LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO 2012

LUPUS ERITEMATOSO

SISTÉMICO

Autoinmune disease

GenéticaMedioambienteInmunidadHormonal

11/01/2012

CONTENIDO:

LES

1. INTRODUCCIÓN.

2. EPIDEMIOLOGÍA.

3. FISIOPATOLOGÍA.

4. CLÍNICA.

5. DIAGNÓSTICO.

6. TRATAMIENTO.

7. LES Y EMBARAZO.

7. BIBLIOGRAFÍA.

1. INTRODUCCION

El lupus eritematoso sistémico (LES)

es una enfermedad autoinmune multisistémica en la que los órganos, tejidos y células se dañan por la adherencia de diversos autoanticuerpos y complejos inmunitarios.

Hasta el 90% de los casos son mujeres en edad reproductiva.

Harrison’principles of internal medicine 18th edition. McGraw-Hill Companies 2012.

Enfermedad de causa multifactorial y patogenia autoinmune: se

caracteriza por la inflamación de diversos órganos.

La enfermedad sigue una evolución crónica y

presenta brotes o exacerbaciones, intercalados con períodos de

inactividad.

Las afecciones del aparato locomotor y la piel son muy comunes, pero puede haber manifestaciones clínicas por parte de cualquier sistema del organismo.

FACTOR GENETICO

FACTOR AMBIENTAL

FACTOR INMUNOLOGICO

FACTOR HORMONAL

AUTOINMUNIDAD ?

1845 von Hebra : describe erupción ...

1851 Cazenave : posible lupus discoide

El término “lupus”, acuñado por Cazenave en Francia, describe el brote

facial típico que se reconoció como característico de la enfermedad.

1872 Kaposi : lupus no sistémico

1923 Libman-Sacks : endocarditis verrucosa

1948 Hargraves : describe célula LE

Este fenómeno consiste en la visualización de leucocitos que fagocitan otros leucocitos y en donde los núcleos de aquellos que son fagocitados permanecen intactos.

En 1980, William Osler llamó la atención sobre el compromiso de otros órganos distintos a la piel.

Anaya J, Shoenfeld Y, Correa P. Autoinmunidad y Enfermedad Autoinmune. Colombia, 2005.

2. EPIDEMIOLOGÍA

El LES afecta, sobre todo, al género femenino, con una relación mujer : hombre de 9 a 1.

Su mayor incidencia se da entre la 2° y la 5° décadas de la vida, aunque se puede manifestar en edades extremas, con características clínicas e inmunológicas particulares.

Su incidencia y prevalencia varían según las poblaciones estudiadas, la edad y el año de realización del estudio.


EE.UU: incidencia 1.8 - 7.6 casos X 100 000 personas X año. EE.UU: prevalencia 15 - 50 X 100 000 habitantes. No existen datos epidemiológicos sobre estos aspectos en

poblaciones latinoamericanas. La enfermedad es más común en poblaciones

afroamericanas que en poblaciones caucásicas. Los primeros tienen una incidencia aproximadamente cinco veces mayor que los últimos.


El curso clínico de la enfermedad también varía entre las poblaciones:

En un estudio europeo, de la cohorte del “European Working Party on Systemic Lupus Erythematosus”, el 25% de los pacientes murieron como consecuencia de una infección.

En pacientes Brasileros, la infección fue la causa de la muerte en un 58% de los casos.


Estudio LUMINA: 80% de pacientes hispanos con LES murieron por la actividad de la enfermedad; mientras que 50% de pacientes afronorteamericanos murieron por infección secundaria.

Estudio GLADEL: Pacientes con LES de América Latina: raza mestiza y afrolatinoamericanos tuvieron mayor presentación de enfermedad renal, pericarditis y lesiones discoides que los pacientes de raza blanca.


3. FISIOPATOLOGÍA

1. ALTERACIONGENETICA

MEDIOAMBIENTE

Rayos UVSexo femenino

VEBFumar

Dióxido de silicioOtros

VIAS SUPRESORAS

DEFECTUOSAS

Ag

CPA

CEL. T

CEL. B

C3

C3a

2. RESPUESTA INMUNE ANORMAL

4. INFLAMACION 5. DAÑO

Ag

3. AUTOANTICUERPOSCOMPLEJOS INMUNES

EritemaNefritisArtritis LeucopeniaCarditisSNC

Falla renalAterosclerosisFibrosis pulmonarACV

Las interacciones entre los genes de susceptibilidad y factores medio - ambientales resultan en respuestas inmunes anormales.Ac


A. SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA

B. INFLUENCIA MEDIOAMBIENTAL

C. HORMONAS FEMENINAS

D. DESENCADENANTE INMUNOLÓGICO

AnticuerposComplejosinmunes

Citocinas Células T

Daño de órganos

N Engl J Med 2011. Systemic Lupus Erythematosus, mechanisms of disease. 2011;365:2110-2121

A. SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA:

Los factores genéticos confieren una predisposición al desarrollo de LES.

La enfermedad más comúnmente resulta de efectos combinados de variantes en un gran número de genes.

Menos del 5%: LES asociado a deficiencia de un solo gen (ej., los componentes del complemento C1q y C4),

Falta de C4: disminución en la eliminación de células B autorreactivas.

Falta de C1q: deficiente eliminación de material necrótico. Cada alelo contribuye solo mínimamente, y el efecto

acumulativo de varios genes (al menos 4) es necesario para incrementar sustancialmente el riesgo de LES.



HLA-Genes del complemento (C2, C4,C1q)-DR2 (DRB1*15, DRB1*16), DR3 (Riesgo

relativo 2-5)-DR2, DR3, DR7, DQ1 (DQA1, DQB1), B8

(Anti-Ro)-DR3, DR8, DR12 (Anti-La)-DR3, DQ2, DQA1, DQB1, B8 (Anti-Ro y

Anti-La)-DR2, DR3, DR7, DQB1 (Anti-DNA)-DR2, DR4, DQ5, DQ8, DQA1, DQB1

(anti- U1 ribonucleoproteína)-DR2, DR4, DR7, DQ6, B61(Anti-Sm)-DR4, DR7, DQ6, DQ7, DQ8, DQ9

(anticardiolipina o anticoagulante lúpico)

No-HLA-Lectina ligadora de manosa-TNF-Receptor de células T-Interleuquina 6-CR1-Inmunoglobulina Gm y Km-FcγRIIA (Receptor Fc IgG)-FcγRIIIA (Receptor Fc IgG)-PARP (Polimerasa ribosa poli-ADP)-Proteína de choque térmico 70-Humhr 3005

Genes asociados a lupus confieren aumento de la activación o falla en la regulación de las respuestas inmunes innata o adaptiva, con aumento del interferón tipo 1.

GENES INVOLUCRADOS EN EL DESARROLLO DE LES


B. INFLUENCIA MEDIOAMBIENTAL

Exposición a la luz ultravioleta.

Fumar. Virus. Medicamentos.


La hipometilación del DNA ha sido atribuido a fármacos que causan LES (procainamida, hidralazina, etc).

Las manifestaciones y el perfil de autoanticuerpos que se presentan luego de la exposición al medicamento se resuelven una vez se suspende el fármaco.

Exposición a la luz solar: factor ambiental para la inducción y la exacerbación del lupus cutáneo y el LES.

Luz solar: induce apoptosis de queratinocitos, proporcionando un mecanismo mayor de exposición a autoantígenos.

Asociación entre el uso de tabaco y anticuerpos anti-ds DNA con la actividad de la enfermedad.

Ingestión de alfalfa asociada con desarrollo de LES en varios reportes de casos.

Algunos virus: implicados como factores desencadenantes, o exacerbadores, debido a su potencial de activar células B o liberar autoantígenos luego del daño tisular que causan.



Factores ambientales que pueden ser relevantes en la patogénesis del LES

FACTORES FÍSICO/QUÍMICOS Luz ultravioleta Fármacos (procainamida,

hidralazina, clopromazina, isoniazida, fenitoína, penicilamina)

Tabaquismo Aminas aromáticas Hidracinas Tinturas de cabello

AGENTES INFECCIOSOS Infección por VEB DNA bacteriano/endotoxinas

?

FACTORES DIETÉTICOS L - canavanina (alfalfa) Alta ingesta de grasa

saturada


C. HORMONAS FEMENINAS

Las hormonas contribuyen mediante mecanismos desconocidos a incrementar la prevalencia de LES entre mujeres.

Cromosoma X: puede contribuir independientemente de las hormonas porque en ratones hembras y machos castrados genéticamente manipulados para expresar las combinaciones XX, XO (hembra), XY, o XXY (macho), la presencia de 2 cromosomas X aumenta la gravedad del LES.

Genes conocidos que contribuyen a la patogénesis del LES está el CD40, localizado en el cromosoma X.


PAPEL DE LAS HORMONAS EN EL LESSusceptibilidad para desarrollar LES

Bajas concentraciones de estrógenos endógenos son protectoras.Bajos niveles de andrógenos en hombres incrementan el riesgo.El uso de estrógenos exógenos aumenta el riesgo en mujeres.

Perfil hormonal y eje hipotálamo-hipófisis-adrenal en LES

Incremento en el metabolismo de estrógenos a metabolitos más potentes (ambos sexos).Bajos niveles de andrógenos (ambos sexos). Los niveles de andrógenos se correlacionan inversamente con la actividad de la enfermedad en mujeres.Las concentraciones de prolactina se correlacionan con actividad de la enfermedad.Evidencia preliminar de defectos del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal en mujeres no tratadas con LES.

Hormonas, actividad y pronóstico

La actividad de la enfermedad tiende a reducir en la menopausia.Las exacerbaciones del LES pueden ocurrir durante periodos de rápidos cambios hormonales.Fluctuación cíclica de la actividad de la enfermedad en mujeres durante el ciclo menstrual.Las pacientes con LES de comienzo post - menopáusico tienen más baja actividad y mejor pronóstico de la patología.


D. DESENCADENANTE INMUNOLÓGICO

La autoimmunidad que ocurre en los pacientes con LES es probable que requiera la activación de las respuestas inmunes innata y adaptativa.

La respuesta inmune innata es activada primero por patrones moleculares comunes expresados en los microbios y resulta en un aumento de la capacidad de la célula presentadora de antígenos y la generación exitosa de respuesta inmune adaptativa antígeno - específica.

La caracterización de la familia de receptores tipo Toll del patrón de reconocimiento de receptores ha proporcionado un nuevo entendimiento de los mecanismos a través de los cuales el sistema inmune innato es activado por estímulos exógenos y endógenos, incluyendo acidos nucleicos conteniendo complejos inmunitarios, y promueve la inducción de la respuesta inmune adaptativa autodirigida.

Goldman’s Cecil Medicine, 24th edition. Elsevier Saunders 2012.

TRASTORNO LINFOCITARIO:

El LES se caracteriza por la activación policlonal de las células B, síntesis de autoanticuerpos, hipergammaglobulinemia y formación de complejos inmunes.

La activación de los linfocitos B es anormal en los pacientes con LES. El número de estas células se encuentra elevado en todos los estados de activación.

Células B de pacientes con LES son más susceptibles a la activación policlonal por antígenos, citoquinas y otros estímulos.

La activación celular T es defectuosa en pacientes con LES, y su capacidad para proliferar en respuesta a un estímulo mitogénico y para producir IL-2 se encuentra reducida.


CD 28 B7

CTLA-4 B7

TCR CMHAg

CÉL. T CPA

La célula presentadora de antígenos (CPA) se une al antígeno (Ag) en un complejo con una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en su superficie. Este complejo interactúa con el receptor de cél. T (TCR). El efecto en la cél. T depende de la interacción entre otras moléculas en la superficie de las 2 células. Dos interacciones alternativas se muestran: B7 con CD28, el cual es estimulante, y B7 con la proteína 4 asociada a linfocito T citotóxico (CTLA-4), el cual es inhibitorio.Si la señal positiva causada por la interacción CD28–B7 domina, la célula T es activada, llevando a la liberación de citocinas, cél.B colaboradoras, y la inflamación. Si la señal negativa causada por la interacción CTLA-4 – B7 domina, la activación es suprimida.

INHIBICIÓN

ESTIMULACIÓN

N Engl J Med. Systemic Lupus Erythematosus, mechanisms of disease. 2008;358:929-39

CD40 Ligando

CD40

TCR CMHAg

Cél. T

Cél. B

La célula B actúa como una CPA, con coestimulación obtenida a través de la interacción entre CD40 y CD40 ligando. Esta interacción estimula la célula T para que produzca citocinas, algunas de las cuales actúan sobre la célula B para promover la formación de anticuerpos. TNF: factor de necrosis tumoral.

TNF-αInterferón-γ

IL-10Anticuerpos


ANTICUERPOS:

Principal trastorno inmunológico: producción de autoanticuerpos dirigidos contra una variedad de moléculas encontradas en el núcleo, citoplasma y superficie celular, además de moléculas solubles como la inmunoglobulina G y factores de la coagulación.

ANA: son los más característicos, > 95% de los pacientes.

Anticuerpos anti-DNA nativo y anti-Sm: son los más específicos. Los anticuerpos anti-Sm reaccionan contra proteínas centrales

snRNP, mientras que los anticuerpos anti- DNA lo hacen contra determinantes antigénicos conservados, presentes ampliamente en el DNA.

Los anticuerpos anti-DNA muestran un depósito preferencial en los riñones, sin embargo, la asociación entre los niveles de anti-DNA y nefritis no es absoluta.

88% de pacientes con LES tienen al menos 1 autoanticuerpo positivo antes del diagnóstico (en promedio 3.3 años).


ANTICUERPO PREVALENCIA %

ANTIGENO RECONOCIDO

UTILIDAD CLINICA

ANA (anticuerpos antinucleares)

98 Nucleares múltiples Mejor estudio de detección, test negativos repetidos

reducen la probabilidad de LES.

Anti ds-DNA 70 DNA (doble hebra) Concentración alta específica de LES y en algunos pacientes

se correlaciona con la actividad de la enfermedad.

Anti-Sm 25 Complejo proteico de 6 especies de U1 RNA

nuclear

Específico para LES, más común en afroamericanos y

asiáticos.

Anti-RNP 40 Complejo proteico de U1 RNAγ

No es específico para LES.

Anti-Ro (SS-A) 30 Complejo proteico con hY RNA, principalmente de

60 kDa y 52 kDa.

No es específico para LES.También + en Sjögren. Lupus

neonatal.

Anti-La (SS-B) 10 Complejo proteico con hY RNA de 47kDa.

Menor riesgo de nefritis.Casi siempre con Anti-Ro.

Antihistona 70 Histonas asociadas con DNA (en nucleosoma,

cromatina)

Más frecuentes en lupus inducido por fármacos que en

LES.

Antifosfolípido 50 Fosfolípidos, glucoproteína 1, cofactor

b2, protrombina.

Test + predispone a hipercoagulación, abortos,

trombocitopenia.

Antieritrocito 60 Membrana eritrocitaria. Se mide con Test de Coombs directa

Antiplaquetario 30 Antígenos citoplasmáticos y de

superficie alterados en plaquetas.

No constituye una prueba clínica útil.

Antineuronal (incluye el Ac

antirreceptor de Glutamato

60 Antígenos de superficie neuronal y linfocíticos.

Test + en LCR se correlaciona con lupus activo del SNC.

Antirribosómico - P

20 Proteína en ribosomas. Test + en suero se correlaciona con depresión o

psicosis por lupus del SNC


CITOCINAS:

Pacientes con LES: < IL-2; < IL-12; > IL-10; > TNF-α IL-2 disminuida: Esto provoca una pobre actividad de linfocitos

T citotóxicos y aumenta el riesgo de infección. Además se suprime la muerte celular inducida por activación y también se da un aumento en la longevidad de células T autorreactivas.

IL-10 más alta en pacientes con LES que en controles. Están correlacionadas con la actividad de la enfermedad clínica y con los títulos de anti-DNA.

IL-12 disminuida en pacientes con LES: quizás sea debido a alteraciones en los macrófagos más no en las células B.

TNF-α: niveles altos en pacientes con enfermedad inactiva, sugierenun papel protector. Ha demostrado reducir la actividad del LES en ratones.



APOPTOSIS:

Defectos en la apoptosis pueden llevar a una mayor sobrevida de los linfocitos patogénicos. Esta hipótesis ha sido demostrada en modelos murinos de LES.

Disminución en la depuración de células apoptóticas por parte de los macrófagos: Las razones que explican esta alteración no son claras, pero pueden estar asociadas a defectos cualitativos y cuantitativos de proteínas del complemento como C2, C4 y C1q. La disminución de la depuración de las células apoptóticas favorecería una mayor exposición de antígenos al sistema inmune.

Complemento: individuos con alteraciones en la vía clásica del complemento (C4, C1q) tienen mayor riesgo de presentar LES.


LUX ULTRAVIOLETA

CÉLULA APOPTÓSI

CA

Inducción de burbujas de superficie durante la apoptosis:Se ilustra la apoptosis de queratinocitos expuestos a luz ultravioleta y los diferentes constituyentes de las burbujas de superficie pequeñas y grandes durante la apoptosis. PARP denota poli–ADP– ribosa polimerasa.

Pequeñas burbujas apoptósicas

Grandes burbujas apoptósicas

QUERATINOCITOS

Ro (52 kD), ribosomal P,calreticulin, fodrin, Jo-1

Nucleosomas, Ro (60 kD),La, Sm, PARP, U1(70 kD), Mi-2


TRASTORNOS DE LA REGULACIÓN INMUNE EN: La depuración de los complejos inmunes por las células

fagocíticas: La fagocitosis de IgG2 e IgG3 disminuida puede explicarse por alteraciones en los receptores para inmunoglobulinas (FcγR).

La fagocitosis no inflamatoria de células apoptóticas:. La persistencia de estos cuerpos apoptóticos podría servir como inmunógenos para la inducción de linfocitos autorreactivos y como antígenos para la formación de complejos inmunes.

La supresión de la actividad de las células B por parte de los linfocitos T CD8+ supresores y las células NK: Esta supresión disminuida puede ser un factor que facilite la perpetuación de la enfermedad.


Trastornos del sistema inmune y de la inmunorregulación en pacientes con LES.

Hiperactividad de las células B

El número de células B productoras de anticuerpos en sangre periférica está aumentado.Las anormalidades en las células B están presentes en familiares no afectados y pueden preceder el desarrollo del LES.Las células B en LES son más propensas a una activación policlonal por antígenos específicos.La respuesta a las señales de activación de las células B son anormales.Los niveles incrementados de IL-6 e IL-10 pueden promover la hiperactividad de las cél B.

Hiperactividad de las células T

El número de células T activadas está incrementado en sangre periférica.Los eventos tempranos de la activación de las células T son anormales.La función de células T se transforma en ayudadora a células B y en la producción de inmunoglobulinas.Las células T producen poca IL-2 en la estimulación.

Función fagocítica

Las células fagocíticas no pueden procesar o fijar los complejos inmunes eficientemente.La fagocitosis de las células apoptóticas está disminuida.

Inmunorregulación anormal

Defectos en la proliferación de los complejos inmunes y cuerpos apoptóticos debido a defectos tanto cuantitativos y cualitativos de proteínas del complemento (C2, C4, C1q), Fcγ, CR1, y receptores C1q en la superficie celular.La actividad supresora de las células T supresoras y NK sobre las células T y B activadas es inadecuada.El control idiotípico de la producción de anticuerpos está disrregulado.


RESUMEN

4. CLÍNICA

Alopecia

Síntomas de SNC

Pleuritis, Neumonía

Pericarditis,miocarditis

Nefritis lúpica

Osteoporosis

Raynaud

Miositis

Poliartritis

Linfadenopatía

Esplenomegalia

Anemia,Neutropenia,

Trombocitopenia

Úlceras orales

Eritema en alas de mariposa

LES: enfermedad multisistémica por excelencia, caracterizada por un amplio espectro de manifestaciones clínicas, que varían en frecuencia de aparición y severidad entre pacientes. El compromiso puede ir desde condiciones tan severas que ponen en riesgo la vida como la nefritis o el compromiso neurológico, hasta trastornos menos severos que comprometen la piel o las articulaciones.

Síntomas constitucionales: 95% de los pacientes Compromiso músculoesquelético: 95% Compromiso hematológico: 85% Compromiso cutáneo: 80% Compromiso renal: 30 - 50%


SÍNTOMAS CONSTITUCIONALES

LES es una enfermedad que compromete virtualmente todos los componentes del sistema inmune y puede ser acompañado por síntomas constitucionales similares a los que se ven en cuadros de infecciones microbianas.

* Fatiga * Mialgias generalizadas

* Cefaleas * Artralgias

* Pérdida de peso * Linfadenopatías

* Fiebre

Goldman’s Cecil Medicine, 24th edition. Elsevier Saunders 2012.

MUSCULOESQUELÉTICAS

Artritis lúpica: Episódica, oligoarticular, simétrica, migratoria. Puede simular una artritis reumatoide, rara vez causa erosiones óseas y deformidades. Una forma particular de deformidades por compromiso del tejido de soporte de las estructuras articulares es conocida también como artropatía de Jaccoud (5%-10%).

Mialgias (25%) Fibromialgia (20% ) Necrosis avascular: más en la cabeza femoral y humeral,

secundaria a la enfermedad de base o al manejo con corticoesteroides.


Artropatía de JaccoudDeformidad en cuello de cisne

Artritis

COMPROMISO CUTÁNEO

Estas lesiones se pueden dividir en lesiones agudas, subagudas y crónicas.

Lesiones agudas: ERITEMA MALAR (40%). ÚLCERAS ORALES.

Lupus cutáneo subagudo: Lesiones anulares y papuloescamosas, las cuales tienen por lo general una distribución simétrica en hombros, cuello y espalda, y son lesiones fotosensibles. Estas lesiones por lo general no dejan cicatriz.

Lupus discoide: lesiones circulares, con bordes eritematosos, hiperpigmentados, escamosos y ligeramente elevados con centros atróficos y despigmentados donde existe destrucción permanente de los apéndices dérmicos. Son cicatrizales.


Eritema malar en alas de mariposa” que es fotosensible, plano o elevado. No deja cicatriz, aunque pueden aparecer telangiectasias. Se puede localizar también en mejillas, puente nasal, mentón y pabellones auriculares, respetando los surcos nasogenianos.

Guías de Enfermedades Autoinmunes, Sociedad española de medicina interna.

Lupus Eritematoso Sistémico, 2011.

Lupus cutáneo subagudo (LCS): lesiones cutáneas eritematosas, fotosensibles, de forma anular o papuloescamosa. Se suelen localizar en hombros, brazos, cuello y tronco, y curan sin dejar cicatriz. Aprox. un 50% de los pacientes con LCS desarrollan LES y un 10% de los LES tienen LCS. Están relacionadas con la presencia de anticuerpos anti-Ro.



Lupus cutáneo crónico discoide (LCC): lesiones con atrofia central, dejan cicatriz, con pérdida permanente de apéndices. Pueden ser circulares, con un anillo eritematoso elevado y se sitúan, generalmente sobre cuero cabelludo, pabellones auriculares, cara, zonas de los brazos expuestas al sol y tronco. Menos del 5% de pacientes con LCC aislado desarrollan LES.



HEMATOLÓGICAS

Anemia (50% )

Anemia hemolítica (5% -10%) Linfopenia (<1000 /mm3)

Neutropenia (<2500/mm3). Trombocitopenia (25% - 50%)

Anticoagulante lúpico (30% ) Velocidad de sedimentación globular (VSG): acelerada en

periodos de actividad, a diferencia de los niveles de proteína C reactiva (PCR), cuya respuesta como reactante de fase aguda es defectuosa en los pacientes con enfermedad activa.


CARDIOPULMONARES

Pericarditis: manifestación más frecuente y menos severa. Endocarditis verrugosa atípica o de Libman-Sacks: se observa con

mayor proporción en las válvulas mitrales y aórticas. Esta lesión se asocia con la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos.

Pleuritis y derrame pleural(40%).

Manifestaciones cardíacas: Manifestaciones pulmonares:

* Pericarditis * Pleuritis

* Miocarditis * Derrame pleural

* Endocarditis * Neumonitis

* Enfermedad valvular * Hemorragia pulmonar

* Arritmias * Compromiso secundario a infecciones.

* Lesiones ateromatosas


Derrame pleural. Pericarditis.

RENALES Nefritis lúpica:

50% de pacientes latinoamericanos con LES. 30% de población europea con LES

La nefritis tiende a presentarse principalmente durante los primeros dos años de la enfermedad.

Principales hallazgos del laboratorio en pacientes con nefritis lúpica son:

· Velocidad de sedimentación acelerada

· Anemia (Hb <11g%)

· Proteinuria >500 mg/24 horas

· Anticuerpos antinucleares positivos

· Títulos altos de anticuerpos anti-DNA

· Disminución del complemento (C3 y C4)


III

IVMicroangiopatía trombótica

II

Clase I Nefritis lúpica mínima mesangialClase II Nefritis lúpica proliferativa mesangialClase III Nefritis lúpica focalClase IV Nefritis lúpica difusa: segmentaria (IV-S) o global (IV-G).Clase V Nefritis lúpica membranosaClase VI Nefritis lúpica esclerosante avanzada

Clasificación de la nefritis lúpica

NEUROPSIQUIÁTRICAS

* Depresión * Convulsiones

* Psicosis * Encefalopatía

* Corea * Meningitis aséptica (asociada a azatioprina

* Mielitis o AINEs)

En las formas de mielitis, corea o trombosis predomina la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos.


GASTROINTESTINALES

Hasta el 50% de los pacientes tienen alguna manifestación gastrointestinal durante el curso de su enfermedad.

* Úlceras orales * Síndrome de intestino irritable (20%)

* Náuseas * Enteropatía perdedora de proteínas

* Vómito * Pseudoobstrucción intestinal crónica

* Dolor abdominal * Pancreatitis

* Hepatitis lúpica


Úlceras orales Alopecia, alopecia areata Urticaria Fenómeno de Raynaud Vasculitis Eritema multiforme Liquen plano Púrpura

Vasculopatía livedoide Nódulos subcutáneos Infartos ungueales Lesiones pioderma Paniculitis (lupus

profundo) Calcinosis Lesiones ampollosas Mucinosis

papulonodular



OTRAS MANIFESTACIONES:

VASCULITIS LUPOIDE

FENÓMENO DE RAYNAUDPANICULITIS LÚPICA

LESION SEMEJANTE A PIODERMA

5. DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de LES se basa en las manifestaciones clínicas características y los autoanticuerpos.

Los Criterios para la clasificación de pacientes con LES para propósitos de estudios clínicos fueron desarrollados por el Colegio Americano de Reumatología con la más reciente revisión publicada en 1982 y actualizada en 1997.

Para poder clasificar de LES a un paciente es necesaria la presencia de cuatro o más criterios , en forma sucesiva o simultánea durante cualquier período de observación.

Especificidad: 95% ; Sensibilidad: 75%. ANA positivo > 98% de pacientes.

También se pueden encontrar en otras enfermedades autoinmunes e incluso en población sana.


CRITERIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE LES1. ERITEMA

MALAREritema fijo, plano o elevado, localizado sobre las eminencias malares, con tendencia a respetar el surco nasogeniano.

2. ERITEMA DISCOIDE

Lesiones cutáneas eritematosas en parches y elevadas, con hiperqueratosis y taponamiento folicular. En lesiones antiguas se puede observar cicatrices atróficas.

3. FOTOSENSIBILIDA

D

Eritema secundario a una reacción inusual a la exposición a la luz solar, por historia del paciente u observación del médico.

4. ULCERAS ORALES

Ulceración oral o nasofaríngea, usualmente con poco dolor, observada por el clínico.

5. ARTRITIS Artritis no erosiva que compromete dos o más articulaciones periféricas, caracterizadas por edema y dolor.

6. SEROSITIS (a) Pleuritis- historia de dolor tipo pleurítico, o auscultación del frote pleural por parte del médico, o evidencia de derrame pleural, ó (b) Pericarditis- documentada por electrocardiograma o frote o evidencia de derrame pericárdico.

7. TRASTORNO RENAL

(a) Proteinuria > 0.5 gramos /día o >de 3+ si no se cuantifica ó (b) Cilindros celulares- pueden ser de eritrocitos, hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos.

8. TRASTORNO NEUROLÓGICO

(a)Convulsiones-en ausencia de fármacos o causas metabólicas (ejemplos: uremia, cetoacidosis o trastornos de electrolitos) que expliquen la patología, ó (b) Psicosis- en ausencia de fármacos o causas metabólicas (ejemplos: uremia, cetoacidosis o trastornos de electrolitos) que expliquen la patología.

9. TRASTORNO HEMATOLÓGICO

(a) Anemia hemolítica-con reticulocitosis, ó (b) Leucopenia: menos de 4000/mm3 totales en dos o más ocasiones, ó (c) Linfopenia: menos de 1500/ mm3 en dos o más ocasiones, ó (d) Trombocitopenia: menos de 100.000/mm3 en ausencia de fármacos que expliquen el cuadro

10. TRASTORNO INMUNITARIO

(a) Anti-DNA- anticuerpos contra el DNA nativo, ó (b) Anti-Sm- presencia de anticuerpos contra el antígeno nuclear Sm, ó (c) Anticuerpos antifosfolipídicos basados en: (1) una concentración anormal en el suero de anticuerpos anticardiolipinas IgG ó IgM, (2) un resultado positivo para la determinación de anticoagulante lúpico usando una prueba estándar ó (3) una prueba falsa positiva para sífilis al menos durante 6 meses y confirmada por pruebas de inmovilización del Treponema pallidum o pruebas de anticuerpos contra treponema por fluorescencia.

11. ANTICUERPOS

ANTINUCLEARES (ANA)

Un título anormal de anticuerpos antinucleares determinados por inmunofluorescencia o un ensayo equivalente en cualquier momento en ausencia de fármacos conocidos como asociados al síndrome de lupus inducido por medicamentos.

EXÁMENES AUXILIARES

a) Hemograma con fórmula y VSG.

b) Bioquímica con función renal, perfil hepático, muscular, lipídico,

glucemia y PCR. Pruebas de coagulación básicas.

c) Orina elemental, con sedimento (hematíes, leucocitos y cilindros)

y cuantificación del cociente Proteína/Creatinina.

d) Anticuerpos: FR, ANAs (IFI), anti-DNA n, anti-Sm, anti-Ro, anti-La,

anti-RNP, anticardiolipina IgG-IgM y anticoagulante lúpico.

e) Niveles de complemento: C3, C4 y CH50.

f) Test de Coombs, si sospecha de hemólisis

g) Proteinograma e Inmunoglobulinas.

h) Intradermorreacción de Mantoux, serología VHB y VHC.

i) Rx de tórax y ECG.

DIAGNÓSTICO: SÍNTOMAS SUGERENTES DE LES

Exámenes auxiliares: ANA, hemograma, plaquetas, exámen de orina

Todos los test normalesSíntomas desaparecen

Todos los test normalesSíntomas persisten

ANA positivo

No es LES Repetir ANA, añadir anti ds-DNA, anti-Ro

Todo negativo Algunos positivosLES definitivo (4 o más criterios)

LES probable(< 4 criterios)

Tratamiento

No es LES


DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

Enfermedad metastásica Artritis reumatoide Enfermedad mixta del tejido conectivo Esclerodermia Síndrome de SHARP Infección Glomerulonefritis debido a otras

causas. Linfoma Vasculitis, etc.

6. TRATAMIENTO:

- El LES carece en la actualidad de un tratamiento etiológico o curativo definitivo, por lo que hay una gran variabilidad terapéutica entre los diferentes centros y especialistas.

- Suelen tratarse más las distintas manifestaciones clínicas de forma específica que no la propia enfermedad de forma general.

MEDIDAS TERAPEÚTICAS GENERALES:

® Evitar la exposición solar y usar bloqueadores.® Ejercicio aeróbico moderado. ® Evitar sobrepeso (peso ideal). ® Prohibición del consumo de tabaco. ® Evitar estrés.® Prevención o tratamiento de osteoporosis en tratamientos esteroideos crónicos: Vit D + Ca ± bifosfonatos.® Consultar con ginecólogo para tratamiento anticonceptivo.® Radioterapia permitida.

Guías de Enfermedades Autoinmunes, Sociedad española de medicinainterna. Lupus Eritematoso Sistémico, 2011.

AINES: artritis, artralgias. ANTIMALÁRICOS: fatiga, artritis y dermatitis


TRATAMIENTO

FARMACOLÓGICO:® Las manifestaciones clínicas del lupus sin daño orgánico importante se pueden manejar con:

GLUCOCORTICOIDES A BAJAS DOSIS

® Si la calidad de vida es inadecuada a pesar de estas medidas, se usará:

Rx

Hidroxicloroquina: 200 - 400 mg/día

Prednisolona: 0.07 - 0.3 mg/kg/día

® Las manifestaciones clínicas del lupus potencialmente letales se tratan con:

GLUCOCORTICOIDES (GC) AGENTES CITOTÓXICOS

(asociado a GC) INMUNOSUPRESORES

(asociado a GC)


Metilprednisolona : 60 mg/día VO o 1 gr IV por 3 días.Ciclofosfamida : 7-25 mg/kg cada mes X 6Micofenolato de mofetilo : 2-3 gr/díaAzatioprina : 2-3 mg/kg/día

TRATAMIENTOS OPCIONALES:

Plasmaféresis Gammaglobulinas intravenosas Depleción linfocitaria B con anticuerpos monoclonales (ej. Rituximab) Trasplante de células madre hematopoyéticas


Pocket medicine, 4th Edición Lippincott Williams & Wilkins 2011

FÁRMACO INDICACIÓN EFECTOS ADVERSOS

AINES Artralgias/artritis, mialgias, serositis

Gastritis, hemorragia digestiva alta, insuficiencia renal

Hidroxicloroquina

Enfermedad leve complicada con serositis, artritis,

dermatitis

Lesión en retina. Sdme de Stevens Johnson, miopatía.

Glucocorticoides

Bajas dosis para enf. leve.Altas dosis para enf. grave.

Supresión adrenal, osteopenia, necrosis avascular, miopatía

Micofenolato Nefritis (inducción y/o mantenimiento

Mielosupresión, teratógeno

Ciclofosfamida Nefritis severa, vasculitis o enfermedad del SNC.

Mielosupresión, cistitis hemorrágica, cáncer de vejiga,

teratógeno

Azatioprina Nefritis leve ( 2da línea)Asociado a esteroides.

Mielosupresión, hepatotoxicidad

Metotrexato Alteración cutánea y articular. Serositis

Mielosupresión, hepatotoxicidad, alopecia, estomatitis.

Ciclosporina Enfermedad renal Hiperplasia de encías, hirsutismo, falla renal,

anemia

Rituximab PTI o anemia hemolítica autoinmune refractarias ?

Depleción de células BLeucoencefalopatía progresiva

Belimumab LES refractario Depleción de células B

7. LES Y EMBARAZO

Índice de fertilidad en varones y mujeres con LES: probablemente normal.

El índice de abortos es mayor (doble o triple) en las mujeres con LES y la muerte fetal es mayor en madres con LES activo, ac - antifosfolípidos o nefritis.

Tratamiento para LES activo: GLUCOCORTICOIDES IV:

PREDNISONA a bajas dosis

BETAMETASONA/DEXAMETASONA

Manual CTO Reumatología 8va Edición,. CTO Editorial, 2011


No está completamente demostrado que el embarazo suponga un empeoramiento para el curso clínico del LES. Se aconseja que éste se produzca cuando la enfermedad esté inactiva. Se debe procurar evitar durante el embarazo los AINE, los inmunosupresores y los antipalúdicos. El desenlace del embarazo es más desfavorable en mujeres con nefritis activa o lesión orgánica irreversible de los riñones, cerebro o corazón. Harrison’principles of internal medicine 18th edition. McGraw-Hill Companies 2012.

Manual CTO Reumatología 8va Edición,. CTO Editorial, 2011

LUPUS NEONATAL:

Es una patología autoinmune desencadenada por el paso transplacentario de autoanticuerpos anti-Ro y anti-La en la circulación fetal entre las semanas 18 y 24 de gestación.

Es independiente de la patología de base que padezca la madre (LES, Síndrome de Sjögren o incluso madres asintomáticas).

The Harriet Lane Handbook 19th Edición. Elsevier 2012.

CLINICA:

BLOQUEO CARDÍACO CONGÉNITO: Condición permanente, usualmente requiere el uso de marcapasos.ANEMIA HEMOLÍTICA, TROMBOCITOPENIA.OTRAS MANIFESTACIONES (cutáneas, colestasis): Suelen ser transitorias y se resuelven aproximadamente a los 6 meses de vida, coincidiendo con el tiempo de desaparición de los autoanticuerpos maternos de la circulación neonatal.

The Harriet Lane Handbook 19th Edición. Elsevier 2012.

BIBLIOGRAFIA:

1. Anaya J, Shoenfeld Y, Correa P. Autoinmunidad y Enfermedad Autoinmune. Colombia, 2005

2. Ganong, McPhee. Fisiopatología médica: una introducción a la medicina clínica 5 Ed.

Manual Moderno 2007.3. Guías de Enfermedades Autoinmunes, Sociedad española de medicina

interna. Lupus Eritematoso Sistémico, 2011. 4. Goldman’s Cecil Medicine 24th edition. Elsevier Saunders 2012. 5. Harrison’principles of internal medicine 18th edition. McGraw-Hill

Companies 2012.6. N Engl J Med. Systemic Lupus Erythematosus, mechanisms of disease.

2008;358:929-39. 7. N Engl J Med. Systemic Lupus Erythematosus, mechanisms of disease.

2011;365:2110-2121.8. Pocket medicine, 4th Edición. Lippincott Williams & Wilkins 20119. Siegenthaler, Differential diagnosis in Internal Medicine. Thieme 2007.10. The Harriet Lane Handbook 19th Edición. Elsevier 2012.

GRACIAS

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO 2012

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