Lymphomes et infection HIV · Risque de LNH Besson et al. Blood 2001 • La diminution de...
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Lymphomes et infection HIV Eric Oksenhendler Hôpital Saint-Louis, Paris
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Lymphomes et infection HIV
Eric Oksenhendler
Hôpital Saint-Louis, Paris
La part croissante des Tumeurs
dans la prise en charge …
Pré cART Post cART
Infections opportunistes
Cachexie
Encéphalite VIH
Problèmes métaboliques
Problèmes cardiovasculaires
Hépatites
Kaposi
Lymphomes non-Hodgkiniens
Dysplasies du col utérin
Cancer ano-rectal
Kaposi
Lymphomes non-Hodgkiniens
Cancer du col utérin
Cancer ano-rectal
Hodgkin ? Hodgkin
Cancers non classants
Lymphomes et Infection HIV
Le Risque ?
La Tumeur ?
Le Patient ?
Le Traitement ?
Le Pronostic ?
Les Cas particuliers ?
La Prise en charge ?
Evolution depuis l’introduction des cART
Cohorte Suisse
Ledergerber et al. BJM 1999
Risque de LNH
Besson et al. Blood 2001
• La diminution de l’incidence est surtout liée à la diminution du nombre de patients très immunodéprimés
• Le facteur de risque principal reste le taux de CD4 (< 100)
LNH systémiques
LNH cérébraux
DMI2: 73 336 pts
Diminution incidence : 60%
Diminution incidence : 80%
cART : protection retardée
• La mise sous cART diminue le risque de LNH
• Cette « protection » n’est pas immédiate
• Et reste incomplète …
• Délais sous trithérapie
• Avant trithérapie 12.9 / 1000 pa
• ≤ 12 mois de trithérapie 8.8
• > 24 mois de trithérapie 4.5
Kirk et al. Blood 2001
EuroSIDA: 26764 PA
Lymphomes et Infection HIV
Le Risque ?
La Tumeur ?
Le Patient ?
Le Traitement ?
Le Pronostic ?
Les Cas particuliers ?
La Prise en charge ?
• Choix de l’examen diagnostique
• Parallèlement bilan préthérapeutique
rapidement, sans retarder le début du traitement
et se limiter aux examens susceptibles d’influencer les choix
thérapeutiques.
Le diagnostic
Biopsie sous scanner
Lymphomes agressifs.
> 95 % type « B » correspondant aux groupes: • Diffus, grandes cellules • Immunoblastique • Burkitt
Lymphome à différenciation
plasmocytaire
La tumeur ?
Données de l’anatomopathologie
Classification parfois difficile et certaines tumeurs restent inclassables.
(25 à 30 %)
(25 à 30 %)
• Morphologie
• IHC
• Virus
• Cytogénétique
• Clonalité
(35 à 40 %)
Impact des cART sur l’incidence des différents
types de LNH
Biggar et al. JNCI 2007
US 1990-95 / 1996-2002
Cerebral 0.27 0.21-0.33
Grandes cellules 0.45 0.38-0.52
Burkitt 0.92 0.64-1.33
RR 95%CI
N= 325,516 / 1,862 LNH
Lymphomes et Infection HIV
Le Risque ?
La Tumeur ?
Le Patient ?
Le Traitement ?
Le Pronostic ?
Les Cas particuliers ?
La Prise en charge ?
• Le plus souvent
– Non traité
– En échec
– CD4 < 100
• Mais proportion importante de patients avec
– Réplication virale < 50 copies
– Restauration immunitaire
Quel patient ?
Saint-Louis (96 - 03) 29 % CD4 < 200 : 24
CD4 > 500 : 8
LNH c/o patients
à charge virale indétectable
63% dans les 18 mois
suivant le contrôle VIH
Saint-Louis 1997-2007
N = 107 / 345
Lymphomes et Infection HIV
Le Risque ?
La Tumeur ?
Le Patient ?
Le Traitement ?
Le Pronostic ?
Les Cas particuliers ?
La Prise en charge ?
Extension du lymphome
Evaluation préthérapeutique
Retentissement clinique et immunologique de l’infection VIH
Evaluer les possibilités thérapeutiques ultérieures
Etat général du patient
ECOG
Signes généraux
Chimiothérapie classique des lymphomes : CHOP
Cyclophosphamide 750 mg/m2 j1
Doxorubicine 50 mg/m2 j1
Vincristine 1,4 mg/m2 j1
Prednisone 60 mg j1 à j5
R-super CHOP super CHOP
R-CHOP 14 CHOP 14 CHOP 21
R-CHOP 21
CR : 52 % CR : 70 %
Pre - cART
n = 164
Post - cART
n = 199
Evolution des stratégies thérapeutiques
None
Low dose
Standard
Intensive
Immuno
Saint-Louis (1990-2003)
Traitement des lymphomes HIV
Sortie des années noires …
• 82 - 88 Echec des chimiothérapies classiques
• 88 - 96 Low-dose fait aussi « bien » que standard !
Chimiothérapie intensive « possible »
• 96 - 2001 On se rapproche des traitements « classiques »
Amélioration de la survie
• 2008 Place du rituximab ?
Un essai randomisé
• Essai comparatif R-CHOP (n=99) vs CHOP (n=50)
• Médiane CD4 = 133 /mm3
• R-CHOP RC : 58% vs 48%
décès par infection : 14% vs 2% (p=.02)
survie médiane identique : 138 vs 121 sem.
Kaplan et al. Blood 2005
Intérêt sur la RC probable
Surmortalité infectieuse
?!?
PFS OS OS
Place du Rituximab ?
Place des antirétroviraux ?
• Améliore la réponse au traitement
• Améliorent la survie
• Doivent être maintenus
• Pas de suspensions
• Interactions (RTV, ATV)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Vaccher Navarro Hoffman Gérard
No HAART
HAART
NS
.19
.006 .04Taux RC
Lymphomes et Infection HIV
Le Risque ?
La Tumeur ?
Le Patient ?
Le Traitement ?
Le Pronostic ?
Les Cas particuliers ?
La Prise en charge ?
Nouveaux facteurs pronostiques ?
• Déficit immunitaire antérieur ? – manifestations cliniques
– nadir CD4
– durée
• Possibilités – de contrôle de l’infection HIV
– de reconstitution immunitaire
• Pronostic du lymphome (IPI)
P = 0.0001
Su
rvie
Mois
0
,2
,4
,6
,8
1
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Post-cART
n=200
Pre-cART
n=165
Transformé depuis cART: Probabilité de Survie: + 20%
Le Pronostic ?
Survie globale - St-Louis (90-96 / 96-03) (1996-2003)
n= 72 n= 58
n= 68
Naïfs CV> 2.7 log
Traités CV < 2.7 log
Traités CV > 2.7 log
Mois
0
,2
,4
,6
,8
1
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Gérard et al. JAIDS 2002
LNH et Infection HIV Survie globale
0
10
20
30
40
50
60
70
1984 1990 1996 2002 2008
Survie 2 ans
Survie 5 ans
Lymphomes et Infection HIV
Le Risque ?
La Tumeur ?
Le Patient ?
Le Traitement ?
Le Pronostic ?
Les Cas particuliers ?
La Prise en charge ?
Cas particuliers
Burkitt
Lymphomes associés à HHV8
Lymphome primitif cérébral
Hodgkin
Atteinte viscérale par extension rapide
Syndrome de lyse
diagnostic en urgence
examen cytologique
prise en charge en milieu spécialisé
Lymphome de Burkitt
Corticothérapie
Chimiothérapie intensive indispensable RC de bonne qualité
Rechutes après 18 mois exceptionnelles
LAL3 - Burkitt
• Atteinte médullaire et neurologique (V3)
• Syndrome de lyse
• Urgence diagnostique et thérapeutique
• Chimiothérapie intensive
• Médiane des CD4: 239 /mm3
• Moelle + : 55 (80%)
• Neuro + : 48 (76%)
• LDH > 500% : 28 (44%)
• Suivi médian : 66 mois (6 à 165)
• RC : 44 (70%)
• Survie à 2 ans : 47.1 %
• Facteurs pronostiques :
CD4 < 200 /mm3
ECOG > 2
Burkitt Stade IV (BM+ ou Neuro+) HIV+ Survie (n = 63) / LMB 86 (COP/COPADM)
Galicier et al. Blood 2007
Su
rvie
glo
bale
Mois
0 50 100 150
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Burkitt _ non-Burkitt _ Burkitt
• Présentation Burkitt
• Morphologie: Grandes cellules
• Translocation de type Burkitt
Lignée initiale Lignée tardive
Culture Nappe Clusters
Morphologie Burkitt Grandes cellules
EBV EBNA1 EBNA1,2,3,4
LMP1,2
HLA-I ± ++
Mol. Activation ± ++
Mol. Adhésion ± ++
t(8;14) + +
Rgt IgH idem
Lymphomes associés à HHV8
• Lymphome primitif des séreuses (5% LNH-HIV) : PEL
– grandes cellules immunoblastiques/anaplasiques B
– phénotype non-B non-T activé
– HHV8+ 100%, coinfection EBV >85%
– caryotype complexe
• PEL « solides »
• Lymphomes associés à une maladie de Castleman
PEL - 30 patients
• KS: 20
• MCD: 10
• Extracavitaire: 12
RR p
• PS> 2 63% 4.83 0.005
• Alb<30 g/l 70% 4.10 0.02
• SALH 30% 0.58
• CD4<100 47% 0.87
• HAART+ 57% 0.39 0.036
• CV<200 42% 0.15
• MTXHD 43% 0.30 0.01
Survie globale
Boulanger et al. J Clin Oncol 2006
Traitement des lymphomes primitifs
cérébraux
• cART
• Corticothérapie à forte dose
• Mono-chimiothérapie
– methotrexate
– aracytine
• Poly-chimiothérapie
– CHOP-MTX
• Radiothérapie ?
– encéphale < 20 Gy
– surdosage sur la lésion
Traitement des lymphomes primitifs
cérébraux
Patients non traités avec CD4 < 50
• cART intensive
• Brève corticothérapie
• Mono-chimiothérapie (HD-MTX)
• Wait and See
Lymphome de Hodgkin
• Incidence accrue ( x 5-10)
• Médiane des CD4 au diagnostic : 200 /mm3
• Association à l’ EBV: 100% vs 50%
• Cellularité mixte: 60% vs 20%
• Stade IV: 60% vs 15%
• Assez mauvais pronostic
Lymphome de Hodgkin
L’incidence du Lymphome de Hodgkin ne diminue pas …
Herida et al. J Clin Oncol 2004 DMI2 - 62 hôpitaux - 332 000 pt.années
• ABVD
• Chimiothérapie intensive – BEACOPP
–
• Intensification – Auto-greffe
Traitement du Lymphome de Hodgkin
Months
0 20 40 60 80 100 120
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Pro
po
rtio
n a
live
0.76 (0.65-0.87)
Xicoy et al. Haematologica 2007
P = 0.02
Pronostic des lymphomes de Hodgkin
0
,2
,4
,6
,8
1
Su
rvie
0 20 40 60 80 100 120 140
Mois
Post-cART
n=63
Pre-cART
n=51
Survie globale - St-Louis (90-96 / 96-03)
Transformé depuis cART
Lymphomes et Infection HIV
Le Risque ?
La Tumeur ?
Le Patient ?
Le Traitement ?
Le Pronostic ?
Les Cas particuliers ?
La Prise en charge ?
Traitement des lymphomes HIV
• Le traitement de « référence » doit être celui proposé aux patients HIV-
• Base: CHOP / R-CHOP / HD-CHOP
• Respect Dose-Intensité (dose/semaine) CHOP14
• IPI et Histologie redeviennent pronostiques
– Traitements intensifs
– Intérêt de certaines drogues
– Auto-greffe
• Amélioration du « supportive care »
ARVx, prophylaxies et G-CSF
Hématologie
• Liaison avec anatomo-pathologie expérimentée
• Expérience des molécules de chimiothérapie
• Respect de la Dose-Intensité
• Prise en charge des complications de l’aplasie
• Réactivité/décision
• Modification/intensification du schéma
Infectiologie
• ARVx : maintien, optimisation, introduction
• Gestion des interactions
• Aspect psychologique / équipe référente
Prise en charge
