LUTS / HPB

Tratamento Farmacológico

Quando a Monoterapia é Suficiente?

Rogério Simonetti

Declaração de Conflito de Interesse

De acordo com a Norma 1595/2000 do CFM e a Resolução RDC

96/2008 da ANVISA declaro que nos últimos 2 anos realizei:

Apresentações como palestrante convidado:

Aché , Astellas , GSK

Não possuo ações de mercado das companhias citadas.

Os meus pré-requisitos para participar das atividades são autonomia do

pensamento científico, independência de opinião e liberdade de expressão.

Opções de Tratamento Medicamentoso

Classes de drogas em Monoterapia

Alfa bloqueador

Inibidor 5 Alfa redutase

Inibidor 5 Fosfodiesterase

Antimuscarínicos

Agonistas Beta 3

DDAVP

Associações

Associação de Drogas

Vantagens

Efeito sinérgico

Maior eficácia sem aumento dos efeitos adversos

Mesma eficácia com redução dos efeitos adversos

Maior aderência (um só comprimido)

Associação para todos os pacientes?

Desvantagens da Associação em LUTS

Desvantagens

• Aumento de eventos adversos

• Aumento do custo

• Maior taxa de abandono

Gratzke C et al. Eur Urol 2015; 67:1099-109.

Aderência ao tratamento para LUTS/HPB

• estudo coorte populacional (Itália)

• N: 213.936

100% 100% 100%

70%

18%

59%

35%

9%

34%

Cindolo et al. Eur Urol 2015.

Alfa-bloqueadores

Oelke M et al. Guidelines on the Management of Non-Neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl.

Benign Prostatic Obstruction (BPO) . Update 2015

-1D AR

-1A AR

Drogas

Doxazosina

Alfuzosina

Tansulosina

Silodosina

Terazosina

McConnell J et al. N Engl J Med. 2003;349:2387–2398;

Natureza progressiva da HPB não tratada

Agravamento dos sintomas

RUA e necessidade de

cirurgia

Consequências da evolução

progressiva para o paciente

Os marcadores clínicos para

progressão da HPB incluem

Idade >62 anos

Tamanho da próstata (>30 cc)

PSA ≥1,6 ng/mL

Diminuição do Fluxo (Qmax < 10mL/s)

Natureza progressiva da HPB

McConnell J et al. New Engl J Med 2003; 349: 2387.

Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) Study

Estudo placebo-controlado3047 homens com LUTS Seguimento: 5 anos

O risco de RUA é alto?

Anos

10,0

8,0

6,0

4,0

2,0

0,00,0 1,00,5 2,01,5 2,5 3,5 4,5 5,53,0 4,0 5,0

Estudo MTOPS

Placebo

Doxazosina

Incidência acumulada de cirurgia invasiva (%)

Placebo

Doxazosina

Incidência acumulada de RUA (%)

Incid

ência

acum

ula

da (

%)

Gráfico 21: adaptado a partir da referência 7.7 - MCCONNELL, JD. et al. N Engl J Med, 349(25): 2387-98, 2003.

O α-bloqueador não reduz a incidência

acumulada de RUA ou terapia

invasiva em comparação a

placebo

• Disfunção erétil

• Diminuição da libido

• Redução do volume ejaculado

– por atonia da vesícula seminal e não por diminuição

da produção

• “Redução nos níveis do PSA sérico, que podem

interferir no Rastreamento do CaP”

Inibidores da 5-alfa redutase: Efeitos adversos

Roehrborn CG. Urology 2002; 60:434-41

Terapia Combinada (AB+ I5AR): Impacto na Ejaculação

• Meta-análise, 23 RCTs

• Tansulosina x Placebo (OR:8,58)

• Finasterida ou Dutasterida x Placebo (OR:2,73)

• Terapia Combinada x AB (OR: 3,75)

• Terapia Combinada x I5AR (OR: 2,76)

Gacci M, et al. J Sex Med. 2014

A Terapia Combinada aumenta 3 vezes o risco de disfunção ejaculatória em relação às monoterapias

Adição de antimuscarínico ao α-bloqueador

MacDiarmid SA et al. Mayo Clin Proc 2008;83:1002-10; Chapple CR et al. Eur Urol 2009;56:534-43; Kaplan SA et al. J Urol 2009;182:2825-30; Yamaguchi O et al. Urology

2011;78:126-33; Kaplan SA et al. BJU Int 2012;109:1831-40

P vs. placeboP<0,001

P=0.037

P<0,006

P=0,011 P>0,05

Estudos controlados duplo-cegos de 12 semanas, de adição de antimuscarínicos em pacientes com sintomas de BH após 4 semanas de tratamento com α1-bloqueadores

Adição de Antimuscarínico ao Alfa-bloqueador

Desafios no tratamento: baixa aderência aos AM

• Dados de prescrição de 12 meses no Reino Unido

Wagg A et al. BJU Int 2012;110:1767-74

% dos pacientes que mantiveram tratamento com AM no período de 12 meses

0

1

20

30

40

50

60

70

80

90

100

10

Pac

ien

tes

(%)

Meses9 108765432 11 12

Solifenacina(N=1,381)

Tolterodina ER (N=1,758)

Tolterodina IR (N=482)

Oxibutinina ER (N=590)

Oxibutinina IR (N=1371)

Propiverina (N=97)

Trospium (N=352)

Darifenacina (N=23)

Flavoxato (N=89)

Mirabegrona – agonista β3-adrenérgico

-1.17

-1.34

-1.57

-1.93

-1.27

-1.59

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

† NS

†

Incontinência Número de micções

Placebo

Mirabegrona 50 mg

Tolterodina SR 4 mg

†

Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63:283–295.

MedDRA (v.9.1)

preferred

term, n (%)

Placebo (n=494) Mirabegrona Tolterodina LA

4 mg (n=495)50 mg (n=493) 100 mg (n=496)

Hipertensão 38 (7.7) 29 (5.9) 27 (5.4) 40 (8.1)

Boca seca 13 (2.6) 14 (2.8) 14 (2.8) 50 (10.1)

Obstipação 7 (1.4) 8 (1.6) 8 (1.6) 10 (2.0)

A maioria dos homens têm LUTS mistos

EpiLUTS• N: 14.139 ≥ 40 a• 71% com LUTS

Irwin DE et al. Eur Urol 2006; 50:1306-14.

E

Sint. de esvaziamento: ESint. de armazenamento: ASint. pós-miccionais: PM

A + E

A

PM

E + PM

A+PM

A+E+PM

10,4%12,1%

24,3%

2%

3%

9,1%

10,3%

Estudos controlados com placebo de 12 semanas em homens com LUTS de armazenamento predominates

Monoterapia com antimuscarínicos para homens com sintomas de armazenamento predominantes

Oelke M et al. EAU Guideline on Male LUTS. Update February 2012 * Sign. vs. placebo (P<0.05)

(N=163) (N=745) (N=425) (N=745) (N=235)

*

*

*

Tratamento com i5PDE

*p<0,05, **p<0,01, ***p≤0,001 comparado ao placebo. a Os valores para a semana 1 são baseados no mIPSS

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0 Placebo

Tadalafil 5 mg

Tamsulosin 0.4 mg

IPSS

To

tal

Alt

era

ção

Mé

dia

LS

do

Iníc

io

Início Semana 4Semana 1a Semana 12

**

***

***

**

*** *

Oelke et al. Eur Urol 2012

Alteração Média no IPSS

Eventos que ocorreram em ≥ 3% (qualquer grupo)Tadalafil 5 mg diário

(N=472)

Dispepsia 30 (6.4%)

Cefaléia 26 (5.5%)

Dor nas costas 26 (5.5%)

Hipertensão 17 (3.6%)

Congestão nasal 16 (3.4%)

Abandono devido aos EAs 18 (3.8%)

Wrishko et al. J Sex Med 2009

Terapia com i5PDE – Eventos Adversos

Opção pela Monoterapia

Uma droga será eficaz para os sintomas

Risco de progressão da doença é duvidoso

Preocupação com os efeitos adversos

Preocupação com os Custos

Diretrizes da EAU: foco nos sintomas, levar em conta condições de base e risco de progressão da doença

Condições benignas da próstata e/ou bexiga

TRATAMENTOBaseado no:- Tipo de LUTS

- Severidade dos LUTS- Risco de progressão da doença- Co-morbidades- Incômodo/qualidade de vida- Preferências do paciente

LUTS esvaziamentopredominante

LUTS mistos

LUTS armazenamentopredominante

Excluídas outras doenças/condições

Gravas S et al. EAU Guideline on Male LUTS. Update April 2014

Tratamento Medicamentoso da HPB

LUTS e Próstata < 40g AB

LUTS próstata >40g

Sintomas que podem aguardar 6

meses

I 5 AR

LUTS + DE e próstata<40g I5PDE

LUTS de armazenamento predominante AM ou Agonista Beta 3

Opções de Monoterapia contempladas no Guideline da EAU

Não somos todos iguais .....