Lze použít biomarkery pro výběr nemocných k léčbě Tarcevou?
description
Transcript of Lze použít biomarkery pro výběr nemocných k léčbě Tarcevou?
Lze použít biomarkery pro výběr nemocných k léčbě Tarcevou?
Denis SoulièresCentre Hospitalier de l’Université
de Montréal, Montréal, Canada
Prognostické versus prediktivní markery
Mnoho biomarkerů má jak prognostickou, tak prediktivní hodnotu
Prognostický i prediktivní význam každého jednotlivého markeru musí být stanoven v kontrolované studii nebo metaanalýzou takových studií.
Prognostické
Poskytují informaci o výsledku bez ohledu na zvolený způsob
léčby
Prediktivní
Poskytují informaci o výsledku s ohledem na specifickou léčbu
Prediktivní biomarkery u NSCLC
Existuje výrazná snaha o identifikaci prediktivních markerů pro léčbu NSCLC
V současné době není znám žádný biomarker, který by umožňoval výběr nemocných
Pro NSCLC dosud nebyla validována žádná z metod stanovení biomarkerů
Máme jen omezené znalosti o prediktivních markerech pro chemoterapii
– Ty by vzhledem k život ohrožující toxicitě cytostatické léčby byly zvlášť přínosné
Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by měli benefit z léčby Tarcevou
P P
Jádro
Adaptor
Transkripční faktory
MAPK
MEK
RAFGTP-RASGDP-RAS
Proliferace
Adaptor
Přežití
PIP2
PI3K
PIP3PTEN
AKT
Regulátory apoptózy
P P
ProliferacePřežití
Množství bílkoviny (IHC) Počet kopií genu (FISH) Mutace zvyšující citlivost Aktivace receptoru Dimerizace Ligandy
Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by měli benefit z léčby Tarcevou
P P
MAPK
ProliferacePřežití
AKT Aktivace molekul signální kaskády
– IHC ve fixované tkáni– Western blot ve zmrazené tkáni
Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by měli benefit z léčby Tarcevou
P PAdaptor Adaptor
Transkripční faktory
Jádro
MAPK
MEK
RAFGTP-RASGDP-RAS
ProliferacePřežití
PIP2
PI3K
PIP3PTEN
AKT
Regulátory apoptózy
Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by měli benefit z léčby Tarcevou
Celkový profil genů / proteinů
Vliv zvýšené aktivity tyrosinkinázy (TK)
Porušení rovnováhy mezi různými cestami buněčné aktivace
Identifikace TK nebo jiných molekul, které mají klíčovou úlohu v proliferaci buněk (klonalita?)
Exponenciální Závislost na onkogenech
P PGTP-RAS
ProliferacePřežití
PIP2
PI3K
PIP3PTEN
Mutace vedoucí k resistenci (zdá se, že primární resistence je
vzácná)
Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by neměli benefit z léčby Tarcevou
P PGTP-RAS
ProliferacePřežití
PIP2
PI3K
PIP3PTEN
Mutace molekul signální kaskády vedoucí k získání nových funkcí
Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by neměli benefit z léčby Tarcevou
P PGTP-RAS
ProliferacePřežití
PIP2
PI3K
PIP3PTEN
Ztráta nebo inaktivace regulátorů signální kaskády– ztráta heterozygotnosti
– hypermetylace– inaktivující mutace
Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by neměli benefit z léčby Tarcevou
P PGTP-RAS
ProliferacePřežití
PIP2
PI3K
PIP3PTEN
Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by neměli benefit z léčby Tarcevou
HER3 MET
Aktivace signálních kaskád alternativními cestami (např. aktivace HER3 amplifikovaným MET1)
1Engelman JA, et al. Science 2007;316:1039–43
Placebem kontrolovanáBez stratifikace
Retrospektivní analýza
Dvojitě zaslepená, randomizovaná
S dostatečnou silou
Požadavky na stavbu studie pro identifikaci prediktivních biomerkerů
Úroveň důkazů je závislá na stavbě studie!
Otevřená studie
Se stratifikací dle stavu biomarkerů
Vytvoření hypotézy
Testování hypotézy
S jedním ramenem
S malým počtem
S prospektivním testováním
Biomarkery pro Tarcevu: jaká je úroveň důkazů?
Testování hypotézy
Nejkvalitnější důkazy přinesla studie BR.211
1Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2005;353:133–44
Vytvoření hypotézy
Placebem kontrolovanáBez stratifikace
Retrospektivní analýza
Dvojitě zaslepená, randomizovaná
S dostatečnou silou
Otevřená studie
Se stratifikací dle stavu biomarkerů
S jedním ramenem
S malým počtem
S prospektivním testováním
Mýtus
Tarceva je účinná pouze u nádorů s EGFR IHC-pozitivitou
0,25
n HR 95% CI p* p†
Pozitivní 184 0,68 0,49–0,95 0,02
Negativní 141 0,93 0,63–1,36 0,70
BR.21: přežití dle stavuEGFR IHC
*hodnota p pro podskupinu – porovnání s placebem
Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2005;353:133–44
†hodnota p pro interakci
Přežití dle stavu EGFR IHC* v otevřené studii fáze IV s Tarcevou (TRUST)
Studie s jedním ramenem
– nelze rozlišit prognostický a prediktivní význam
*IHC pozitivita při barvení ≥10 % nádorových buněk†Log-rank test
Schneider CP, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I):427s (Abs. 7674)
EGFR IHC+ (n=229)
EGFR IHC– (n=55)
Pra
vděp
od
ob
no
st p
řeži
tí
1,00
0,75
0,50
0,25
0
Dny
0 100 200 300 400 500 600 700 800
HR=0,766p=0,1056†
Mýtus
Tarceva je účinná jen u nádorů s EGFR FISH-pozitivitou
0,12
n HR 95% CI p† p‡
Nízký počet
98 0,80 0,49–1,29 0,35
Vysoký počet
61 0,43 0,23–0,78 0,004
BR.21: přežití dle počtu kopií genu EGFR (FISH)*
Ačkoli se často používají, tato metodu stanovení a systém skórování dosud nebyly validovány
Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I):402s (Abs.7571)
*Hodnoceno skórem dle Cappuzzo F, et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:643–55
*hodnota p pro podskupinu – porovnání s placebem†hodnota p pro interakci
Přežití dle stavu EGFR FISH v otevřené studii fáze IV s Tarcevou (TRUST)
Schneider CP, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I):427s (Abs. 7674)
EGFR FISH+ (n=49)
EGFR FISH– (n=156)
Pra
vděp
od
ob
no
st p
řeži
tí
1,00
0,75
0,50
0,25
0
dny
0 100 200 300 400 500 600 700 800
*Log-rank test
HR=0,662p=0,0341*
Studie s jedním ramenem
– nelze rozlišit prognostický a prediktivní význam
Mýtus
Tarceva je účinná jen u nádorů s mutací genu tyrosinkinázy EGFR
Výsledky vztahu lék/mutace nelze transformovat do jiného vztahu
Změny ve struktuře léku nebo receptoru mohou vést k velice subtilním změnám v jejich vzájemném vztahu
Specifická mutace tak může mít velmi rozdílné dopady na vazbu různých léků
IC50 (nM)
Tarceva 7,9 4,9
HKI-272 6,7 60
743 A I K E L R E A T S P K A N K E I L D E 762Exon 19 deletions
Yuza Y, et al. Cancer Biol Ther 2007;6: epub
BR.21: přežití dle přítomnosti mutací tyrosinkinázy EGFR
V rizikuTarceva
Placebo
Měsíce0 6 12 18 24
120 69 38 9 0 57 24 12 6 0
Pře
žití
(%
)
100
80
60
40
20
0
Měsíce
Tarceva
Placebo HR=0,75 (95% CI: 0,53–1,07) Log-rank: p=0,11
Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2006;354:527–8
0 6 12 18 24
Pře
žití
(%
)
100
80
60
40
20
0
Tarceva
Placebo HR=0,52(95% CI: 0,21–1,31) Log-rank: p=0,16
10 6 5 1 014 7 5 1 0
EGFR divoký typ Mutace exonu 19 nebo 21
Interakce: p=0,45
Možný prognostický význam mutací tyrosinkinázy EGFR: studie TRIBUTE
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0Pra
vděp
od
ob
no
st p
řeži
tí
0 5 10 15 20Měsíce
Chemoterapie, mutace (n=14)Chemoterapie, divoký typ (n=99)
Eberhard D, et al. J Clin Oncol 2005;23:5900–9Eberhard D, et al. Lung Cancer 2005;49(Suppl. 2):s62 (Abstract O–186)
p<0,001 (mutantní vs divoký typ tyrosinkinázy EGFR)
Tarceva + chemoterapie, mutace (n=15)Tarceva + chemoterapie, divoký typ (n=99)
p=0,958 (Tarceva + chemoterapie vs chemoterapie v podskupině s mutací)p=0,294 (Tarceva + chemoterapie vs chemoterapie v podskupině bez mutace )
Jiné možné biomarkery
Opakování sekvence CA v intronu 1 EGFR
Počet opakování inverzně koreluje s expresí proteinu EGFR
U karcinomu slinivky a nádorů hlavy a krku je nižší počet opakování spojen se signifikantně vyšší pravděpodobností odpovědi na erlotinib1,2
Ale… počet opakování CA může být též prognostickým markerem– menší počet opakování je spojen s kratším přežitím
nemocných s plicním karcinomem3,4 a karcinomem slinivky1
14–21 opakování CA
1Tzeng CW, et al. Ann Surg Oncol 2007;14:2150–8; 2Amador ML, et al. Cancer Res 2004;64:9139–433Dubey S, et al. J Thorac Oncol 2006;1:395–7; 4Nomura M, et al. PLoS Med 2007;4:e125.
Exon 1 CACACACACA… Exon 2
Mutace KRAS V retrospektivní studii bylo mezi nemocnými s mutací KRAS1
– 0/9 citlivých na Tarcevu, 4/26 refrakterních na Tarcevu
1. Pao W, et al. PLoS Med 2005;2:e172. Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I):402s (Abs.7571)
Malý počet nemocných, mutace KRAS může mít prognostický význam Před zavedením do klinické praxe je nutné pověření v randomizované studii
n HR CI p* p†
Stav genu KRAS
Divoký typ 176 0,69 0,49–0,97 0,03
Mutovaný 30 1,67 0,62–4,50 0,31
BR.21 celkové přežití2
0,09
*hodnota p pro podskupinu – porovnání s placebem†hodnota p pro interakci
Souhrn
Vysoká exprese proteinu EGFR, vysoký počet genů EGFR a přítomnost mutace tyrosinkinázy EGFR mohou dle současných hypotéz předpovědět benefit z léčby Tarcevou
Diagnostické metody a systém skórování musejí být před zavedením do praxe plně validovány
Tyto a další možné markery jsou validovány ve velkých prospektivních kontrolovaných klinických studiích
Klíčové studie s Tarcevou a stanovením biomarkerů
Adjuvantní RADIANT Nemocní s pozitivitou EGFR IHC / FISH
První linie
GECP/SLCG(monoterapie) Nemocní s mutací EGFR
SATURN(udržovací)
Stratifikace dle stavu EGFR IHC- analyzovány další biomarkery
FAST-ACT(intermitentní)
EGFR IHC / FISH, pMAPK / pAKT IHC, mutace EGFR / KRAS
Druhá linie MERIT Profil exprese genů
Závěr
Dokud nebudou k dispozici data těchto a dalších studií– žádný z předpokládaných biomarkerů nebo
charakteristik pacienta nemohou být věrohodně použity pro předpověď klinického benefitu
– výběr nemocných na základě současných dat nemá v klinické praxi opodstatnění