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Universidad Nacional De Cajamarca

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

INTRODUCCION

El nombre de lupus es de origen incierto, proviene del latín Lupus que significa lobo, ya que las lesiones en el rostro de la gente afectada por el Lupus recuerdan una mordedura de lobo. Fue hasta 1981 que se le dio el nombre de Lupus Eritematoso Sistémico (LES), que hoy en día, se considera una enfermedad compleja y misteriosa, más que su propio nombre. En los Estados Unidos más de un millón de personas afectadas con Lupus, presentan una gran variedad de síntomas. En más de la mitad de los casos es letal. Estudios realizados en Nueva York, demuestran que el 90% de los pacientes con Lupus son mujeres, en donde las afroamericanas son tres veces más susceptibles a desarrollar la enfermedad que las de raza blanca.

El Lupus se presenta en edades que van de 15 a 40 años durante los picos de fertilidad, por lo que los estrógenos, hormonas sexuales femeninas, se consideran como un factor clave en el desarrollo del Lupus. Los factores ambientales pueden disparar el Lupus. Por ejemplo, la luz solar, que exacerba la enfermedad induciendo entre otros factores, la inflamación y alteraciones a nivel renal en algunos pacientes. La prescripción de ciertas drogas, en donde se incluyen medicamentos para el corazón y antipsicóticas, pueden causar efectos lupídicos. Los virus y bacterias pueden afectar al sistema inmunológico haciéndolo más susceptible a su desregulación.

Los pacientes con Lupus desarrollan entre otros, anticuerpos anti-Sm, los cuales son dirigidos contra el DNA de todas las células, aunque pacientes sanos también tienen este tipo de anticuerpo, con la diferencia de que está dirigido al DNA bacterial, en donde se postula la hipótesis de que, probablemente, en la producción de estos anticuerpos anti-DNAbacterial se dé un cambio y reconozcan el DNA del huésped. Se han encontrado secuencias de aminoácidos del Virus Epstein-Barr (EBV), agente causal de la mononucleosis, que están relacionadas con un anticuerpo anti-Sm en el 30% de pacientes con Lupus.

Estudios realizados en ratones, han mostrado que los anticuerpos anti-DNA se unen específicamente a la proteína alfa-actinina en la superficie de las células de riñón indicando, de alguna manera, porqué en el Lupus se afecta al riñón. Estos anticuerpos anti- DNA también se asocian a un péptido del receptor celular neural conocido como NMDA (N-metil-Daspartato) involucrado en el desarrollo de la memoria, lo cual explica por qué estos pacientes con lupus tienen una pérdida gradual de la agudeza y memoria mental.

Se conoce que el nucleosoma es fundamental en el empaquetamiento del genoma eucariótico, y es el substrato de una gran cantidad de procesos en el núcleo. En el lupus eritematoso sistémico (LES) humano, la doble hebra de ADN es el mayor auto antígeno. Los auto anticuerpos en pacientes con LES son del isotipo IgG. Además, es conocido que son marcadores de células T cooperadoras. La respuesta de células T a auto antígenos, incluyendo el ADN desnudo y ADN compuesto o empaquetado (nucleosoma), ha sido reportada únicamente en pacientes con LES. Se ha observado que el nucleosoma media la unión de auto anticuerpos en la membrana basal glomerular en la

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nefritis lúpica humana y se sugiere que este mecanismo puede ocurrir en otros sitios del cuerpo. Se ha encontrado que anticuerpos antinucleosoma del isotipo IgG3, ayudan en el diagnóstico diferencial en enfermedades del tejido conectivo, como un marcador específico para LES, en particular, en nefritis lúpica. El LES correlaciona con la presencia de niveles altos de anticuerpos antihistona H1.

Se cree que algunos genes pueden estar involucrados en el desarrollo del Lupus, los cuales se localizan en los cromosomas 1, 4 y 6. Hay tres candidatos fuertes: el primero, que corresponde al gen de la molécula del Complejo Mayor de Histocompatibilidad Clase II (MHC-II); el segundo, que codifica para proteínas del complemento y, un tercero, que afecta receptores IIa y IIIa de inmunoglobulinas. Sin embargo, al menos una docena de genes están siendo investigados; no es clara su participación, aunque algunos están involucrados en la actividad de células T y B y otros, en la tolerancia.

I. DEFINICION

A. Lupus Eritematoso

El Lupus Eritematoso (LE), es una enfermedad autoinmune del tejido conjuntivo que se caracteriza por afección de la piel, articulaciones, riñón, sistema nervioso central, vasos, y huesos, entre otros; estos pacientes desarrollan síntomas generales como fatiga y alteraciones inmunológicas características, además de autoanticuerpos circulantes con diferente especificidad, y la actividad inflamatoria es secundaria a la formación de complejos inmunes circulantes. La enfermedad se clasifica en una forma puramente cutánea, el lupus eritematoso discoide (LED), lupus neonatal (LN), lupus eritematoso cutáneo subagudo (SCLE) y una forma generalizada, el lupus eritematoso sistémico.

B. Lupus Eritematoso Sistémico

El LES es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos y un infiltrado linfocitario en las lesiones de piel, riñón y otros órganos. Y en sangre periférica se han detectado linfocitos que median la producción de autoanticuerpos. Ambos podrían ser considerados factores patogénicos en la generación de las lesiones. El padecimiento afecta prácticamente a todos los aparatos y sistemas; sin embargo, las manifestaciones cutáneas son las más comunes (90%) y la afección renal le confiere un pronóstico especial. El depósito de complejos inmunes DNA/anti-DNA en el endotelio glomerular parece jugar un papel de gran importancia en la inducción de glomerulonefritis, donde también se ha destacado la participación del complemento, citocinas y substancias proinflamatorias en el daño a los glomérulos. En relación a los factores ambientales, se ha demostrado que la exposición a la luz solar desencadena o agrava las lesiones cutáneas en el LES, ya que éstas se presentan habitualmente en zonas expuestas al sol. La fracción ultravioleta de 290-320 nm (UV-B) induce daño al DNA de las células epidérmicas, con la probable expresión de antígenos ocultos, que en presencia de autoanticuerpos inducen la formación de complejos inmunes in situ. Algunos de éstos quedan atrapados en la unión dermoepidérmica, observándose por inmunofluorescencia la banda lúpica característica, donde también pueden detectarse cuerpos citoides en dermis papilar, de IgG, IgM, C3 y fibrinógeno en biopsias de piel.

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De tal forma que la participación cutánea en el lupus es muy frecuente y las lesiones pueden ser agudas o crónicas. La lesión aguda más representativa es el eritema en alas de mariposa que corresponde a lesiones en región malar y dorso de la nariz, además de otras áreas expuestas al sol, como el cuello y los brazos .Las lesiones crónicas, son llamadas discoides y en la mayoría de los casos, representan la forma cutánea del padecimiento. Los principales síntomas de LES se enuncian en la cuadro.

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II. EPIDEMIOLOGÍA

La prevalencia en la población general (dependiendo de la zona) se encuentra entre 4 y 250 casos por cada 100.000 habitantes.

Sin embargo, estas estadísticas varían a través del mundo, encontrándose que en Norteamérica, Asia y en el norte de Europa afecta a 40 de cada 100.000 habitantes, con una mayor incidencia entre la población iberoamericana y afroamericana.

Cerca del 90% de los casos corresponde al grupo de mujeres en edad fértil (Relación mujer/varón: 9/1).

Aparece sobre todo al final de la segunda década de vida del paciente y al principio de la tercera. Solamente en el 10-15% de los casos la enfermedad tiene su comienzo a partir de los 50 años. Asimismo, puede iniciar antes de la pubertad en el 20% de los casos.

Esta enfermedad parece estar más extendida entre mujeres africanas, asiáticas, iberoamericanas y amerindias, pero esto podría deberse a factores socioeconómicos. Las personas con parientes que sufren de lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide o TTP (púrpura tombocitópénica trombótica) tienen un riesgo ligeramente más elevado de padecerlo que la población general. Una persona con uno de los padres o un hermano con la enfermedad tiene un 10% más de posibilidad de desarrollar dicha enfermedad. Solo el 5% de los niños nacidos de padres con lupus desarrollará la enfermedad.

III. ETIOLOGÍA

La causa exacta de la enfermedad es desconocida, y no hay consenso en si es una sola circunstancia o un grupo de enfermedades relacionadas. Sin embargo, al tratarse de una enfermedad autoinmune hay distintos factores que pueden influir en el sistema inmunitario y provocar lupus. Se han supuesto varias hipótesis, entre ellas la genética y la ambiental. La exposición a la luz solar también podría ser un factor provocador de la patología. De hecho, muchos individuos con lupus tienen fotosensibilidad a los rayos ultravioletas. Asimismo, las hormonas, en concreto los estrógenos femeninos, se han propuesto como causantes de la enfermedad. De hecho, se ha observado que las píldoras anticonceptivas pueden acelerar su aparición en mujeres genéticamente predispuestas.

Se cree que es una reacción de hipersensibilidad del tipo III (enfermedad del suero), que se caracteriza por la producción de anticuerpos que actúan en contra de los componentes nucleares de las propias células. Hay tres mecanismos por los cuales se piensa que el lupus se desarrolla.

A. Genética

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El primer mecanismo en la aparición del LES puede que sea por predisposición genética. Las investigaciones indican que el Lupus Eritematoso Sistémico puede tener un vínculo genético. A pesar que el lupus corre en familias, no se ha identificado un gen causal. De hecho, son varios los genes que necesitan verse afectados para que aumente la predisposición del individuo para desarrollar lupus, se ve afectada, con el contacto de factores ambientales, y los genes más importantes se localizan en el cromosoma 6. Algunos genes que contienen variantes para el LES incluyen IRF5 (el gen del interferón), PTPN22, STAT4, CDKN1A, ITGAM, BLK (una tirosincinasa), TNFSF4 y BANK1 (un regulador de la señalización celular).

B. Causas Ambientales

El segundo mecanismo de iniciación de la enfermedad del lupus puede deberse a factores medioambientales. Estos factores no solo pueden agravar el estado de un lupus ya existente, sino que también pueden desencadenar un inicio de la enfermedad. Entre las causas de este tipo se incluyen ciertos medicamentos (como algunos antidepresivos y antibióticos), estrés extremo, exposición a los rayos solares (ultravioleta), ciertas hormonas e infecciones. Algunos investigadores se han esforzado en encontrar una conexión entre ciertos agentes infecciosos (virus y bacterias), pero no se ha podido vincular consistentemente ningún patógeno a la enfermedad.

Se ha demostrado que la luz ultravioleta puede desencadenar un eritema fotosensible característico en pacientes con lupus y algunas evidencias apuntan a que la luz ultravioleta pueda ser capaz de alterar la estructura del ADN, conllevando a la formación errática de anticuerpos. Las hormonas sexuales como el estrógeno juegan un papel importante en la aparición del LES y se ha observado que su aparición en la edad reproductiva es 10 veces mayor en mujeres que hombres. Se ha especulado que los implantes de mama basado en silicona incitan la producción de anticuerpos anti-colágeno, pero no hay evidencias aún de una asociación entre dichos implantes y el LES. Igualmente, son pocas las evidencias que involucren el lápiz labial con el lupus.

C. Por Medicamentos

Finalmente, hay un lupus inducido por medicamentos. Es un estado reversible que normalmente se produce en pacientes que han sido tratados de una enfermedad a largo plazo, al menos 3 a 6 meses. El lupus inducido por medicamentos imita al lupus sistémico. Generalmente, una vez que el paciente ha dejado la medicación que desencadenó el episodio, no se repiten ni signos ni síntomas de lupus. Hay cerca de 40 medicamentos actualmente en uso que puede causar este estado, si bien los más comunes son la procainamida, la hidralazina y la quinidina.

IV. FISIOPATOLOGIA

La patogénesis del lupus eritematoso sistémico no está completamente dilucidada, aunque se sabe que es una enfermedad cuyo resultado es una respuesta inmunitaria hiperactiva que ataca a las células y tejidos con mecanismos de iniciación multifactoriales. Una de las manifestaciones celulares evidentes es un trastorno en el proceso de muerte celular denominado «apoptosis», así

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como en el aclaramiento o depuración de estas células apoptósicas por parte de un sistema de macrófagos especializados. Ciertos factores ambientales también son capaces de dar inicio, por razones desconocidas, a los eventos autoinmunes del LES.

A. Anomalías en Apoptosis

En los ganglios linfáticos, ciertos macrófagos se encargan de ingerir linfocitos apoptósicos. En el LES, la ausencia de estos macrófagos conlleva a la apoptosis sin fagocitosis exponiendo el material celular a reconocimiento autoantigénico, activando a otros linfocitos B en contra de sus propias células. Alteraciones en los mecanismos que normalmente regulan la apoptosis, incluyendo la participación de varias proteínas como fas y bcl-2, provocando la aparición de linfocitos autorreactivos. Otras alteraciones relacionadas en estudio incluyen:

La apoptosis en los monocitos y los queratinocitos produce mayor exposición antigénica. El incremento de la expresión de las proteínas Fas por los linfocitos B y los linfocitos T. Hay correlación entre índice apoptósico de linfocitos y la actividad de la enfermedad.

Los macrófagos de cuerpo tangible son unas células fagocíticas grandes en los núcleos germinales de los ganglios linfáticos. Son células que expresan la proteína CD68, uno de los cúmulos de diferenciación sobre la membrana celular. Estas células normalmente engullen los linfocitos B que han experimentado apoptosis después de una hipermutación somática. En algunos pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico, se pueden encontrar significativamente pocos macrófagos de cuerpo tangible, y estas células raramente contienen material de células B apoptósicas. Esto quiere decir que las células B reactivas experimentan un aumento de su supervivencia. Además, los núcleos apoptóticos no ingeridos pueden encontrarse fuera de los macrófagos del cuerpo tingible, lo que representa una amenaza a la tolerancia de linfocitos B y linfocitos T, asociado a un incremento en la liberación de autoantígenos.

Por su parte, las células dendríticas en el núcleo germinal pueden recopilar por endocitosis los productos de células muertas, procesarlo como material antigenético y presentarlo luego a los linfocitos T, activándolos. Además, la cromatina de la célula apoptósica y los núcleos pueden sujetarse a la superficie de células foliculares dendríticas y hacer que este material esté disponible para activar a otros linfocitos B que pueden adquirir aleatoriamente especificación propia a través de hipermutación somática. Por lo tanto, dentro de los autoanticuerpos que se unen a las células apoptósicas se encuentran la anticromatina y los antifosfolípidos.

Un proceso análogo ocurre en la piel, cuando la apoptosis de queratinocitos inducida por la luz UV conlleva a la liberación consecuente de mediadores de la inflamación y producción de autoanticuerpos por antígenos de las células apoptóticas.

B. Deficiencia en la Depuración como Posible Origen del LES

Los defectos en la depuración de células apoptósicas es una de las posibles explicaciones de ciertas enfermedades autoinmunes como el Lupus Eritematoso Sistémico. Además de las causas

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mencionadas anteriormente, la remoción deficiente de las células moribundas es una vía potencial para el desarrollo de esta enfermedad autoinmune. Esto incluye la deficiente actividad fagocítica de los monocitos, los componentes del suero faltantes o ineficientes, además de la apoptosis incrementada. Ciertas proteínas como la C1q y la ADNasa I se han visto involucradas en la ineficiente depuración de células evanescentes. Se ha demostrado también un aumento en la expresión de las moléculas de adhesión VCAM-1 e ICAM-1 en lesiones de lupus eritematoso.

Los monocitos aislados de la sangre venosa periférica de víctimas del LES muestran una expresión reducida de las moléculas de superficie CD44, envueltas en la respuesta a las células apoptóticas. La mayor parte de estos monocitos, así como algunos de los macrófagos de cuerpo tingible, que se encuentran en los centros germinales de los ganglios linfáticos, muestran una morfología definitivamente diferente: son más pequeños y malformados. Ellos, también, son escasos y mueren antes.

Los componentes del suero, tales como los factores de complemento, proteína C reactiva y algunas glicoproteínas, son, además, decisivamente importantes para un eficiente funcionamiento de la fagocitosis. En el LES, a menudo, estos componentes ‘escasean’ o son ineficaces y, con ellos, la fagocitosis.

La depuración de las células apoptósicas tempranas es una función importante en los organismos multicelulares. Si esta capacidad está dañada, conduce a un progreso del proceso de apoptosis y, finalmente, a la necrosis secundaria de las células. Las células necróticas que han perdido la integridad de sus membranas presentan fragmentos nucleares como potenciales autoantígenos, así como señales de peligro internas, induciendo la maduración de las células dendríticas. La aparición incrementada de las células apoptósicas, también, simula una depuración ineficaz. Una «depuración ineficaz» es también provocada por la aparición de un alto número de células apoptósicas, también una característica del LES. Un aumento de la tasa de apoptosis, por lo tanto, produce la maduración de las células dendríticas y, también, la presentación de antígenos intracelulares de las células apoptósicas muertas o de las necróticas secundarias mediante sus moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad.

La autoinmunidad, posiblemente, resulta por la prolongada exposición a los autoantígenos nucleares e intracelulares originados en las difuntas células apópticas y necróticas secundarias y que son tomadas por células fagocitarias que normalmente no participan en la depuración de las mismas. La tolerancia inmunológica de las células B y T para las células apópticas se pierde y los linfocitos son activados por estos autoantígenos; la inflamación y la producción de autoanticuerpos es iniciada por las células plasmáticas, lo que resulta en un cuadro clínico inflamatorio típico del LES y que afecta al cuerpo entero. Este defecto en la depuración de las células apoptósicas, también, fue encontrado en pacientes con lupus eritematoso cutáneo.

C. Sistema Inmunitario y del Complemento

El lupus eritematoso sistémico se asocia a defectos en lecitinas y el sistema del complemento clásico. Los autoanticuerpos en contra de las proteínas de la membrana nuclear nRNP A y nRNP C suelen producir motivos ricos en prolina que, una vez unidos a sus respectivos epítopos, tienden a saltar a otros motivos conformacionales, sugiriendo una similitud y reacción cruzada entre las

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configuraciones dianas del autoanticuerpo nRNP y Sm. Esa similitud conformacional es característica en pacientes con lupus y puede explicar la universalidad sistémica en el ataque autoinmune de la enfermedad.

V. MANIFESTACIONES CLINICAS

Los síntomas generales son: fiebre, astenia, pérdida de peso. Las manifestaciones clínicas se darán de acuerdo a los diferentes órganos afectados.

A. Manifestaciones Mucocutaneas

Exantema malar (Lupus pernio) Fotosensibilidad (Livedo reticularis) Lupus discoide (Púrpura) Lupus subagudo (Alopecia) Eritema palmar (Paniculitis) Eritema generalizado (Vasculitis) Urticaria (Fenómeno de Raynaud) Úlceras orales y nasales

B. Manifestaciones Musculo-Esquelética

Artralgias/artritis (en general transitorias) Tenosinovitis Miositis Necrosis aséptica

C. Manifestaciones Digestivas

Peritonitis aséptica Vasculitis con perforación o hemorragia Enteropatía con pérdida de proteínas Pancreatitis (Seudoquiste pancreático) Hepatomegalia. Alteración de la función hepática

D. Manifestaciones Cardiacas

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Pericarditis Miocarditis Endocarditis de Liebman-Sack Enfermedad coronaria: vasculitis, trombosis en relación con anticuerpos antifosfolípidos

E. Manifestaciones Renales

Un 25-50% de pacientes desarrollarán nefropatía lúpica Las principales manifestaciones: proteinuria (> 500 mg/24 horas), hematuria y cilindruria,

síndrome nefrótico o nefrítico, con o sin insuficiencia renal Los enfermos con proteinuria elevada y persistente suelen tener altas concentraciones de

Anti-ADNn y/o disminución de los niveles séricos de complemento C3, C4 y CH50. CH50 y títulos elevados de anticuerpos anti-C1q.

La proteinuria persistente puede ser residual y cursar con valores normales de C’ y anti-ADNn negativos, lo que puede suceder en la glomerulonefritis tipo V.

En la tabla 2 se muestra la clasificación de la Sociedad Internacional de Nefrología de 2003, en base a criterios anatomopatológicos.

La glomerulonefritis clase IV (proliferativa difusa) es la forma más frecuente (40-60%) y la que conlleva más complicaciones que pueden conducir a la insuficiencia renal terminal.

F. Manifestaciones Pulmonares

Enfermedad pulmonar primaria

Alteración de la función respiratoria Pleuritis Neumonitis aguda Neumonitis crónica Neumopatía intersticial Pulmón encogido (shrinking lungs) Hemorragia pulmonar Hipertensión pulmonar

Enfermedad pulmonar secundaria

Infección Toxicidad por fármacos

G. Manifestaciones Neurológicas

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Se han identificado y clasificado hasta un total de 19 manifestaciones neuropsiquiátricas en el LES:

Cefalea: la más frecuente, de características migrañosas o inespecíficas, si bien es controvertida su relación con actividad lúpica

Alteraciones del ánimo (ansiedad y depresión) Disfunción cognitiva: relacionada con la presencia de lesiones isquémicas cerebrales y

anticuerpos antifosfolipídico. Síndrome orgánico cerebral agudo lúpico, donde entrarían los cuadros psicóticos, excluidos

los asociados a corticoides Enfermedad cerebrovascular. Otras manifestaciones menos frecuentes:

Psicosis Estados confusionales agudos Convulsiones Parkinsonismos Síndrome desmielinizante Corea Meningitis aséptica Mielopatía Mono o polineuropatía de nervios craneales o periféricos Neuritis óptica Polirradiculoneuritis aguda tipo Guillain-Barré Plexopatía Disautonomía Miastenia gravis

H. Manifestaciones Hematológicas

Anemia de trastorno crónico Leucopenia, generalmente con linfopenia, que es característica de la enfermedad y uno de

los criterios de clasificación Anemia hemolítica autoinmune Trombocitopenia moderada; en un 5% de los casos puede ser grave y cursar con púrpura y

hemorragia. Aplasia pura de la serie roja, infrecuente.

I. Manifestaciones Vasculares

La trombosis es la complicación vascular más importante en los enfermos lúpicos; puede afectar a diversos territorios y estar asociada a diversos factores:

Síndrome antifosfolipídico (SAF)

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Vasculitis Aterosclerosis Hipertensión arterial Hiperlipoproteinemia

J. Manifestaciones Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Síndrome seco Uveítis (menos frecuente) Neuritis óptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados blancos) en el examen del fondo de ojo Vasculitis retiniana (más grave)

VI. DIAGNOSTICO

El diagnóstico del lupus eritematoso sistémico (LES) se basa en 11 criterios, de los cuales se requieren 4 o más de estos criterios, ya sea en secuencia o simultáneamente, durante cualquier intervalo de la observación. Estos criterios fueron publicados en 1982 por el comité de criterios diagnósticos y terapéuticos del American College of Rheumatology (ACR), y fueron revisados en 1992.

Los criterios son los siguientes:

1. Erupción malar: Eritema fijo, plano o alto, sobre las eminencias malares, que no suele afectar los surcos nasogenianos.

2. Erupción discoide: Placas eritematosas altas, con descamación queratósica adherente y tapones foliculares; puede haber cicatrices atróficas en las lesiones más antiguas.

3. Fotosensibilidad: Erupción cutánea a causa de una reacción insólita a la luz solar, referida por el paciente u observada por el médico.

4. Úlceras bucales: Ulceración nasofaríngea, por lo común indolora, observada por un médico.

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5. Artritis: Artritis no erosiva que afecta dos o más articulaciones periféricas, caracterizada por dolor a la palpación, tumefacción o derrame.

6. Serositis

7. Pleuritis: Claro antecedente de dolor pleurítico o frote, o signos de derrame pleural, o bien

8. Pericarditis: comprobada por electrocardiograma o frote o signos de derrame pericárdico.

9. Trastorno renal Proteinuria persistente mayor a 0,5g/día o mayor de 3+ sino se ha cuantificado, o bien Cilindros celulares: pueden ser de eritrocitos, hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos.

10. Trastorno neurológico Convulsiones: en ausencia de tratamientos farmacológicos o alteraciones metabólicas

conocidas; por ej. Uremia, cetoacidosis, o desequilibrio electrolítico, o bien Psicosis: en ausencia de tratamientos farmacológicos o alteraciones metabólicas conocidas;

por ej. Uremia, cetoacidosis, o desequilibrio electrolítico.

11. Trastorno hematológico: Anemia hemolítica: con reticulocitosis, o bien Leucopenia: menos de 4.000/mm3 en dos o en más ocasiones Linfopenia: menos de 1.500/mm3 en dos o más ocasiones, o bien Trombocitopenia: menos de 100.000/mm3 en ausencia de fármacos que produzcan esta

alteración.

Exámenes De Laboratorio

Si su médico sospecha que usted tiene lupus en función de los síntomas, deberá hacerse una serie de exámenes de sangre para confirmar que realmente padece esta enfermedad. El examen de sangre de control más importante mide los ANA, pero usted puede tener ANA y no tener lupus. Por lo tanto, si tiene ANA positivos, es posible que necesite exámenes más específicos para confirmar el diagnóstico. Estos exámenes de sangre incluyen anticuerpos para antidsADN y antiSm.

La presencia de anticuerpos antifosfolípidos puede ayudar a los médicos a detectar el lupus. Estos anticuerpos indican un aumento del riesgo de ciertas complicaciones, tales como aborto espontáneo, dificultades con la memoria o coágulos sanguíneos que pueden provocar un accidente cerebrovascular o una lesión pulmonar. Los médicos también pueden medir los niveles de determinadas proteínas del complemento (una parte del sistema inmunológico) en la sangre para ayudar a detectar la enfermedad y seguir su desarrollo.

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VII. TRATAMIENTO

A. Antiinflamatorios no esteroideos.

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) se utilizan generalmente para el tratamiento de la artritis, problemas musculoesqueléticos, fiebre, y serositis en los pacientes con LES con o sin bajas dosis de corticoides o drogas antimaláricas. Los efectos adversos mayores del tratamiento con AINES incluyen alteraciones renales y hepáticas, disconfort gastrointestinal, sangrado y meningitis aséptica. Los AINES inhibidores específicos de la cicloxigenasa-2 tienen menos toxicidad gastrointestinal, pero los demás efectos adversos pueden ocurrir en porcentajes similares comparados con los inhibidores de la cicloxigenasa-1.

Dapsona.

La dapsona (100 mg/día) se utiliza en pacientes con LES para el tratamiento de úlceras mucosas, artralgias, y compromiso cutáneo. Debería evitarse en pacientes con déficit de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) porque puede causar hemólisis severa en esos pacientes.

Talidomida.

La talidomida (25-200 mg/día) es un tratamiento efectivo para el lupus con compromiso cutáneo, incluyendo lesiones discoides. Esta droga debería utilizarse con gran precaución. Su uso está prohibido durante el embarazo por el alto porcentaje de teratogenicidad. También puede causar neutropenia severa en casi el 50% de los pacientes tratados. Esta droga se utiliza sólo como agente de segunda o tercera línea.

B. Corticoides tópicos e intralesionales.

Los corticoides tópicos, ya sea los de acción corta (hidrocortisona, 0.125% al 1%) o de acción larga (betametasona 0.01% al 0.1%) se utilizan para los rashes relacionados con él LES. El acetónido de triamcinolona puede inyectarse intralesionalmente para el tratamiento del lupus eritematoso discoide (LED). Las inyecciones intraarticulares de corticoides pueden ser de valor en el tratamiento de la artritis severa del LES.

C. Drogas antimaláricas.

Las drogas antimaláricas se acumulan en los lisosomas, pueden conducir al incremento intracelular de PH resultando en la interrupción de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad tipo II. Las drogas antimaláricas disminuyen el procesamiento de antígenos y su presentación. También disminuyen la estimulación de células T CD4+ y la generación de citoquinas proinflamatorias, como interleuquina 1 (IL-1), IL-2, IL-6, y factor de necrosis tumoral alfa. Estos efectos inmunomoduladores son la base de los efectos terapéuticos de éstas drogas en el LES.

Las drogas antimaláricas se utilizan generalmente para tratar síntomas constitucionales (fiebre, fatiga), músculo esqueléticas, piel y pleuríticos. El sulfato de hidroxicloroquina (Plaquenil; 400 mg/día) es el agente más comúnmente usado.

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Los efectos adversos incluyen hemólisis en pacientes con deficiencia de G6PD y toxicidad ocular (depósito de droga corneales y maculares). El daño ocular temprano es reversible, por lo que se recomienda un exámen oftalmológico cada 6 meses a todos los pacientes que reciben tratamiento con éstas drogas. Aunque no se recomienda el inicio de éste tratamiento durante el embarazo, la mayoría de los médicos prefieren continuar el tratamiento durante el embarazo porque el daño del feto por exacerbaciones del LES parece ser mayor que el riesgo de anormalidades fetales y teratogenicidad causadas por la droga. En un estudio previo, la discontinuación de hidroxicloroquina en pacientes con LES en remisión resultó en un alto porcentaje (57%) de rebrote de lupus, sugiriendo que el tratamiento con drogas antimaláricas tiene un efecto protector en prevenir las exacerbaciones del LES.

D. Agentes inmunosupresores.

Corticoides.

La mayoría de los pacientes con LES se tratan con corticoides una o más veces durante el curso de la enfermedad. Los corticoides reducen la inflamación y rápidamente inmunomodulan los sistemas inmunes innatos y adaptativos, ocasionando mejoría de las manifestaciones relacionadas con el LES. La dosis y modo de tratamiento de los corticoides en LES depende de la severidad y tipo de órgano involucrado en la enfermedad. Por lo tanto los corticoides tópicos pueden considerarse en un rash cutáneo menor; dosis bajas de prednisona oral (0.1 a 0.2 mg/kg) debería considerarse para artritis y enfermedad cutánea difusa; dosis media (0.5 mg/kg) debería considerarse para LES moderado (pleuropericarditis, compromiso hematológico) y alta dosis de prednisona oral (1.0 a 1.5 mg/kg) o metilprednisolona intravenosa (1g o 15 mg/kg) por 3 días consecutivos se usa generalmente para la enfermedad severa (renal, CNS, vasculitis sistémica).

La dosis inicial de corticoides debería darse durante 4 a 6 semanas. Luego, la dosis se va bajando acorde a la respuesta clínica del paciente. Debido a que el tratamiento prolongado con corticoides puede ocasionar varios efectos adversos, incluyendo hiperglucemia, osteoporosis, hipertensión, glaucoma, alteraciones gastrointestinales, miopatía, y aterosclerosis acelerada, lo ideal es discontinuar el tratamiento con corticoides en todos los pacientes con LES que entran en remisión; sin embargo, algunos pacientes son esteroides dependientes y requieren de un tratamiento a largo plazo con dosis bajas o de un agente inmunosupresor alternativo para mantener la remisión.

Inmunoglobulinas.

La inmunoglobulina intravenosa (IVIG; alta dosis, 1.5 g/kg) es un tratamiento seguro, aunque costoso, para los pacientes con LES. Es altamente efectiva para el tratamiento de la anemia hemolítica y la trombocitopenia autoinmune. Estudios no controlados han reportado la eficacia del tratamiento con IVIG en pacientes con nefritis lúpica.

Agentes citotóxicos.

Ciclofosfamida

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La ciclofosfamida es un agente sintético antineoplásico. Su actividad interfiere con el crecimiento celular (especialmente las células pre-B) y con varias funciones celulares. La ciclofosfamida es el principal tratamiento, junto con los corticoides a altas dosis para la nefritis lúpica, lupus del CNS, y vasculitis sistémica severa.

El régimen de dosis más común es el del protocolo del Instituto Nacional de Salud que incluye a la ciclofosfamida intravenosa (1 g/m2 de superficie de área corporal) cada mes por 6 meses consecutivos y luego 1 vez cada 3 meses por 2 años. En otro protocolo, la ciclofosfamida se aplica intravenosa 500 mg cada 2 semanas por 3 meses consecutivos (6 tratamientos). Dosis mayores de ciclofosfamida (200 mg/kg), seguida de implantación de células madre, se utilizan en pacientes con nefritis lúpica severa, aunque éste régimen se asoció con alta mortalidad y morbilidad. La ciclofosfamida oral diaria parece ser menos efectiva en los pacientes con LES.

El efecto adverso mayor del tratamiento con ciclofosfamida incluye las infecciones severas, alopecia, malignidades (linfoma/carcinoma de vejiga) e infertilidad. Se necesitan de medicaciones potentes pero menos tóxicas para el tratamiento de pacientes con LES severo.

Azatioprina

La azatioprina (Imuran) es un análogo de las purinas que inhibe la síntesis del ADN. Es efectivo en el tratamiento de la artritis, serositis y manifestaciones mucocutáneas relacionadas con el LES. La azatioprina también se utiliza como un agente ahorrador de esteroides en los pacientes lúpicos que no pueden suspender o reducir la dosis del tratamiento con corticoides. No está claro cómo la azatioprina participa en el tratamiento de la nefritis lúpica; sin embargo, algunos protocolos sugieren su uso por 2 o 3 años luego de los 6 meses iniciales de tratamiento con ciclofosfamida. El principal efecto adverso de la azatioprina es la supresión de la médula ósea y hepatotoxicidad, que generalmente aparece con una dosis diaria que exceda 2.5 mg/kg.

Metotrexate

El metotrexate actúa por inhibición competitiva de la ácido fólico reductasa que es esencial para la síntesis de ADN y del crecimiento celular. Es efectivo en el tratamiento de la artritis relacionada al LES y el compromiso dermatológico como régimen de segunda línea en dosis 15 a 25 mg semana (oral o intramuscular). Los efectos adversos principales son estomatitis, supresión de médula ósea, hepatitis.

Mofetil Micofenolato.

El Mofetil Micofenolato (MMF) es un inhibidor reversible de la enzima monofosfato de inosina deshidrogenasa (IMP), alterando la síntesis de purina. El MMF es un inhibidor específico de los linfocitos B y T porque éstas células son altamente dependientes de IMP deshidrogenasa para la síntesis de purinas.

El MMF se administra oral 1 a 3 g/d. Recientemente, se ha demostrado que el MMF en combinación con corticoides es tan efectivo como la ciclofosfamida en el tratamiento de la nefritis lúpica.

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Los efectos adversos de MMF incluyen el dolor abdominal y pancreatitis, supresión de la médula ósea e infecciones severas.

Sin embargo, el MMF es mucho menos tóxico que la ciclofosfamida y porque la eficacia de éstos dos agentes es similar, el MMF probablemente reemplazará a la ciclofosfamida como el tratamiento principal para el LES severo.

E. Tratamientos biológicos.

Los agente biológicos específicos son parte del tratamiento de varios desórdenes reumatológicos, especialmente la artritis reumatoidea. En ésta sección se discutirá algunos de los nuevos agentes biológicos que están actualmente en distintos estadíos de desarrollo para el LES.

Hormonas sexuales.

El LES es una enfermedad predominante de las mujeres jóvenes. Varios estudios de ratones con lupus han demostrado el efecto beneficioso de los andrógenos y los antagonistas de los estrógenos (tamoxifeno) en el curso del LES. La terapia de reemplazo hormonal se demostró que incrementa el porcentaje de rebrote de lupus. Se reportó que el Danazol sería efectivo en el tratamiento de la trombocitopenia relacionada con el LES, pero la terapia con tetosterona no fue efectiva en el tratamiento de 34 mujeres con LES. Un estudio reciente aleatorizado, doble ciego de 381 mujeres con LES reportaron que el tratamiento con prasterona (200 mg/d por 12 meses) estabilizó la enfermedad y mejoró las manifestaciones relacionadas con el LES al compararla con placebo. Por lo tanto, los tratamientos hormonales con análogos de los andrógenos o con antagonistas de estrógenos pueden ser de valor en el tratamiento del LES.

Anticuerpo monoclonal contra el ligando Anti- CD40.

El anticuerpo anti CD40 (mAbs) interfiere con la interacción entre CD40 en las células B y su ligando de células T, por lo tanto previene la estimulación inducida de células B por las células T. Ensayos pequeños sugieren que el ligando anti-CD40 mAbs puede ser beneficioso en el LES. En un estudio clínico de 85 pacientes con LES, el tratamiento con el ligando anti-CD40 mAbs parece mejorar la enfermedad, pero no fue diferente significativamente que el tratamiento con placebo. Otro estudio con un tipo diferente de ligando anti-CD40 mAbs se terminó prematuramente por complicaciones trombóticas. Por lo tanto, el rol de ésta modalidad de tratamiento no está del todo definida.

Anti-IL-6 receptor mAbs

La IL-6 es una citoquina proinflamatoria que afecta la diferenciación de células B y estimula la producción de inmunoglobulinas. Un estudio de 13 pacientes con LES encontró que el tratamiento con tocilizumab, un anticuerpo que bloquea el receptor IL-6, resultó en una reducción significativa de la actividad de la enfermedad, aunque se observó neutropenia. Se necesitan de estudios futuros para evaluar el posible rol de éste tratamiento en el LES.

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Anticuerpo monoclonal anti-IL-10

Aunque el rol de la IL-10 en el LES es controversial, un estudio abierto de 6 pacientes con LES demostraron la mejoría clínica de la artritis y manifestaciones cutáneas luego de 21 inyecciones diarias de anticuerpos anti-IL-10, sugiriendo la eficacia de éste avance en el tratamiento del LES.

Antagonistas del estimulador de linfocitos B.

El estimulador de linfocitos B (BLyS) tiene un rol mayor en la proliferación y diferenciación de células B. Existen 3 receptores para BlyS: el activador transmembrana y ligando modulador interactor de calcio (CAML) (TACI), antígeno de maduración de células B (BCMA), y BLyS receptor 3. La disminución de la actividad BLyS puede lograrse con anticuerpos monoclonales contra BLyS o sus receptores y por los receptores solubles que se unen a BLyS previniendo sus actividades biológicas.

Atacicept es una proteína de fusión TACI recombinante que se demostró que reduce el número de células B periféricas maduras, concomitantemente con la reducción de los niveles de inmunoglobulina G, en un estudio doble ciego, placebo-control de pacientes con LES. Este agente fue bien tolerado, por lo que tiene un valor terapéutico potencial.

Belimumab es un mAb humano que se une a BLyS con alta afinidad y previene la unión BLyS a sus receptores biológicos.

En un estudio grande, doble ciego, placebo-control de 52 semanas de duración de 449 pacientes con LES, belimumab redujo significativamente los títulos séricos de los autoanticuerpos Anti-ds-ADN.

Además, en los pacientes activos serológicamente con altos niveles de autoanticuerpos séricos anti-ds-ADN basales, el tratamiento con belimumab 1 vez al mes resultó en una mejoría clínica del 46% en pacientes con LES, comparado con el 29% en el grupo placebo. Por lo tanto, éste agente parece ser un tratamiento promisorio para el tratamiento del LES.

Anti interferón- alfa mAbs

El antiinterferón alfa tiene un importante efecto en la patogénesis del LES. Un ensayo controlado reciente, aleatorizado, doble ciego, de 51 pacientes con LES demostró que el tratamiento con anti-INF-alfa mAbs fue seguro y bien tolerado con reducción de la actividad de la enfermedad determinada por el índice de actividad de la enfermedad LES.

Abatacept (antígeno 4 del linfocito T citotóxico).

Las señales de coestimulación, logradas por la unión de CD 80/86 en la célula presentadora de antígenos al CD28 en las células T, son esenciales para mantener la activación de células T. Como un mecanismo regulatorio para prevenir la activación excesiva de células T, otro antígeno de células T llamado antígeno 4 de linfocito T citotóxico (CTLA-4) se regula en la superficie celular de células T activadas. El CTLA-4 se puede unir con una afinidad muy alta al CD80/86 en la célula presentadora de antígenos (los mismos ligandos para CD28 que inducen la activación de células T). La interacción CTLA-4-CD80/86 previene la unión de CD-28-CD80/86, induciendo la inhibición

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de células T. El abatacept es una proteína de fusión CTLA-4 que fue efectiva en el tratamiento del lupus de ratones por la prevención de la interacción CD28-CD 80/86 y se evalúa corrientemente en LES humano.

Rituximab (anti- CD 20 mAbs)

El CD 20 se expresa en las células B pero no en las células plasmáticas. El Rituximab es un anticuerpo monoclonal humanizado (quimérico) dirigido contra el CD 20, fue efectivo en el tratamiento de la artritis reumatoidea y linfoma no Hodgkin. La depleción significativa de células B concomitantemente con la mejoría clínica se observó en 11 de 17 pacientes con LES que recibieron tratamiento con rituximab. En otro estudio de 7 pacientes con LES y nefritis lúpica resistente a ciclofosfamida, la adición de rituximab resultó en mejoría clínica y reducción serológica de autoanticuerpos anti-ds-ADN.

Abetimus sódico

El abetimus sódico (LJP 394) está compuesto por 4 cadenas idénticas de ADN ds, cada una conteniendo 20 bp de nucleótidos nativos no modificados. Un estudio reciente aleatorizado placebo-control de 317 pacientes con lupus con historia de compromiso renal y altos niveles de autoanticuerpos anti-ds ADN demostraron que el tratamiento con 100 mg/semana de abetimus por 22 meses disminuyó significativamente los niveles de autoanticuerpos anti-ds ADN pero no prolongó el tiempo hacia la falla renal al compararlo con placebo. Varios pacientes con LES tratados con abetimus revelaron reducción de la proteinuria, pero sin significación estadística. El último estudio demostró reducción de los autoanticuerpos anti-ds ADN con abetimus de sodio, pero la eficacia clínica de éste agente no está del todo definida.

VIII. MEDIDAS TERAPÉUTICAS GENERALES

Aunque la afectación de cada órgano requiere un tratamiento específico, existen unas recomendaciones generales aplicables a la gran mayoría de los pacientes con LES (tabla 6)

A. Protección solar

Evitar la exposición directa al sol, especialmente entre las 12 y las 18 horas, y a otras fuentes de luz ultravioleta (fluorescentes y luces halógenas).

Se recomienda el uso de cremas solares con factor de protección alto que bloqueen UVA y UVB (> 30). Aplicar frecuentemente, al menos una hora antes de cada exposición al sol; repetir cada 2-3 horas si persiste exposición, después del baño y si hay sudoración profusa. También se deben usar los días nublados.

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B. Control de factores metabólicos

Los pacientes que reciben tratamiento glucocorticoide durante largos periodos de tiempo deberían recibir 1500 mg/día de calcio y 800 UI/día de vitamina D con o sin bifosfonatos, para evitar la pérdida de masa ósea. Se deberían usar bifosfonatos en mujeres postmenopáusicas, varones mayores de 65 años y si existe osteopenia en la DMO.

La deficiencia de vitamina D es muy prevalente en pacientes con LES, probablemente debido a la falta de exposición solar, por lo que monitorizar los niveles de 25 (OH) D podría ser de utilidad a la hora de prescribir dosis y duración del tratamiento con calcio y vitamina D. El objetivo es mantener cifras de 25 (OH) D por encima de 30 mg/ml.

Las mujeres en tratamiento con bifosfonatos deberían posponer el embarazo al menos 1 año después de su suspensión, aunque estudios recientes no han demostrado daños esqueléticos en niños expuestos a bifosfonatos maternos.

C. Factores hormonales

Estudios recientes han demostrado que el uso de anticonceptivos orales con bajas dosis de estrógenos no produce aumento de la actividad lúpica, por lo que pueden ser usados cuando estén indicados. La presencia de anticuerpos antifosfolípidicos y el antecedente de trombosis son una contraindicación formal para su uso.

La terapia hormonal sustitutiva mejora la clínica del climaterio y la densidad de la masa ósea sin un aumento significativo de la activad del LES, si bien su uso en mujeres sanas está indicada solo ocasionalmente. No debe usarse en pacientes lúpicos con factores de riesgo para desarrollar episodios trombóticos y está contraindicada si hay anticuerpos antifosfolipídicos o SAF.

D. Otros factores

Aunque se han descrito algunas reacciones adversas agudas y tardías tras la administración de radiaciones ionizantes en pacientes lúpicos con cáncer, sugiriéndose una mayor radiosensibilidad que en la población general, no creemos que esté justificado evitar la radioterapia cuando ésta esté indicada

No está justificada la prohibición del uso de tintes de pelo y de fármacos como sulfamidas, penicilinas, procainamida o hidralazina, aunque pueden inducir lupus-like.

En cuanto a las recomendaciones respecto al cese del hábito tabáquico, el peso ideal, la realización de ejercicio, la vacunación y el uso de anticonceptivos orales.

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IX. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO EN EL EMBARAZO

El LES no tiene un efecto negativo sobre la fertilidad. El embarazo en mujeres con LES debería considerarse de alto riesgo y tener un seguimiento estrecho y multidisciplinario (especialistas en LES, ginecólogos y neonatólogos). En todos los casos debe planificarse conjuntamente con el obstetra la evaluación preconcepcional y el seguimiento gestacional de forma coordinada

A. Efecto del embarazo en la enfermedad

El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes, aunque estos suelen ser leves o moderados (cutáneo-articulares, hematológicos).

La nefritis lúpica y la presencia de anticuerpos antifosfolípido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensión durante el embarazo.

Además, el embarazo en mujeres con nefritis lúpica activa puede provocar empeoramiento de la función renal.

B. Efecto del embarazo en el niño

La nefritis lúpica y la presencia de anticuerpos antifosfolípido se han asociado a un mayor número de problemas fetales (abortos espontáneos, muerte fetal intrauterina, prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer).

El bloqueo cardiaco fetal congénito es una complicación infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB en la madre (2% de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos). En pacientes Ro/La+, información preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo, con control de la frecuencia cardiaca del corazón fetal a partir de la semana 18.

C. Tratamiento del LES en el embarazo

Aunque para la mayoría de los fármacos no existen pruebas inequívocas sobre su seguridad en el embarazo, se pueden dividir en dos grupos:

a) Permitidos

HCQ( hidroxicloroquina) PDN y otros glucocorticoides no fluorados Azatioprina Heparina de bajo peso molecular Dosis bajas de aspirina.

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b) A evitar

AINEs e IBP. Ciclofosfamida Micofenolato Metotrexato Rituximab IECAs y ARA2 Dicumarínicos (de forma particular entre las semanas 6 y 10).

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