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Lupus anticoagulant et anticorps antiphospholipides
Nicole COUPRIE Hématologie Spécialisée
Décembre 2002
Nicole COUPRIE - LA et aPL / 2
Lupus anticoagulant et anticorps antiphospholipidesLupus anticoagulant et anticorps antiphospholipides
Historique et définitionsles anticorps antiphospholipides (aPL)
le syndrome des antiphospholipides (SAPL)
Aspects cliniques et biologiqueslupus anticoagulant (LA) « biologique » :tableau «clinique» et biologie (LA, facteurs...)
le SAPL :biologie (LA, aCL, Ac anti-β2GPI, aPE…) et clinique
Physiopathologie du SAPLPerspectives
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HistoriqueHistorique
1906 Wasserman : diagnostic syphilis
1952 Conley et Hartman : LED et TCA
1963 Bowie : thrombose et LED
1972 Fernstein et Rapaport : LA
1980 Soulier et Boffa : pertes fœtales et LA
1983 Hughes : syndrome des anticardiolipines, SAPL
1994 Asherson : SAPL primaire et secondaire
1996 Alarcon-Segovia, Cabral : SAPL/cofacteurs
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Définition : les aPLDéfinition : les aPL
Les aPL sont des auto-anticorps de spécificitéantiphospholipidique.
Ils comprennent essentiellement :
les Lupus Anticoagulants (LA)(tests de coagulation)
les Ac anticardiolopines (aCL)(tests Elisa)
les Ac anti-β2 glycoprotéine I
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Définition : spécificités des aPLDéfinition : spécificités des aPL
Antiphospholipides :PL neutres :phosphatidyléthanolamine
PL anioniques :phosphatidylinositol, phosphatidylsérine
acide phosphatidique
Anti-protéines :β2GPI, prothrombine, PC, PS, KHPM...
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Définition : le SAPLDéfinition : le SAPL
Le SAPL comporte l’association de
manifestations cliniques, à type de thromboses (artérielles et/ou veineuses) et/ou de pertes fœtales répétées (au moins 3)
ET biologiques avec la présence d’anticorpsantiphospholipidiques : LA et/ou aCL.
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Définition : les SAPLDéfinition : les SAPL
aPL et manifestations cliniques
SAPL primaire
SAPL secondaire
SAPL « catastrophique »
SAPL « équivoque »
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Circonstances de découverte d’un aPLCirconstances de découverte d’un aPL
étude de la coagulation
maladie auto-immune
thrombose
pertes fœtales à répétition
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LA « biologique » : tableau « clinique »
LA « biologique » : tableau « clinique »
Enfant avant amygdalectomie ou adénoïdectomieratio TCA P/T ≥ 1,2
exclusion d’une anomalie associée : déficit de l’un des facteurs de la coagulation (ou d’un inhibiteur spécifique)
interférence LA / dosage des facteurscas très particulier des Ac anti-prothrombine
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LA « biologique » :diagnostic biologique
LA « biologique » :diagnostic biologique
Critères du GEHT :dépistage
mise en évidence d’une activité inhibitrice
confirmation de la dépendance en phospholipides de l’inhibiteur
exclusion d’une anomalie associée
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LA « biologique » :tests de dépistage
LA « biologique » :tests de dépistageAu moins 2 tests reposant sur des principes différents
TCA (temps de céphaline avec activateur)
TTd (temps de thromboplastine diluée)
venins de vipère :
temps de venin de vipère Russel dilué
temps de venin Taïpan
temps de textarine
KCT (temps de coagulation avec kaolin)
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LA « biologique » :test de dépistage : TCA
LA « biologique » :test de dépistage : TCASensibilité variable :
selon la concentration totale en PL et la teneur en phosphatidylsérine
les plus sensibles : silice
les moins sensibles : kaolin, célite
TCA affecté par le taux de facteur VIII
La normalité du TCA n’exclut pas le LA.
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LA « biologique » :tests de dépistage
LA « biologique » :tests de dépistage
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LA « biologique » :test de dépistage : TTd
LA « biologique » :test de dépistage : TTd
TQ avec dilution de thromboplastine au 1/500 en CaCl2 0,025 M
mise en œuvre simple
peu spécifique
sensibilité affectée par :
diminution des facteurs II, V, VII, X
fibrinogène , anti-VIII, héparine
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LA « biologique » :test de dépistage : dRVVT
LA « biologique » :test de dépistage : dRVVT
Activation du facteur X
sensible et spécifique
mais variabilité du réactif (venin, PL)
non affecté par :
diminution des facteurs de la voie endogèneou leurs inhibiteursdiminution du facteur VII
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LA « biologique » :dépistage : autres venins
LA « biologique » :dépistage : autres venins
Temps de venin de vipère Taïpan
Temps de textarine
activation de la prothrombine
tests peu utilisés
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LA « biologique » :tests d’identification
LA « biologique » :tests d’identificationDémonstration de la présence d’un inhibiteur :
épreuve de « correction » : mélange du plasma à tester avec un pool de plasmas normaux
TTd : tps mélangetps témoin
TCA : TCA mélange - TCA témoin x 100TCA patient
(indice de Rosner)
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LA « biologique » :tests d’identification
LA « biologique » :tests d’identification
L’absence de correction significative des tests de « mélange » signe la présence d’un LA.
Critères de positivité des tests usuels :
Tests decorrection
négatif douteux positif
TTd < 1,15 1,15 – 1,20 > 1,20TCA < 12 12 – 15 > 15
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LA « biologique » :tests d’identification
LA « biologique » :tests d’identification
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LA « biologique » :tests de confirmation
LA « biologique » :tests de confirmation
Démontrer la dépendance de l’inhibiteur vis-à-vis des PL
Raccourcissement des temps de coagulation par addition de :
PL purifiés en phase hexagonale
lysats plaquettaires
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LA « biologique » :tests de confirmation
LA « biologique » :tests de confirmation
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LA « biologique » :autres tests
LA « biologique » :autres tests
Sans intérêt :aCL / β2GPI indépendants (pendant 2 - 3 mois)
Le « LA biologique du jeune enfant » disparaît en moins de 6 mois.
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SAPL : aspects biologiques :tests de coagulation
SAPL : aspects biologiques :tests de coagulation
Détection du LA par 2 réactifs différents
Un TCA normal n’exclut pas le LA
Plasma du patient parfaitement déplaquetté
Absence de traitement par héparine
Persistance du LA au-delà de 8 - 10 semaines
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SAPL : aspects biologiques :Ac anticardiolipines
SAPL : aspects biologiques :Ac anticardiolipines
Caractéristiques :recherche parallèle aux tests de coagulation
parfois non spécifiques
β2GPI dépendants
taux élevés et persistants
MAIS influence de paramètres techniques
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SAPL : aspects biologiques :Ac anticardiolipines
SAPL : aspects biologiques :Ac anticardiolipines
Influence de différents paramètres techniques :
microplaque : oxydation du polystyrène
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SAPL : aspects biologiques :Ac anticardiolipines
SAPL : aspects biologiques :Ac anticardiolipines
Influence de différents paramètres techniques :
cardiolipine : solvants
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SAPL : aspects biologiques :Ac anticardiolipines
SAPL : aspects biologiques :Ac anticardiolipines
Influence de différents paramètres techniques :
tampons : β2GPI
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SAPL : aspects biologiques :Ac anticardiolipines
SAPL : aspects biologiques :Ac anticardiolipines
Influence de différents paramètres techniques :
sérum : blancs échantillons
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SAPL : aspects biologiques :Ac anticardiolipines
SAPL : aspects biologiques :Ac anticardiolipines
Influence de différents paramètres techniques :
antisérum conjugué : polyspécifique ou spécifiqueIgG (IgM)
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SAPL : aspects biologiques :Ac anticardiolipines
SAPL : aspects biologiques :Ac anticardiolipines
Influence de différents paramètres techniques :
valeur seuil
quantification : GPL, MPL « standards » de Harris
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SAPL : aspects biologiques :Ac anti-β2GPI
SAPL : aspects biologiques :Ac anti-β2GPI
Structure
de la β2GPI
d’après P.G. de Groot et al
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SAPL : aspects biologiques :Ac anti-β2GPI
SAPL : aspects biologiques :Ac anti-β2GPI
Influence de différents paramètres techniques :
Standardisation : Forum européen des aPL
β2GPI humaine purifiée : épitopes ?
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SAPL : aspects biologiques :Ac anti-β2GPI
SAPL : aspects biologiques :Ac anti-β2GPI
Caractéristiques :fortement associés au SAPL
rares dans les pathologies infectieuses
SAPL avec Ac anti-β2GPIen l’absence d’aCL et de LA
absence de corrélation / signes cliniques/ intensité du SAPL
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SAPL : aspects biologiques :Ac anti-phosphatidylethanolamineSAPL : aspects biologiques :Ac anti-phosphatidylethanolamine
Caractéristiques :reconnaissent la PE, PE/KHPM, PE/KBPM
rarement utilisés en routine
associés à des accidents thrombotiques en dehors d’un contexte auto-immun
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SAPL : aspects biologiques :Ac anti-prothrombine
SAPL : aspects biologiques :Ac anti-prothrombinemécanisme d’action :
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SAPL : aspects biologiques :Ac anti-prothrombine
SAPL : aspects biologiques :Ac anti-prothrombine
Caractéristiques :Ac anti-prothrombine ≠ Ac antiprothrombinase Ac antiprothrombinase = LA
absence de trousse commercialisée
liaison au risque thrombotique ?
marqueur prédictif d’infarctus du myocarde (étude finlandaise)
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SAPL : aspects biologiques :Ac anti-annexine V
SAPL : aspects biologiques :Ac anti-annexine V
L’annexine V :puissante activité anticoagulante in vitro
mais fonction physiologique ?
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SAPL : aspects biologiques :Ac anti-annexine V
SAPL : aspects biologiques :Ac anti-annexine V
Caractéristiques :recherche hospitalière
implication pathogénique dans le SAPL avec pertes fœtales ?
marqueur à évaluer
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SAPL : aspects biologiques :autres Ac anti-protéines
SAPL : aspects biologiques :autres Ac anti-protéinesLa PC et son cofacteur la PS :
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SAPL : aspects biologiques :autres Ac anti-protéines
SAPL : aspects biologiques :autres Ac anti-protéines
Ac anti-protéine C et Ac anti-protéine S
Ac anti-PC ne sont pas associés à un déficit fonctionnel en protéine C
marqueurs à évaluer
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SAPL : aspects biologiques :autres anomalies
SAPL : aspects biologiques :autres anomalies
thrombopénieanémie hémolytique auto-immue
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SAPL : aspects biologiques :en pratique
SAPL : aspects biologiques :en pratique
LA
Ac anticardiolipine (IgG)
Ac anti-β2GPI (IgG)
Ac anti-β2GPI (IgM)Ac anti-PE
Contrôle dans les 2 - 3 mois
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SAPL : aspects cliniquesSAPL : aspects cliniques
Thromboses veineuses et artérielles
autres manifestations(mécanisme thrombotique)
plus fréquent chez la femme que chez l’homme
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SAPL : aspects cliniques :SAPL secondaire
SAPL : aspects cliniques :SAPL secondaire
connectivite, maladie de système :LED, PR, Gougerot-Sjögren...
médicaments inducteursphénothiazines, neuroleptiques...
maladies infectieusesVIH, tuberculose, Lyme...
hémopathies maligneslymphomes...
cancers solidespoumon, prostate, sphère ORL...
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SAPL : aspects cliniques :SAPL primaire
SAPL : aspects cliniques :SAPL primaire
aucune pathologie associéeSAPL primaire/secondaire ↔ LED
critères d’exclusionrash discoïde, arthrite franche,
péricardite, Ac antinucléaires,
Ac anti-ADN, Ac antinucléaires solubles...
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SAPL : aspects cliniques :thromboses
SAPL : aspects cliniques :thromboses
artérielles et veineuses
tous les territoiresveines mésentériques, caves, porte, sus-hépatiques
branches de l’aorte
rechutes
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SAPL : aspects cliniques :manifestations dermatologiquesSAPL : aspects cliniques :manifestations dermatologiques
livedo réticulairesyndrome de Sneddon : livedo,accidents vasculaires cérébraux à répétition
nécroses cutanées superficielles
hémorragies sous-unguéales en flammèches
purpura
nécroses digitales
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SAPL : aspects cliniques :manifestations dermatologiquesSAPL : aspects cliniques :manifestations dermatologiques
Livedo des membres inférieurs
d’après A. Somogyi et al
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SAPL : aspects cliniques :manifestations dermatologiquesSAPL : aspects cliniques :manifestations dermatologiques
Nécrose cutanée
d’après A. Somogyi et al
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SAPL : aspects cliniques :manifestations dermatologiquesSAPL : aspects cliniques :manifestations dermatologiques
Histologie de la nécrose cutanée
d’après A. Somogyi et al
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SAPL : aspects cliniques :manifestations cardiaques
SAPL : aspects cliniques :manifestations cardiaques
atteintes valvulaires
infarctus du myocarde
cardiomyopathies
Nicole COUPRIE - LA et aPL / 52
SAPL : aspects cliniques :complications neurologiques
SAPL : aspects cliniques :complications neurologiques
artérielles :accidents vasculaires cérébraux
démence multi-infarcts
veineuses :thrombophlébites cérébrales
céphalées, mouvements choréiques,troubles cérébelleux, troubles sensitifs
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SAPL : aspects cliniques :manifestations viscérales
SAPL : aspects cliniques :manifestations viscérales
complications rénaleshypertension artérielle sévère ou maligne
insuffisance rénale
syndrome néphrotique
hématurie
complications surrénaliennesinsuffisance surrénale lente
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SAPL : aspects cliniques :pertes foetales
SAPL : aspects cliniques :pertes foetales
Critères obstétricaux (Piette) :
mort fœtale après 10 semaines de gestation
fausses-couches précoces consécutives
insuffisance vasculaire utéro-placentaire
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SAPL : aspects cliniques :SAPL catatrophique
SAPL : aspects cliniques :SAPL catatrophiqueSAPL primaire ou en contexte lupique
2 femmes / 1 homme
thromboses des petits vaisseaux, d’emblée multiples (au moins 3 sites)
défaillance multiviscérale décèshypertension artérielle, insuffisance rénaledétresse respiratoire aiguë confusion mentale, céphalées pancréatite, hépatopathie… myocardiopathie, insuffisance cardiaquelivedo, ulcères, purpura, nécrose cutanée…
thrombopénie, hémolyse
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SAPL : aspects cliniques :SAPL « équivoque »
SAPL : aspects cliniques :SAPL « équivoque »
Signes cliniques classiquesmais
présence seule d’Ac anti-PT, anti-PC ou anti-annexine V
Présence de LA, aCL, anti-β2GPImais
signes cliniques mineurs : myélite transverselésions valvulaires cardiaques
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SAPL : aspects thérapeutiquesSAPL : aspects thérapeutiques
Traitement curatif des thromboses :HNF ou HBPM (TIH), relais AVK
Durée du traitement AVK :minimum 6 moisAVK au long cours ? (récidives du SAPL)
Niveau d’anticoagulation :AVK avec INR proche de 3
Prévention primaire :aspirine à faibles doses
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SAPL : physiopathologieSAPL : physiopathologie
anomalie des fonctions plaquettaires
dysfonctionnement de la cellule endothéliale
inhibition de la voie de la PC
stimulation de la voie du facteur tissulaire
Nicole COUPRIE - LA et aPL / 59
SAPL : physiopathologie :cellule endothéliale
SAPL : physiopathologie :cellule endothélialemodèles expérimentaux in vitro :
culture d’HUVEC
fixation des aPL sur les cellules endothéliales
expression molécules d’adhésion : ICAM-1, VCAM-1, P-selectine
IL-6, IL-1b
adhésion monocytes/cellules endothéliales
Nicole COUPRIE - LA et aPL / 60
SAPL : physiopathologie :cellule endothéliale
SAPL : physiopathologie :cellule endothéliale
modèles expérimentaux in vivo :modèle murin de microcirculation
aPL activation des cellules endothéliales
molécules d’adhésion : ICAM-1, VCAM-1, E-selectine = effet pathogène
inhibition des aPL par IgG intraveineuses
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SAPL : physiopathologie :protéine C activée
SAPL : physiopathologie :protéine C activée
Nicole COUPRIE - LA et aPL / 62
SAPL : physiopathologie :facteur tissulaire
SAPL : physiopathologie :facteur tissulaireRôle physiologique du FT et du TFPI :
d’après R.A.S. Roubey
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SAPL : physiopathologie :facteur tissulaire
SAPL : physiopathologie :facteur tissulaire
Augmentation de l’activité du facteur tissulaire sur les monocytes sanguins et/ou les cellules endothéliales vasculaires
hypercoagulabilité
Auto-anticorps dirigés contre le TFPIthromboses artérielles
accidents vasculaires cérébraux
Nicole COUPRIE - LA et aPL / 64
SAPL : physiopathologie :annexine V (pertes fœtales)
SAPL : physiopathologie :annexine V (pertes fœtales)
Puissante activité anticoagulante, maintien de l’intégrité placentaire
au pôle apical des villosités placentaires protection des PL anioniques sous-jacents vis-à-vis des facteurs de la coagulation
Rupture de l’effet protecteur / aPL
thromboses et pertes foetales
Nicole COUPRIE - LA et aPL / 65
SAPL : physiopathologie :origine des aPL
SAPL : physiopathologie :origine des aPL
S.S. Pierangeli et al :immunisation de sourispeptide issu du CMVséquence ≈ 5e domaine de β2GPI
apparition d’aPL
Induction potentielle d’auto-anticorps aPLaprès exposition à des virus
Nicole COUPRIE - LA et aPL / 66
aPL et SAPL : perspectivesaPL et SAPL : perspectives
Perspectives cliniques et biologiquesSAPL et aPL persistants
facteurs cliniques additionnelsdéclenchant la thrombose ? complications à long termevalvulopathiesathéroscléroseinsuffisance rénale
marqueurs de l’activation de la coagulation et/ou de la cellule endothéliale
Nicole COUPRIE - LA et aPL / 67
aPL et SAPL : perspectivesaPL et SAPL : perspectives
Perspectives thérapeutiquesprévention primaire de la thrombose si ouiquel traitement ?
Nouvelles thérapeutiquesanticoagulantsanti-agrégants plaquettaires : clopidogreltraitement stabilisant l’endothéliumimmunoglobulines intraveineusesanticorps anti-idiotypes...