Udru

Udruenjeljekarazanefrologiju,dijalizuitransplantacijuuBosni

enjeljekarazanefrologiju,dijalizuitransplantacijuuBosniii

Hercegovini

Hercegovini

Prva

Prva

kolaiznefrologijeitransplantacije

kolaiznefrologijeitransplantacije

Neum,3.11.

Neum,3.11.-- 55-- 11.2006.g.

11.2006.g.

LUPUSNEFRITISITRETMANSKE

LUPUSNEFRITISITRETMANSKE

OPCIJE

OPCIJE

Doc.dr.SenijaRa

Doc.dr.SenijaRaii

Institutzanefrologiju

Institutzanefrologiju

Klini

KlinikicentarUniverzitetaSarajevo

kicentarUniverzitetaSarajevo

LUPUSNEPHRITIS

LUPUSNEPHRITIS

Jednaod

Jednaod

najozbiljnijih

najozbiljnijihmanifestacijasistemskebolesti

manifestacijasistemskebolesti

SLE

SLE

Prediktorlo

Prediktorloegishoda

egishoda

Prevalencarenalnebolesti

Prevalencarenalnebolesti u8velikihkohortnihstudija

u8velikihkohortnihstudija

variraod

variraod

3131--65%65%

WallaceDJ,Dubois1996

WallaceDJ,Dubois1996

ETIOLOGIJA

ETIOLOGIJA

HORMONSKIUTICAJI

HORMONSKIUTICAJI

GENETSKIFAKTORI

GENETSKIFAKTORI

PREDISPOZICIJAHLA

HAPLOTIPOVA

ZAPREDISPOZICIJAHLA

HAPLOTIPOVA

ZAAUTOIMUNITET

AUTOIMUNITET

IMUNODEFICIJENCIJE

IMUNODEFICIJENCIJE

FAKTORIOKOLINE

FAKTORIOKOLINE

PATOGENEZA

PATOGENEZA

ULOGAAUTOIMUNITETA

ULOGAAUTOIMUNITETA

Lupusnefritisjeudru

Lupusnefritisjeudru

ensaprodukcijom

ensaprodukcijom

nefritogenihantitijela

nefritogenihantitijela,kao

,kao

tosu:

tosu:

anti

anti --dsDNAantitijela

dsDNAantitijeladirektno

protivdsDNA

direktno

protivdsDNA

nekaanti

nekaanti --dsDNAantitijelaunakrsno

reagujusaGBM

dsDNAantitijelaunakrsno

reagujusaGBM

katjoni

katjoninaautoantijelaimajuve

naautoantijelaimajuve

iafinitetza

iafinitetza

anjoni

anjoninuGBM

nuGBM

autoantitijela

autoantitijelajasnogizotipaspremno

jasnogizotipaspremno

aktiviraju

aktiviraju

komplement

komplement

PATOGENEZA

PATOGENEZA

Autoantitijelavi

Autoantitijelaviegafinitetamoguformirati

egafinitetamoguformirati

intravaskularneimunekomplekse,

intravaskularneimunekomplekse, kojise

kojiseodla

odlauu

uu

glom

erulu

glom

erulu

Autoantitijelamoguvezatiantigenve

Autoantitijelamoguvezatiantigenve

lociranuGBM,

lociranuGBM,

formiraju

formirajuii imunekomplekseinsitu

imunekomplekseinsitu

Imunikompleksi

Imunikompleksipokre

pokreuinflamatorniodgovor

uinflamatorniodgovor

Histolo

HistolokitipLN

ovisiobrojnimfaktorima

kitipLN

ovisiobrojnimfaktorima

KLINI

KLINIKIILARORATORIJSKI

KIILARORATORIJSKI

PARAMETRIAKTIVNOSTILN

PARAMETRIAKTIVNOSTILN

Parametriglomerularnogo

ParametriglomerularnogoteteenjauaktivnomLN:

enjauaktivnomLN:

hematurija

hematurija

granuliranicilindri

granuliranicilindri

hijalinicilindri

hijalinicilindri

eritrocitnicilindri

eritrocitnicilindri

padglomerularnefiltracijeipojavaproteinurije

padglomerularnefiltracijeipojavaproteinurije

hipoalbuminemijaudru

hipoalbuminemijaudru

enasasignifikantnom

enasasignifikantnom

proteinurijom

proteinurijom

Znacitubulointersticijalnoo

ZnacitubulointersticijalnooteteenjeuLN:

enjeuLN:

hiperurikemija

hiperurikemija

renalnatubularnaacidoza

renalnatubularnaacidoza

padkoncentracionogindeksa

padkoncentracionogindeksa

IMUNOLO

IMUNOLO

KIPARAMETRIAKTIVNOSTILN

KIPARAMETRIAKTIVNOSTILN

Porasttitraanti

Porasttitraanti --dsDNAantitijela

dsDNAantitijela

VisoktitarCIC

VisoktitarCIC-- aa

NizaknivokomponentikomplementaC3iC4

NizaknivokomponentikomplementaC3iC4

(osobitoufokalnoproliferativnomidifuzno

(osobitoufokalnoproliferativnomidifuzno

proliferativnomLN)

proliferativnomLN)

Klini

KlinikirelevantanLN

udru

kirelevantanLN

udru

ensa:

ensa:

smanjenjem

kreatininklirensaza30%

smanjenjem

kreatininklirensaza30%

proteinurijom

preko1g/d

proteinurijom

preko1g/d

nalazrenalnebiopsijeukazujenaaktivninefritis

nalazrenalnebiopsijeukazujenaaktivninefritis

PATOHISTOLO

PATOHISTOLO

KADIJAGNOSTIKA

KADIJAGNOSTIKA

Renalnubiopsijubitrebalouraditiusvakog

Renalnubiopsijubitrebalouraditiusvakog

pacijentakojiimaklini

pacijentakojiimaklinikievidentanaktivnilupus

kievidentanaktivnilupus ,,

posebnosaprvomepizodom

nefritisa

posebnosaprvomepizodom

nefritisa

Rezultatibiopsije

Rezultatibiopsijesukorisni

sukorisniudeterminiranju

udeterminiranju

prognoze

prognozeii tretmana

tretmana

Nalaziklini

Nalaziklinikeilaboratorijskeevaluacijemogu

keilaboratorijskeevaluacijemogu

poslu

posluitikaoprediktorihistolo

itikaoprediktorihistolokogtipalupus

kogtipalupus

nefritisau70

nefritisau70-- 80%

pacijenata

80%pacijenata

WHOklasificiraLN

uVIkategorija

WHOklasificiraLN

uVIkategorija

KlasaIiklasaIILN

KlasaIiklasaIILN

KlasaI

KlasaI

Normalannalaz

Normalannalaz

KlasaII

KlasaII --AA

Nema

Nema

mezangijalnih

mezangijalnih

depozitailisu

depozitailisu

oskudni

oskudni

KlasaII

KlasaII--BB

Difuzna

Difuzna

mezangijalna

mezangijalna

hipercelularnost

hipercelularnost

saimunimdepozitim

asaimunimdepozitim

aumezangiju

umezangiju Klini

Klinikiblagarenalnabolest

kiblagarenalnabolest

(asimtomatskahematurijailiproteinurija)

(asimtomatskahematurijailiproteinurija)

KlasaIII

KlasaIII–– fokalnisegmentalni

fokalnisegmentalni

proliferativniLN

proliferativniLN

NaNasvjestlosnojmikroskopiji

svjestlosnojmikroskopiji::

proliferacijaendotelnihi

proliferacijaendotelnihi

mezangijalnih

mezangijalnih

elija,prisutnost

elija,prisutnost

nekrozeiskleroze

nekrozeiskleroze––

segmentalnomanjeod50%

segmentalnomanjeod50%

glomerulauklju

glomerulauklju

eno

eno

NaNaimunofluorescentnoj

imunofluorescentnoj

mikroskopiji

mikroskopiji:difuzni

:difuzni

mezangijalniiiregularniimuni

mezangijalniiiregularniimuni

depozitiukapilarnom

zidu

depozitiukapilarnom

zidu

NaNaelektronskoj

elektronskoj

mikroskopiji

mikroskopiji:subendotelijalni

:subendotelijalni

imezangijalniimunidepoziti

imezangijalniimunidepoziti

KlasaIV

KlasaIV––difuzniproliferativniLN

difuzniproliferativniLN

Svjetlosnamikroskopija:

Svjetlosnamikroskopija: proliferacija

proliferacija

endotelnih

endotelnih

elija(gubitakkapilarnog

elija(gubitakkapilarnog

prostora);pojavaleukocitnihinfiltrata,

prostora);pojavaleukocitnihinfiltrata,

varijabilnekoli

varijabilnekoliinenekroze,kre

inenekroze,kre

end

end

formacijeiskleroza.Hijalinidepoziti

formacijeiskleroza.Hijalinidepoziti

prisutniukapilarnom

zidu(

prisutniukapilarnom

zidu( ““wireloop

wireloop”” )i)i

krvnimsudovima(hijalinitrombi)

krvnimsudovima(hijalinitrombi) ––

>50%

>50%

glomeruladifuznozahva

glomeruladifuznozahvaeno

eno

Imunofluorescentnamikroskopija

Imunofluorescentnamikroskopija::

iregularniimunidepozitiumezangijui

iregularniimunidepozitiumezangijui

kapilarnimzidovima

kapilarnimzidovima

Elektronskamikroskopija

Elektronskamikroskopija::

velikisubendotelijalnii

velikisubendotelijalnii

mezangijalniimunidepoziti,te

mezangijalniimunidepoziti,te

povremenosubepitelijalni

povremenosubepitelijalni

iintramembranoznidepoziti

iintramembranoznidepoziti

Klini

Klinikemanifestacije

kemanifestacije:hipertenzija,

:hipertenzija,

edemi,nefrotskisindrom,aktivniurinarni

edemi,nefrotskisindrom,aktivniurinarni

sediment,pogor

sediment,pogoranjerenalnefunkcije

anjerenalnefunkcije

KlasaV

KlasaV––difuznimembranozniLN

difuznimembranozniLN

Svjetlosnamikroskopija

Svjetlosnamikroskopija:difuzno

:difuzno

odebljanje

odebljanjeGBMbezinflamatornih

GBMbezinflamatornih

infiltrata.Bojenjemsasrebromi

infiltrata.Bojenjemsasrebromi

trihromom

videsesubepitelijalni

trihromom

videsesubepitelijalni

depozitii

depozitii““spikes

spikes””naGBM

naGBM

Imunofluorescentna

Imunofluorescentna

mikroskopija:

mikroskopija: difuznidepoziti

difuznidepoziti

ukapilarnom

zidu

ukapilarnom

zidu

Elektronskamikroskopija

Elektronskamikroskopija::

subepitelijalniiintramembranozni

subepitelijalniiintramembranozni

imunidepoziti

imunidepoziti

Klini

Klinikemanifestacije

kemanifestacije::

nefrotskisindrom

nefrotskisindrom

KlasaVI

KlasaVI––skleroziraju

sklerozirajuiLN

iLN

Svjetlosnamikroskopija

Svjetlosnamikroskopija::

Uznapredovala

Uznapredovala

glomerularnaskleroza,

glomerularnaskleroza,

intersticijalnafibrozai

intersticijalnafibrozai

tubularnaatrofija

tubularnaatrofija––morfolo

morfolokeke

manifestacije

manifestacije

ireverzibilnogbubre

ireverzibilnogbubrenog

nog

ooteteenja

enja

Klini

Klinikemanifestacije

kemanifestacije::

signifikantnarenalna

signifikantnarenalna

insuficijencijaineodgovaraju

insuficijencijaineodgovaraju

namedikamentoznuterapiju

namedikamentoznuterapiju

OP

OPTIPRINCIPITERAPIJE

TIPRINCIPITERAPIJE

Osnovniciljterapije:

Osnovniciljterapije:

normaliziratirenalnufunkciju

normaliziratirenalnufunkcijuiliili

preveniratidaljuprogresijugubitkarenalnefunkcije

preveniratidaljuprogresijugubitkarenalnefunkcije

Terapijaovisiod:

Terapijaovisiod:

patohistolo

patohistolokognalazai

kognalazai

indeksaaktivitetaihroniciteta

indeksaaktivitetaihroniciteta

Tretiratiekstrarenalnemanifestacijeidrugevarijable

Tretiratiekstrarenalnemanifestacijeidrugevarijable

kojemogupoga

atibubrege

kojemogupoga

atibubrege

IZBORIMUNOSUPRESIVA

IZBORIMUNOSUPRESIVA

Ciklofosfamid

Ciklofosfamidjejegeneralno

generalno

prihva

prihva

enkaostandardnitretman

enkaostandardnitretman

tetekogLN

idrugih

kogLN

idrugihivotno

ivotno--

ugro

ugro

avaju

avajuihmanifestacijaSLE

ihmanifestacijaSLE-- aa

NEDOSTACICIKLOFOSFAMIDA

NEDOSTACICIKLOFOSFAMIDA

Signifikantandiopacijenataneuspijevaposti

Signifikantandiopacijenataneuspijevapostiiremisiju

iremisiju

saciklofosfamidom

(15%)

saciklofosfamidom

(15%)

Razvijarelapsaktivnognefritisatokomterapije

Razvijarelapsaktivnognefritisatokomterapije

odr

odravanja

avanja

3030-- 50%

SLEpacijenataulaziuterminalnurenalnu

50%SLEpacijenataulaziuterminalnurenalnu

insuficijenciju

insuficijenciju

Kratkotrajnaidugotrajnatoksi

Kratkotrajnaidugotrajnatoksinostciklofosfamida:

nostciklofosfamida:

mijelotoksi

mijelotoksinost

nost

rizikodinfekcije

rizikodinfekcije

rizikodprematurnegonadalneinsuficijencije

rizikodprematurnegonadalneinsuficijencije

rizikod

rizikod

limfoproliferativnihbolesti

limfoproliferativnihbolesti

NOVIIMUNOSUPRESIVIU

NOVIIMUNOSUPRESIVIU

TERAPIJILUPUSNEPHRITIS

TERAPIJILUPUSNEPHRITIS-- aa

Mycophenolatemofetil

Mycophenolatemofetil

Mycophenolatemofetil(MMF)

Mycophenolatemofetil(MMF)jeuvedenkao

jeuvedenkao

noviimunosupresivnilijekutretmanuSLE

noviimunosupresivnilijekutretmanuSLE ,,

prvenstvenoupacijenata

prvenstvenoupacijenataintolerantnihili

intolerantnihili

rezistentnihnakonvencionalniimunosupresivni

rezistentnihnakonvencionalniimunosupresivni

rereimim

GaubitzMetal.Lupus1999;8:731

GaubitzMetal.Lupus1999;8:731--736736

DooleyMAetal.

DooleyMAetal.JAmSocNephrol1999;10:833

JAmSocNephrol1999;10:833--839

839

MMFfunkcionirakaorelativnoselektivniantimetabolit

MMFfunkcionirakaorelativnoselektivniantimetabolit

KLINI

KLINIKAEFIKASNOST

MMFULN

KAEFIKASNOST

MMFULN

UINDUKCIONOMRE

UINDUKCIONOMREIMU

IMU

Dokazaubrojnimstudijamanapacijentima

Dokazaubrojnimstudijamanapacijentima

sarelapsiraju

sarelapsirajuimiliperzistentnimnefritisom

imiliperzistentnimnefritisom

PTHkategorijeIViliV,udoziod0,5

PTHkategorijeIViliV,udoziod0,5 --2g/d

2g/d

DooleyMAetal.JAmSocNephrol1999;10:833

DooleyMAetal.JAmSocNephrol1999;10:833 --839

839

ChanTM

etal.N

EnglJMed2

ChanTM

etal.N

EnglJMed2 000;346(16):1156

000;346(16):1156 --6262

Kingdom

EJetal.Lupus2001;

Kingdom

EJetal.Lupus2001;10(9):606

10(9):606--611611

HuWetal.ChinMedJ2002;

HuWetal.ChinMedJ2002; 115(5):705

115(5):705-- 709709

GinzlerEM

etal.

GinzlerEM

etal.ArthritisRheum

2003;48:S586

ArthritisRheum

2003;48:S586

Kapitsinou

PPetal.Rheumato

Kapitsinou

PPetal.Rheumato logy2004;43:377

logy2004;43:377 --380

380

KLINI

KLINIKAEFIKASNOST

MMFU

KAEFIKASNOST

MMFU

TERAPIJIODR

TERAPIJIODRAVANJA

AVANJA

Potvrenaefikasnostuterapijiodr

Potvrenaefikasnostuterapijiodravanja

avanja

ContrerasGetal.N

EngJMed

2004;350:971

ContrerasGetal.N

EngJMed

2004;350:971-- 980980

Otvorenarandomiziranakontroliranastudijajednogcentraod

Otvorenarandomiziranakontroliranastudijajednogcentraod

avgusta1996.

avgusta1996.--maja

maja

2003.

2003.

5959pacijenatasa

pacijenatasaproliferativnimLN

proliferativnimLN

(histolo

(histolo

ki:9klasaIII,44klasaIV,1klasaVb)

ki:9klasaIII,44klasaIV,1klasaVb)

Pacijentiprim

iliindukcionuterapijukojasesastojalaodmax.

Pacijentiprim

iliindukcionuterapijukojasesastojalaodmax. 7mjese

7mjese

nihbolusai.v.

nihbolusai.v.

ciklofosfamida(0,5

ciklofosfamida(0,5--1g/m2tj.povr

1g/m2tj.povr

ine)+kortikosteroidi

ine)+kortikosteroidi

Remisijanefritisatokomindukcioneterapijeu49pacijenta

Remisijanefritisatokomindukcioneterapijeu49pacijenta

Potomrandomiziraniutriterapijeodr

Potomrandomiziraniutriterapijeodravanja:

avanja:

i.v.ciklofosfamid,oralniazatioprin(1

i.v.ciklofosfamid,oralniazatioprin(1-- 3mg/kgtj.t.)ili

3mg/kgtj.t.)iliMMF(500

MMF(500-- 3000mg/d)

3000mg/d)

CIKLOSPORIN

CIKLOSPORINUTERAPIJILN

UTERAPIJILN

Inhibitorkalcineurina

Inhibitorkalcineurina

Nekontroliranestudije,manjeserijeiliprilazislu

Nekontroliranestudije,manjeserijeiliprilazisluajeva

ajeva

Preporu

PreporuenzatretmanrefraktornihformiLN

enzatretmanrefraktornihformiLN

PetrovicRetal,SrpArhCelokLek2002;130Suppl3:13

PetrovicRetal,SrpArhCelokLek2002;130Suppl3:13--1818

Jednakoefikasanuterapijiodr

Jednakoefikasanuterapijiodravanjadifuzno

avanjadifuzno

proliferativnogLN

kaoiazatioprin

proliferativnogLN

kaoiazatioprin

MoroniG

etal,ClinJAmSocNephrol2006;1:925

MoroniG

etal,ClinJAmSocNephrol2006;1:925-- 932932

Efikasanukontrolimembranskog

LNEfikasanukontrolimembranskog

LN

TACROLIMUS

TACROLIMUSUTERAPIJILN

UTERAPIJILN

Noviinhibitorkalcineurina

Noviinhibitorkalcineurina

Prikaztretmanamanjegbrojapacijenatailiprikaz

Prikaztretmanamanjegbrojapacijenatailiprikaz

slu

sluajeva

ajeva

EfikasanuterapijimembranoznogLN

saEfikasanuterapijimembranoznogLN

saizizezavanjemproteinurijeisignifikantnim

ezavanjemproteinurijeisignifikantnim

pobolj

poboljanjemtitrakomplementa

anjemtitrakomplementa

MaruyamaMetal.,ClinNephrol2006;65(4):276

MaruyamaMetal.,ClinNephrol2006;65(4):276--279279

Efikasnaopcijazaindukcionitretmandifuznoproliferativnog

Efikasnaopcijazaindukcionitretmandifuznoproliferativnog

LNsavisokimpostotkomkompletnogiparcijalnogrenalnog

LNsavisokimpostotkomkompletnogiparcijalnogrenalnog

odgovora

odgovora

MokCCetal,KidneyInt2005;68(2):813

MokCCetal,KidneyInt2005;68(2):813--817817

MJESTOPLAZMAFEREZEU

MJESTOPLAZMAFEREZEU

TRETMANULN

TRETMANULN

Upojedina

Upojedina

nimslu

nimsluajevimaiunekontroliranim

ajevimaiunekontroliranim

serijamaslu

serijamasluajevaukazanajekoristodprimjene

ajevaukazanajekoristodprimjene

plazmaferezeutretmanute

plazmaferezeutretmanutekogLN

kogLN

Meutim

Meutim,, rezultatimultiplihprospektivnih

rezultatimultiplihprospektivnih

randomiziranihkontroliranihstudija

randomiziranihkontroliranihstudijanepodr

nepodr

avaju

avaju

uloguplazmaferezeutretmanuLN

uloguplazmaferezeutretmanuLN

LewisEJ

etal.N

EnglJMed1992;326(21):1373

LewisEJ

etal.N

EnglJMed1992;326(21):1373 --1379

1379

WallaceDJetal.JClinApheresis1

WallaceDJetal.JClinApheresis1998;13:163

998;13:163--166166

Postojieksperim

entalniiklini

Postojieksperim

entalniiklinikidokazda

kidokazda

plazmaferezauzrokujebrzouklanjanjeCIC

plazmaferezauzrokujebrzouklanjanjeCIC-- aianti

aianti --

dsDNAantitijela,alidaneuti

dsDNAantitijela,alidaneutienarenalnufunkciju,

enarenalnufunkciju,

remisijuilimortalitet

remisijuilimortalitet

TERAPIJA

BUDU

TERAPIJA

BUDUNOSTI

NOSTI ––IMUNA

IMUNA

TERAPIJA

TERAPIJA

MonoklonskoantitijelozaCD20+

MonoklonskoantitijelozaCD20+

elije

elije

--dugotrajnaremisijaute

dugotrajnaremisijaute

kogterapijski

kogterapijski

rezistentnogmembranskogLN

sarezistentnogmembranskogLN

sarituximab

rituximab--omom

Jacobson

Setal,NephrolDialTransplant

Jacobson

Setal,NephrolDialTransplant

2006;21:1742

2006;21:1742-- 1743

1743

LJP

LJP --394(abetim

ussodium)

394(abetim

ussodium)

InhibitorTNF

InhibitorTNF

mAbanti

mAbanti --ILIL-- 6R6R

mAbanti

mAbanti --ILIL-- 1010

mAbanti

mAbanti--CD40L

CD40L

CTLA

CTLA-- 4Ig

4Ig

Killer

leuko-

citi

CD20

rituximab

rituximab

CD20

komplement

Belija

ALGORITAMTRETMANALN

DANAS

ALGORITAMTRETMANALN

DANAS

LezijeklaseI

LezijeklaseI

Nezahtijevajuspec.terapiju

Nezahtijevajuspec.terapiju

LezijeklaseIIA

Bezspec.th;

LezijeklaseIIA

Bezspec.th;blokatoriRAS

blokatoriRAS

LezijeklaseIIB

LezijeklaseIIB

Pronizon

Pronizon

umalojdo

umjerenojdozi

umalojdo

umjerenojdozi

KlasaIIIlezija

Blagioblik:th

KlasaIIIlezija

Blagioblik:thkaouklasiII

kaouklasiII

Um

Umjereno

tejereno

teki:

ki: Kortikosteroidi

Kortikosteroidi ±±MMF

MMF

TeTekioblik:tretmankaozaklasuIV

kioblik:tretmankaozaklasuIV

KlasaIVlezija

Pacijentiimaju

KlasaIVlezija

Pacijentiimajuvisokrizikprogresijeuterminalnu

visokrizikprogresijeuterminalnu

rerenalnuinsuficijenciju,zahtijevajuuterapiji:

nalnuinsuficijenciju,zahtijevajuuterapiji:

Indukciju(6mj.):

Indukciju(6mj.): i.v.CYC

i.v.CYC

iliiliMMF

MMF

Thodr

Thodravanja:

avanja:MMF

MMFiliiliAZA

AZA

iliilitrom

jese

trom

jese

neboluse

neboluse

ii .v.CYC

.v.CYC

KlasaV:

KlasaV:

Kortikosteroidi±(Ciklosporin,MMF,AZA,CYC,

Tacrolimus)

KlasaVI:

Nemaspecifineterapije

Hvalanapa

nji!