PAOLI et

al., 2014; KOSSMANN et al., 2014; WANG

et al., 2017). Segundo estes estudos, a

progresso destas patologias oriunda de

um estado de inflamao crnica, onde os

macrfagos possuem papel importante. A

presena de macrfagos M1 promove

elevao de citocinas pr-inflamatrias

como o fator de necrose tumoral alfa (TNF)

(LANDRY et al., 1997). Mantovani e

colaboradores (2009) apontam que a

presena do TNF ativa o fator de

transcrio nuclear kappa B (NF-kB)

favorecendo a ativao endotelial, que

resulta em aumento na expresso de

molculas de adeso e migrao de

leuccitos, gerando uma srie de alteraes

inflamatrias no tecido vascular. Alm

disso, demonstrou-se que macrfagos M1

so atuantes na produo de ROS,

contribuindo para o quadro de estresse

oxidativo e reduo na biodisponibilidade de

NO (LASKIN et al., 2011). Estes estudos

reforam a ideia de que macrfagos de

fentipo pr-inflamatrio poderiam estar

diretamente relacionados ao processo de

disfuno endotelial (KOSSMANN et al.,

2013).

Patologias como o diabetes mellitus

apresentam disfuno endotelial

caracterizada pela perda do papel modulador

do endotlio. Observa-se que a

vasodilatao mediada pelo NO derivado do

endotlio prejudicada em modelos

experimentais de diabetes e em pacientes

diabticos dependentes ou no de insulina

(DE PAOLI et al., 2014). Os mecanismos

pelos quais o diabetes contribui para a

disfuno endotelial ainda esto sendo

investigados, todavia provvel que a

hiperglicemia, caracterstica do diabetes

mellitus, possa iniciar essa anormalidade. A

disfuno endotelial induzida por

hiperglicemia pode resultar da diminuio

da produo de NO, inativao de NO por

ROS e aumento da produo de fatores

contrteis derivados do endotlio

(TEIXEIRA et al., 2014).

Alm do diabetes mellitus, a

hipertenso arterial tambm tem sido

associada disfuno endotelial

desencadeada a partir de vrios fatores,

dependendo do tipo de hipertenso

Scientia Amazonia, v. 7, n.2, CB21-CB33, 2018 Revista on-line http://www.scientia-amazonia.org

ISSN:2238.1910

Cincias Ambientais

CB23

desenvolvida, da sua durao e do modelo de

estudo. Todavia, a disfuno endotelial na

hipertenso caracterizada pela reduo na

liberao de NO, diminuio da

sensibilidade do msculo liso vascular ao

NO, disfuno nas vias de transduo de

sinais dos fatores relaxantes endoteliais,

aumento na produo de fatores contrteis

endoteliais e na produo de nions

superxido (CARVALHO et al., 2001).

Assim como no diabetes mellitus

(COSENTINO e LSCHER, 1998), na

hipertenso arterial (CARVALHO et al.,

2001; WENZEL et al., 2011), na

aterosclerose (MOSSER e EDWARDS,

2008) e em outras doenas cardiovasculares

, a disfuno endotelial caracterizada pela

ativao das clulas endoteliais, culminando

em quadros pr-inflamatrios, pr-

trombticos e de prejuzo das r