Lupus systémique monogénique

B.Bader-Meunier

LES systémique pédiatrique

• Rare:15-20% LES• Sexe ratio: 1/5 à 1/8• Plus sévère que chez l’adulte :atteintes

rénales, neurologiques

LES systémique pédiatrique• Génétique et lupus:

– Jumeaux: risque LES x 10 homozygote/dizygote– LES familiaux: 10%

• Implications plus forte de facteurs génétiques chez l’enfant ?– Porteurs d’allèles de risque de développer un LES

(19 SNPs): > 18 ans vs < 18 ans: OR : 1,25 (1.02-1.54) (Afro-Américains)

(Webb, Ann Rheum Dis 2011)

–– LES syndromique monogLES syndromique monogééniquenique

âgepuberté

% LES

Implication de facteurs polygéniques/environnementaux/hormonaux

Implication de la mutation d’un seul gène

01020304050607080

GarçonsFilles

.

0-4 ans 4-8 ans 8-12 ans 12- 16 ans

age at onset

LES monogénique1. Syndromique : « interferonopathies »• TREX (syndrome Aicardi-Goutières)• TRAP (SPENCD: spondylenchodrodysplasie)

• (Rasopathie ?)

2. Non syndromique– Déficit complément– Mutation Dnase1L3– Mutation PKCδ– CGD

Syndrome d’Aicardi-Goutières• AR essentiellement• Hétérogénité clinique• Atteinte précoce (premiers mois): atteinte neurologique +

fièvre hépatosplénomégalie, thrombopénie précoce• Encéphalopathie, spasticité, microcéphalie progressive

Calcifications Nx gris centraux, atteinte SB• Association à: auto-immunité, lupus-engelure (40%)

Aicardi et Goutières 1998Rice, Am J Hum Genet 2007

Mutations de TREX 1(3’-repair DNA exonuclease 1)

• Syndrome d’Aicardi-Goutières

AGS1 TREX1/DNaseIII 35%AGS2 RNASEH2B 45%AGS3 RNASEH2C 15%AGS4 RNASEH2A <5%AGS5 SAMHD1/DCIP ~10%ADAR 1 RNASE

LES et syndrome d’Aicardi-Goutières• Ramantani, Arthr Rheum 201020 patients, AGS

12/20: lésions érythémateuses, ulcérations buccales, arthrites, thrombopénie, leucopénie, FAN

15/20: + convulsions 2/20: LES (TREX1 hétérozygote, SAMDH1)

âge au diagnostic: 2 et 3 ans

Mutations TREX1, SAMDH1 et lupus engelure

Crow, Am J Hum Genet. 2007

AGS et interféron α

Trex1 prevents cell-intrinsic initiation of autoimmunity, Stetson, Cells 2008

Crow, Hum Mol Genet, 2009

Pascual, 2003

LES et mutation TREX1

• Lee-Kirsch, Nat Genet 2007Mutations: 9/417 (contrôles:0)

• Namjou, Genes Immun 2011Fréquence polymorphismeTREX1 dans une

cohorte de 8000 patients LES (40 SNPs) TREX1: 0,5 % LES (contrôles:0)

- 9 mutations hétérozygotes- R114H/R114H: LES pédiatrique sans

atteinte neurologique

LES et SPENCDmutation TRAP

(Tartrase-resistant acid phosphatase)

Spondylenchondrodysplasie (SPENCD)Dysplasie osseuse+auto-immunité + déficit immunitaire (?)+ signes neurologiques

Crow, Nat Genet 2011: 10 patientsSuperti-Furga, Nat Genet 2011: 14 patients

SPENCD• Dysplasie osseuse

• Signes Neurologiques– Inconstants– Retard de développement PM, diplégie spastique, – calcifications NGS

• Déficit immunitaire ?– Hypogammaglobulinémie post RTX

• Auto-immunité: < 12 mois-14 A– LES : atteinte rénale, cytopénie(s) auto-immune (s)– Arthrite, PTIC, fièvre récurrente,

« Kawasaki » like, myosite, acrosyndrome,Thyroidite

Petite taille +

Crow, 2011 Superti-Furga, 2011

Molecular Pathogenesis and Genetics Of Tartrate-Resistant Acid Phosphatase

Deficiency In Systemic Lupus ErythematosusJ Ahn, ACR 2013

• Modèle murin: KO expression de TRAP dans cellules dendritiques: signature interferon α, augmentation IRF7

• 11/865 LES vs 2/511 contrôles:Mutations hétérozygotes codantes ACP5

Stromnes, Nat Immunology 2007

OSTEOPONTINE

LES et autres pathologies monogénétiques– Mutation DNAse1L3

• LES < 11 ans • présence fréquente de néphrite et d’ANCA • (présente aussi dans vascularite

hypocomplementéque, Ozçakar , AR 2013)

– Déficit homozygotes en fraction du compléments (+ infections bactériennes): C1q (93%), C1 r,s (57%), C4 (80%), C2 (32%), C3 (16%)

• Déficit en C1q: interferon α C1q - production d’interféron α par

dendritiques plasmacytoïdes

– Granulomatose septique: femmes conductrices , patients atteints de CGD (lupus discoïde)

Déficit en PKCδ

• Kinases: rôle clé dans prolifération, apoptose et différenciation

• Souris ko: « ALPS » like: autoimmunité, neutropénie, Sd prolifératif (B immatures)

AUTO IMMUNITE LUPIQUE (1)

– Lupus systémique, Belot, AR 2013 »1 famille, parents consanguinsDébut précoceRash lupique, néphrite lupique, arthrite, atteinte

neuro, cytopénie autoimmune, SLPPas d’infections

AUTO IMMUNITE LUPIQUE (2)

- Autoimmunité « lupique, Kuehn, Blood 20131 patient, parents non consanguin-Otites X dans l’enfance- PCR EBV+ 2000-8000 copies,

séroconversion+- HSM++ (5 a)- Fièvre récurrente, rash malaire intermittentFAN, anti SSa, SSb, RNP

« DICV »Salzer, Blood 2013

• 1 patient, parent consanguin- infections x (première année de vie):

respiratoires, ORL, digestives, urinaires- 15 mois: syndrome néphrotique (GN extra-

membraneuse)- 3 ans: HSM, ADN++- FAN, anti-DNA, ACL

• Hyper Ig fréquente (mais non constante)• CD19: N ou diminué• Augmentation B transitionnelle et

diminution B mémoire (Ig G, Ig M)• Absence allohémaglutinine, AC

vaccinaux:N• Défaut d’apoptose B (PMA)• Augmantation prolifération B (BCR, CD40,

TLR9)• Diminution NK (2,5%), de l’activité NK

LES et Rasopathies• Syndromes neurodévelopementaux

(mutation germinale RAS/MAPK)– Syndrome de Noonan– Noonan-related syndromes

• Dysmorphie faciale• Retard de croissance staturale• Malformations cardiaques• Retard de développement• Susceptibliité aux cancers (JMML)

Mutations de PTPN11, SOS1, RAF, KRAS, NRAS (NS) , SHOC2 (NSLAH).

• Autoimmune disease and multiple auto-antibodies in 42 patients with RASopathies. Quaio, AJMG, 2012– 52%: FAN, anti-DNA, ENA, Scl70, JO1, ACL,

LKM, LC1, APC..– 14%: LES, thyroïditeAI, hépatite AI, SAPL,

vitiligo

• Case-reports: 8 patients LES/NS– M:F: 1– Syndrome lymphoprolifératif: 2

RALD

• JE, Lu L, Fleisher TA et al. Somatic KRAS mutations associated with a human nonmalignant syndrome of autoimmunity and abnormal leukocyte homeostasis. Niemela, Blood 2011.

• Autoimmune lymphoproliferative syndrome-like disease with somatic KRAS mutation. Takagi Blood. 2011

• Mutations somatiques KRAS, NRAS– Syndrome lymphoprolifératif– Cytopénies auto-immunes– FAN, anti-DNA

DISCUSSION (1):Prédisposition génétique au LESp

• Atteinte neurologique– Encéphalopathie néonatale sévère, spasticité (AGS,

SPENCD)• Retard de croissance avec dysplasie osseuse(SPENCD)• Infections récurrentes (déficit complémént, CGD)• Syndrome lymphoprolifératif (PKCδ, RASopathie)

• Début surtout pédiatrique• LES du garçon ?

DISCUSSION (2):

• LES et mutations somatiques dans populations lymphocytes, dendritiques/monocytes triées

Rieux-Laucat, JCI 2011

CONCLUSION (1)

• Syndrome lupique plutôt que maladie unique

CONCLUSION (2)

Différents mécanismes–Défaut de clearance de matériel

apoptotique (C)–Production excessive d’IF a–Défaut d’apoptose et de

prolifération B

GENEPLUS: identification de LES monogénique

F.Rieux-Laucat, Y. Crow, B.Bader-Meunier, IHU IMAGINEA.Belot, HFME, INSERM U111, Lyon