:ls N"6ih«i?3;;i}iÕ ' .. /E N ............................. .

~~~"-·············r··· ...... -..... .

THIS AMENDMENT AGREEMENT is made on ESTE ACORDO DE RETIFICAÇÃO foi firmado 31'1 May 2011 (the "Effective Date"). em 31 de maio de 2011 (a "Data de Vigência").

BETWEEN: ENTRE:

(1) Biogen ldec lnc, located at 9 Fourth (1) Avenue, Waltham, MA 02451, United States of America (Biogen Idec);

Biogen Idec Inc, localizada na 9 Fourth Avenue, Waltham, MA 02451, USA (Biogen Idec);

(2) Universidade Estadual de Campinas, (2) CNPJ No. 46.068.425/0001-33, localizada

Universidade Estadual de Campinas, CNPJ No. 46.068.425/0001-33, localizada na Rua da Reitoria, S/N - Cidade Universitária Zeferino Vaz, Barão Geraldo, Campinas, São Paulo, SP, Brasil, 13083-872 (a Instituição);

na Rua da Reitoria, S/N - Cidade Universitária Zeferino Vaz, Barão Geraldo, Campinas, São Paulo, SP, Brazil, 13083-872 (the Institution);

(3) Margareth Ozelo, MD, PhD, CPF No. (3) 123.669.968-88, localizada na Rua da Reitoria, S/N Cidade Universitária Zeferino Vaz, Barão Geraldo, Campinas,

Margareth Ozelo, MD, PhD, CPF No. 123.669.968-88, localizada na Rua da Reitoria, S/N Cidade Universitária Zeferino Vaz, Barão Geraldo, Campinas, São Paulo, SP, Brasil, 13083-872 (o Investigador);

São Paulo, SP, Brazil, 13083-872 (the Investigator);

(4) Fundação de Desenvolvimento da (4) Fundação de Desenvolvimento da UNICAMP - FUNCAMP, CNPJ No. 49.607.336/0001-06, localizada na Avenida Érico Veríssimo, 1251, Barão Geraldo, Campinas, SP, Brasil, 13083-970 (a Interveniente Administradora)

UNICAMP FUNCAMP, CNPJ No. 49.607.336/0001-06, located at Avenida Érico Veríssimo, 1251, Barão Geraldo, Campinas, SP, Brazil, 13083-970 (the Intervening Administrator)

(together the "Parties" or individually a "Party").

WHEREAS:

(A) Pursuant to a clinicai trial agreement dated 29th November, 2010 between Biogen Idec, the Institution, the Intervening Administrator and the Investigator (the "CTA ") with regard to the study "An Open-label, Multicenter Evaluation of the Safety, Pharmacokinetics, and Efjicacy of Recombinant, Long-acting Coagulation Factor IX F c fusion (rFIXFc) in the Prevention and Treatment of Bleeding in Previously Treated Subjects With Severe Hemophilia B ", with protocol number 998HB102, Biogen Idec appointed the Institution and the Investigator to conduct a trial at the Institution.

(B) Biogen Idec, the Institution, the Intervening Administrator and the Investigator have agreed to amend certain terms of the CT A as further set out in and pursuant to the terms and conditions of this Amendment Agreement.

(juntos, as "Partes", ou individualmente uma "Parte").

CONSIDERANDO:

(A) De acordo com um contrato de estudo clínico datado de 29 de novembro de 201 O entre a Biogen Idec, a Instituição, a Interveniente Administradora e o Investigador (o "CTA") com respeito ao estudo "Uma Avaliação Aberta e Multicêntrica da Segurança, Farmacocinética e Eficácia do Fator IX de Coagulação Recombinante de Longa Duração com Fusão do Fragmento Fc (rFIXFc) na Prevenção e Tratamento de Sangramentos em Pacientes com Hemofilia B Severa Previamente Tratados", com número de protocolo 998HB102, a Biogen Idec indicou a Instituição e o Investigador para conduzirem um estudo na Instituição.

(B) A Biogen Idec, a Instituição, a Interveniente Administradora e o Investigador concordaram em retificar alguns termos do CT A, conforme definidos e de acordo com os termos e condições deste Acordo de Retificação.

Biogen _998HB I 02 _ Brazil_ Universidade Estadual de Campinas_ Ozelo _Amendment 1_31 May.doc 135551v2

Page I of9

r1s N':······~4~Ws·~?í:õ PIE N ~-........................ .

Rub .............. f ...... -.... .. IN CONSIDERA TION of the mutual promises contained in this Amendment Agreement, the parties hereby AGREE AS FOLLOWS:

EM CONSIDERAÇÃO às promessas mútuas apresentadas neste Acordo de Retificação, as Partes CONCORDAM COM O SEGUINTE:

I.

1.1

1.2

1.3

2.

2.1

3.

3.1

3.2

DEFINITIONS INTERPRETATION

AND 1. DEFINIÇÕES E INTERPRETAÇÕES

1.1 Todos os termos em letras maiúsculas Ali capitalised terms used but not defined in

this Amendment Agreement shall bear the meaning accorded to them in the CT A.

Unless the context requires otherwise, ali 1.2 references to Sections or Schedules in this Amendment Agreement shall be references to the relevant section or schedule in the CT A.

Unless the context requires otherwise, 1.3 references in the CT A to "this Agreement" shall be to the CT A as amended by this Amendment Agreement and otherwise from time to time.

AMENDMENTS TO THE CT A 2.

The Parties hereby agree that with effect 2.1 from the Effective Date of this Amendment Agreement, the CT A shall be amended as follows:

2.1.1 Schedule A sha/1 be deleted, and replaced with Schedule A­I to this Amendment Agreement.

MISCELLANEOUS

The Amendment Agreement contained herein is to be considered as an integral part of the CT A. For the avoidance of doubt, save as expressly varied herein, the CT A shall continue in full force and effect. In the event of any inconsistency between the terms of this Amendment Agreement and the CT A, the terms of this Amendment Agreement shall prevail.

3.

3.1

No provision of this Amendment 3.2 Agreement will be modified or varied without the written consent, properly executed, of the Parties. For the avoidance of doubt, no modification or

usados, mas não definidos neste Acordo de Retificação, devem manter o significado acordado aos mesmos no CTA.

A menos que o contexto apresente outras exigências, todas as referências feitas às Seções ou aos Cronogramas neste Acordo de Retificação devem ser referências à seção ou ao cronograma relevante no CTA.

A menos que o contexto apresente outras exigências, as referências no CT A feitas a "este Acordo" devem ser para o CT A, conforme retificado por este Acordo de Retificação e, se não, de tempos em tempos.

RETIFICAÇÕES AO CT A

Por meio deste documento, as Partes concordam que, com a vigência a partir da Data de Vigência deste Acordo de Retificação, o CT A deve ser retificado da seguinte maneira:

2.2.1 O Apêndice A deve ser excluído e substituído pelo Cronograma A-I neste Acordo de Retificação.

DIVERSOS

O Acordo de Retificação contido neste documento deve ser considerado como uma parte integral do CT A. Para evitar dúvidas, salvo como expressamente variado neste documento, o CT A deve continuar em plena vigência. No caso de alguma divergência entre os termos deste Acordo de Retificação e o CT A, os termos deste Acordo de Retificação devem prevalecer.

Nenhuma cláusula deste Acordo de Retificação será modificada ou variada sem o consentimento por escrito, devidamente firmado, das Partes. Para evitar dúvidas, nenhuma modificação ou

Biogen_998HB I 02_Brazil_ Universidade Estadual de Campinas_ Ozelo _ Amendment 1_31 May.doc 135551v2

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3.3

3.4

4.

vanat10n of this Amendment Agreement will be valid ifmade by email.

This Amendment Agreement (a) may be 3.3 executed in counterparts, each of which shall be deemed to be an original and ali of which, taken together, shall constitute a single agreement binding on ali Parties, and (b) will be considered executed by a Party when the signature of such Party is delivered physically or by email or facsimile transmission to the other Party or Parties, as appropriate. The Parties agree that any signature delivered by email or facsimile transmission shall have the same force and effect as an original signature.

No Party has relied upon any statement, 3.4 representation, warranty, understanding, undertaking, promise or assurance in entering into this Amendment Agreement and no warranties, representations, covenants or guarantees express or implied are given, made or renewed by entering into this Amendment Agreement.

GOVERNING JURISDICTION

LAW AND 4.

bP\~ Fls N" ......................... {'?O" P/E N" .?úf.~:.J~.8.~.J .... .. Rub . ................. y. ...... -.... ..

variação deste Acordo de Retificação será valida se efetuada por e-mail.

Este Acordo de Retificação (a) pode ser firmado em contrapartes, cada uma das quais devendo ser considerada uma original e todas elas, combinadas, devem constituir um único acordo obrigando todas as Partes e (b) será considerado firmado por uma Parte quando a assinatura desta Parte for apresentada fisicamente ou por e-mail ou transmissão de fax para a outra Parte ou Partes, conforme apropriado. As Partes concordam que qualquer assinatura apresentada por e-mail ou transmissão de fax deve ter a mesma validade que uma assinatura original.

Nenhuma Parte confiou em nenhuma declaração, representação, garantia, entendimento, incumbência, promessa ou certificação para firmar este Acordo de Retificação, e nenhuma garantia, representação, acordo ou garantia, expressa ou implícita foi concedida, feita ou renovada ao firmar este Acordo de Retificação.

LEGISLAÇÃO E JURISDIÇÃO PERTINENTES

The Amendment Agreement shall be governed and O Acordo de Retificação deve ser regido e construed in accordance with the laws o f of Brazil. interpretado de acordo com as leis do Brasil.

Biogen _998HB I 02_Brazil_ Universidade Estadual de Campinas_ Ozelo _ Amendment 1_31 May.doc 1355 51 v2

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~:~ ~·:·····i~'j1Ti'V"" ?:J.i. .... !. ············ ..... . Rub ............. r ... ...... -..... .

THIS AMENDMENT AGREEMENT has ESTE ACORDO DE RETIFICAÇÃO foi been executed by or on behalf of the Parties firmado por ou em nome das Partes por through their duly authorized representatives on intermédio de seus representantes devidamente the effective date at the top o f page 1. autorizados na data de vigência indicada na

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parte superior da página 1.

Margaret

Por: __ ---f---:---lt-=-'----,-Jt----=---,_

Nome:_---llf.-U~~~=~~LL.!~~~........, Cargo: _ _l_~~~~~-'ó/'lO:~~~"'-

de Desenvolvimento da UNICAMP

Por:_-:tF-=-~=--~~~_,.~~c-T Nome:~~.ALJ~-""-------;i'"""'--~q,,--~~AZ+ Cargo·,~~~~~~LU~~~~--)

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Biogen _998HB 102_Brazil_ Universidade Estadual de Campinas_ Ozelo _ Amendment 1_31 May.doc 13555lv2

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~.

Fls. N.o 03 7L, Prac. N.~ ...1?~g, . A'

R b d9 FACULDAD,.E DE ,CIENCAS MEDICAS U • COMITE DE ETICA EM PESQUISA

(J) www.fcm.unicamp.br/pesquisaJeticaJindex.htmI

CEP, 23/02110 (Grupo O

PARECER CEP: N° 10512010 (Este nO deve ser citado nas correspondências referente a este projeto)

CAAE: 0083.1.146.000-10

I - IDENTIFICAÇÃO:

PROJETO: "B-LONG: UMA AVALIAÇÃO ABERTA E MULTICÊNTRICA DA SEGURANÇA, FARMACOClNÉTICA E EFICÁCIA DO FATOR IX DE COAGULAÇÃO RECOMBINANTE DE LONGA DURANÇÃO COM FUSÃO DO FRAGMENTO Fc (rFIXFc) NA PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE SANGRAMENTOS DE PACIENTES COM HEMOFII..IA B SEVERA 'PREVIAMENTE TRATADOS" (PROTOCOLO 998HBI02). PESQUISADOR RESPONSÁVEL: Margareth Castro Ozelo INSTITUIÇÃO: HemocentrolUNICAMP APRESENTAÇÃO AO CEP: 19/0212010 APRESENTAR RELATÓRIO EM: 23/08/10 e 23/02/11 (O fonnulário encontra-se no sUe acima)

11 - OBJETIVOS

Os objetivos primários do estudo são: Avaliar a segurança e tolerabilidade do rFIXFc, Avaliar a eficácia do rFIXFc nos 2 regimes de prevenção:o Braço 1 (Intervalo Semanal Fixo) e o Braço 2 (Intervalo Individualizado). Os objetivos secundários do estudo são: Avaliar e determinar os parametros PK estimados de rFIXFc e BeneFIX no estado basal no Braço 1 do subgrupo de PK Sequencial assim como o parametro PK estimado de rFIXFc apenas na Semana 26; Aváliat a eficacia do rFIXFc utilizado sob demanda (Braco 3) e em cirurgia (Braco 4); Av,aliar a resposta do paciente ao tratamento com rFIXFc e avaliar o consumo de rFIXFc.

III - suMÁRIo

Este é um estudo aberto, multicêntrico com 4 braços de tratamento para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e eficácia do rFIXFc em pacientes com hemofilia B severa (definida· como fator IX [FIX] endógeno :$2 UI/dL [:$2%1). Aproximadamente 75 pacientes ao longo de 40 centros ao redor do mundo serão incluídos para alcançar um mínimo de 61 pacientes avaliáveis, previamente tratados, de 12 anos ou mais velhos. O estudo será conduzido globalmente em aproximadamente 40 centros. Os pacientes irão fornecer consentimento informado e então serão submetidos a uma avaliação de triagem de até 8 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Todos os pacientes elegíveis irão submeter-se a um período de 96 horas (4 dias) sem tratamento com FIX, após o qual eles receberão a dose sob supervisão medica, e terão uma determinação PK inicial, Programação dos Eventos e Braços de Tratamento do Estudo para os Pontos de Tempo Especificos. Os Braços de Tratamento serão: Braço de tratamento 1 - Prevenção, Intervalo Semanal Fixo. Vinte e Cinco (25) pacientes serão incluídos para alcançar 20 pacientes avaliáveis; Braço de tratamento 2 - Prevenção, Intervalo Individualizado. Vinte e cinco (25) pacientes serão incluídos para alcançar 20 pacientes

CumUe de Ética em Pesquisa - UNICAMP Rua: Tessálla Vieira de Camargo, 116 FONE (019) 3521-8936 Caixa Postal 6.111 "'AX (019) 3521-7187 13083-887 Campína. - SP cep@fcRl.unicamp.br

fls. N.o ~!':1~ A'1t)rÃ-.... t FACULDADE DE CIENCIAS MEDICAS Prue. N.o. ~ COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA Rub.~___

~ www.fcm·unicamp.br/pesguisa/etica/index.html

avaliáveis; Braço de tratamento 3 - Sob demanda. Vinte (20) pacientes serão incluídos para alcançar 16 pacientes avaliáveis; Braço de tratamento 4. Pelo menos 5 pacientes serão incluídos para avaliar 10 cirurgias maiores. Braço 1: Tratamento por 52 semanas (1 semana); participação no estudo aproximadamente 61 semanas, Braços 2 e 3: Tratamento em pelo menos 26 semanas (l semana); participação no estudo aproximadamente 35 semanas; Braço 4: Ira variar baseado no tipo de cirurgia que esta sendo realizada. Isso pode variar de 1 dia ate alguns meses (por exemplo, pós-operatório e profilaxia de reabilitação). Todos estes três braços (Braços 1, 2 e 3) podem incluir pacientes concomitantemente. O braço de Cirurgia (Braço 4) será aberto para inclusão quando o Patrocinador tiver determinado dados suficientes de PK e de eficácia tiverem sido coletados e quando pelo menos um total de 15 pacientes do Braço 1 (Intervalo Semanal Fixo qualquer um dos 25 pacientes), Braço 2 (Intervalo Individualizado), ou 3 (Sob-Demanda), completarem a amostragem PK inicial sem problemas de segurança.

.. .

IV ·'COMENTÁRIOS DOS RELATORES

O estudo é pertinente uma vez que há vários motivos relevantes que justificam o desenvolvimento do estudo no Brasil, dentre os quais foi destacado pelos pesquisadores as opções terapêuticas existentes, a maior parte dos tratamentos no Brasil serem por demanda e não de prevenção, além do fato de existirem poucos estudos fase 2 disponíveis para análise de eficácia. O Protocolo garante a continuidade do tratamento após o término do estudo para os pacientes que estejam sendo beneficiados. O Termo de Consentimento Livre e Esclarecido é adequado com todas as informações. Há declaração de responsabilidade com relação a eventos

. adversos.

v -PARECER DO CEP

O Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP, após acatar os pareceres dos membros-relatores previamente designados para o presente caso e atendendo todos os dispositivos das Resoluções 196/96 e complementares, resolve aprovar sem restrições o Protocolo de Pesquisa (versão 1.1 de 01112/09 - Emenda Administrativa 1), o Tenno do Consentimento Livre e Esclarecido (versão 1.0 de 04/02110, para o Brasil), o Tenno de Assentimento (versão 1.0 de 05/02110, para o Brasil), a Brochura do Investigador (versão 2.0 de 26/10/09), o Cartão de Identificação do Paciente (versão 1.0 de 05/01110), bem como todos os anexos incluídos na pesquisa supracitada. .

O conteúdo e as conclusões aqui apresentados são de responsabilidade exclusiva do CEPIFCMlUNICAMP e não representam a opinião da Universidade Estadual de Campinas nem a comprometem.

VI - INFORMAÇÓES COMPLEMENTARES

O projeto de pesquisa só poderá ser iniciado após a aprovação pela Comissão Nacional de Ética em pesquisa (CONEP).

O sujeito da pesquisa tem a liberdade de recusar-se a participar ou de retirar seu consentimento em qualquer fase da pesquisa, sem penalização alguma e sem prejuízo ao seu

Comite de Ética em Pesquisa. UNlCAMP Rua: Tessailia Vieira de Camargo, 126 Caiu Postal 61U

FONE (01') 3521-8936 FAX (019) 3521-7187

13083-887 Campioas - SP cep@fcm.ullicamp.br -2­

fls. N.o ~ 4Ã FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS Proc. N.o.::li.ij~ COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA Rub.~~__~_

Cf> www.fcm.unicamp.br/pesguisaletica/index.html

cuidado (Res. CNS 196/96 - Item IV.I.f) e deve receber uma cópia do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, na íntegra, por ele assinado (Item IV.2.d).

Pesquisador deve desenvolver a pesquisa conforme delineada no protocolo aprovado e descontinuar o estudo somente após anâlise das razões da descontinuidade pelo CEP que o aprovou (Res. CNS Item III.I.z), exceto quando perceber risco ou dano não previsto ao sujeito participante ou quando constatar a superioridade do regime oferecido a um dos grupos de pesquisa (Item V.3.).

O CEP deve ser informado de todos os efeitos adversos ou fatos relevantes que alterem o curso normal do estudo (Res. CNS Item V.4.). É papel do pesquisador assegurar medidas imediatas adequadas frente a evento adverso grave ocorrido (mesmo que tenha sido em outro centro) e enviar notificação ao CEP e à Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA ­junto com seu posicionamento. . .' .' .. ..' . "

Eventurus tn!)dificações QU emendas ao protocolo devem ser apresentadas ao CEP de forma clara e sucinta, identificando a parte do protocolo a ser modificada e suas justificativas. Em caso de projeto do Grupo I ou II apresentados anteriormente à ANVISA, o pesquisador ou patrocinador deve enviá-las também à mesma junto com o parecer aprovatório do CEP, para serem juntadas ao protocolo inicial (Res. 251/97, Item III.2.e).

Relatórios parciais e final devem ser apresentados ao CEP, de acordo com os prazos estabelecidos na Resolução CNS-MS 196/96.

VII-DATADA REUNIÃO

Homologado na II Reunião Ordinária CEPIFCM, em 23 de fevereiro de 2010 .

Prol. Dr. PRESIDENTE do COMIrn DE ÉTICA EM PESQUISA

FCM / UNICAMP

. os Edu~~do Steiner

Comitl! de Ética em Pesquisa - UNICAMP Rua: Tessálla Vieira de Camargo, 1.26 Caixa Postal6Ut 13083-887 CampiDIs - SP

FONE (019) 3521-8936 FAX (019) 3~21-7187 cep@fcm.unicamp.br

-1 ­

1/5 el/gl/el

CONSELHO NACIONAL DE SAÚDE

COMISSÃO NACIONAL DE ÉTICA EM PESQUISA

Parecer N.º 676/2010 Registro CONEP 15947(Este nº deve ser citado nas correspondências referentes a este projeto) CAAE – 0800.1.146.000-10 Processo nº 25000.079359/2010-11 Projeto de Pesquisa: “B-LONG: Uma Avaliação Aberta e Multicêntrica da Segurança, Farmacocinética e Eficácia do Fator IX de Coagulação Recombinante de Longa Duração com Fusão do Fragmento Fc (rFIXFc) na Prevenção e Tratamento de Sangramento de Pacientes com Hemofilia B Severa Previamente Tratados”. Pesquisador Responsável: Drª Margareth Castro Ozelo Instituição: Faculdade de Ciências Médicas – UNICAMP/SP. CEP de origem: UNICAMP/SP Área Temática Especial: Novos fármacos. Patrocinador: Biogen Idec.

Sumário geral do protocolo Hemofilia B ou Doença de Christmas é deficiência do Fator IX (FXI) de coagulação e é um distúrbio de coagulação, de herança genética recessiva devido a uma mutação no cromossomo X transportado pelas mulheres e expressado principalmente em homens, afetando cerca de 80.000 pessoas ao redor do mundo. Uma deficiência de FIX em pacientes resulta em sangramento nas articulações, tecidos moles e músculos que, dependendo da severidade do sangramento, pode causar uma situação de ameaça à vida a um paciente, se não for tratado adequadamente. Não há cura para a Hemofilia B, portanto o tratamento se concentra na substituição do FIX com a administração intravenosa (IV) de produtos para coagulação contendo o FIX, com o objetivo de promover a coagulação. O Fator IX de coagulação recombinante com fragmento Fc (rFIXFc) foi projetado para ser uma versão de longa duração do FIX e é uma proteína de coagulação fundida com uma fração Fc de anticorpo, a qual contém o FIX conectado ao domínio Fc da IgG humana e está em desenvolvimento para tratamento da Hemofilia B. Assim, os interessados no estudo pretendem alcançar seus objetivos estabelecidos mais adiante. Trata-se de um estudo aberto, multicêntrico, com 4 braços de tratamento para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e eficácia do Fator IX de coagulação Recombinante com fragmento Fc (rFIXFc) em pacientes com hemofilia B severa. Aproximadamente 75 pacientes ao longo de 40 centros, ao redor do mundo, serão incluídos para alcançar um mínimo de 61 sujeitos avaliáveis, previamente tratados, de 12 anos ou mais. Pacientes que assinarem o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) passarão por uma avaliação de triagem em até 8 semanas, antes da primeira dose do tratamento do estudo. Todos os pacientes elegíveis passarão por um período de wash-out de 96 horas (4 dias), sem tratamento com o Fator IX de coagulação (FIX), para depois serem incluídos numa avaliação farmacocinética inicial, com duração de 10 a 14 dias. Se episódio de sangramento ocorrer durante o período de wash-out antes da infusão de rFIXFc, o FIX deverá ser utilizado e um intervalo adicional de pelo menos 4 dias deverá transcorrer antes da dose de rFIXFc. A primeira dose de rFIXFc será administrada

Cont. Parecer CONEP n.º 676/10

2/5 el/gl/el

sob supervisão médica. A partir daí, o tratamento poderá ser auto administrado ou administrado em clínica. Os objetivos primários do estudo são: a) avaliar a segurança e tolerabilidade do rFIXFc; e b) avaliar a eficácia do rFIXFc nos dois regimes de prevenção de intervalo fixo e de intervalo individualizado. E como objetivos secundários pretende: a) avaliar e determinar estimativas de parâmetros farmacocinéticos entre rFIXFc e BeneFIX no estado basal e na Semana 26; b) avaliar a resposta do paciente ao tratamento; c) avaliar a eficácia do rFIXFc utilizado sob demanda e no subgrupo cirúrgico; e d) avaliar o consumo de rFIXFc. Portanto, o estudo pretende verificar se o rFIXFc é seguro e se funciona para pacientes com hemofilia B severa, em diferentes doses e intervalos. Tal pretensão será alcançada com base na mensuração de taxas da medicação no sangue, em diferentes momentos do estudo, como também no estudo farmacocinético do medicamento em investigação em comparação ao BeneFIX já devidamente aprovado. Para isso, o estudo constará de 4 braços de tratamento, assim estabelecidos: Braço 1 – Regime Prevenção, Intervalo Semanal Fixo (dose de 40 UI/kg durante 52 semanas) com 25 sujeitos a serem incluídos para alcançar 20 avaliáveis; Braço 2 – Regime Prevenção, Intervalo Individualizado (dose de 100 UI/kg durante pelo menos 26 semanas) com 25 indivíduos incluídos para alcançar 20 avaliáveis; Braço 3 – Regime sob Demanda (dose variando de 20 a 100 UI/kg) com 20 pacientes incluídos para alcançar 16 avaliáveis; e Braço 4 – Cirurgia. Pelo menos 5 sujeitos serão incluídos, neste braço, para avaliar 10 procedimentos cirúrgicos maiores. Pacientes podem ser incluídos a partir de qualquer outro braço de tratamento ou ser incluído como novo paciente programado para uma cirurgia maior que requeira cobertura com o fator IX. O período de tratamento do estudo terá a duração de 52 semanas, nas quais estão programadas 7 visitas. Na semana 53 (última semana), haverá seguimento dos sujeitos através de contato telefônico. Local de realização Tal investigação será realizada no Centro de Hematologia e Hemoterapia da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP, sob a coordenação da Dra. Margareth Castro Ozelo, que terá a colaboração do Dr. Erich Vinícius de Paula. O total de sujeitos de pesquisa a ser recrutado, no mundo, é de 75. A investigação, além dos EUA, que é o país de origem, acontecerá no Canadá, Argentina, Brasil, Índia, Austrália, China Hong Kong, Nova Zelândia, Reino Unido, Alemanha, Israel, Itália, Holanda, Bélgica Polônia, Rússia, Suécia, África do Sul e França. No Brasil, a previsão é a inclusão de 12 sujeitos. Além deste centro (centro principal), a investigação também será implementada nos seguintes centros brasileiros: Hospital Nossa Senhora da Conceição S.A. – Dra. Dayenne Helena Catelli, CEP Hospital Nossa Senhora da Conceição, Porto Alegre/RS, Hemocentro da Faculdade de Medicina de Marília – Dra. Roseli Nunes da Silveira Antunes, CEP da Faculdade de Medicina de Marília-FAMEMA/SP; e Secretaria de Saúde de São Paulo – Dra. Nívea Maria Foschi, CEP do Hospital Brigadeiro/SP. No centro em tela a expectativa é recrutar 3 sujeitos. O país de origem apresentou documento de aprovação do estudo em seu Comitê nacional, com data de 22 de janeiro de 2010. Apresentação do protocolo A Folha de Rosto está devidamente preenchida e assinada (página 305, numeração CEP); O cronograma apresentado prevê que o estudo no Brasil terá início em junho de 2010 e término em março de 2012 (página 238, numeração do CEP); Consta lista de países participantes (página 236, numeração do CEP); e centros brasileiros participantes (página 237, numeração do CEP);

Cont. Parecer CONEP n.º 676/10

3/5 el/gl/el

A Brochura do Investigador, versão 2.0, de 26 de outubro de 2009 sobre o fármaco em estudo (páginas161 a 218, numeração do CEP); O Protocolo do estudo, versão 1.1 de dezembro de 2009 (páginas 03/142, numeração do CEP); Os critérios de inclusão e de exclusão dos pacientes no estudo estão apresentados (páginas 66/67, numeração do CEP); O TCLE em forma de convite, conciso, elucidativo, descreve, detalhadamente os procedimentos da pesquisa (páginas 144/155, numeração do CEP); O Termo de Assentimento, também em forma de convite, com redação similar ao documento anterior (páginas 156/160, numeração do CEP); Declaração dos patrocinadores informando que os documentos submetidos aos diferentes Comitês de Ética em Pesquisa são idênticos (página 233, numeração CEP); Declaração dos patrocinadores assumindo compromisso de cumprir as Resoluções CNS nº 196/96, 251/97, 292/99, 346/05 e 347/05 e outras complementares, no desenvolvimento deste estudo (página 248, numeração CEP); O orçamento financeiro apresenta um custo total aproximado de R$ 54.000,00 (páginas 252/255, numeração CEP); Declaração do patrocinador informando que o medicamento em teste ainda não possui registro em nenhum país (página 256, numeração CEP); O patrocinador informa que o material biológico coletado junto aos sujeitos de pesquisa a ser enviado ao Laboratório Central nos EUA, tem como objetivo uniformizar os resultados dos respectivos testes (página 260, numeração CEP). Mais adiante, o patrocinador informa que haverá remessa e armazenamento de sangue em Laboratório nos EUA, e se compromete a cumprir a Resolução CNS/MS nº 347, que regula pesquisa nessa temática, ressaltando, inclusive, a condição de cotista do investigador e da instituição, junto ao banco de armazenamento do Laboratório Central (páginas 303/304, numeração CEP); Documento do gestor do Hemocentro da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP, informando que o local possui infra-estrutura adequada para a realização do estudo (página 271, numeração do CEP); Link de busca do currículo dos pesquisadores (página 270, numeração do CEP); Parecer Consubstanciado do CEP de origem, que aprovou o estudo em data de 23/02/10 (página 308, numeração CEP). Comentários/ Considerações

1. Não foi encontrado no protocolo declaração explícita do patrocinador quanto a garantia ao sujeito da pesquisa o acesso ao medicamento, pós-estudo. Solicita-se esse cumprimento para atender as Resoluções CNS/MS nº 196/96, III.3p; 251/97, IV.1m e 404/08 item “a”. Resposta: A pesquisadora informa que esse compromisso consta da página 165 (numeração do CEP). Análise: Na página 165 inexiste o compromisso em questão, pois o mesmo está contido nas páginas 250 e 251, referente a Recursos Financeiros. Esse declaração deve ser apresentada no protocolo de maneira específica, por se tratar de uma questão ética fundamental. Assim, sugere-se que em oportunidade futura, essa declaração seja apresentada como comentado. Pendência atendida.

2. Com relação ao modelo do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e

Termo de Assentimento: a. Embora didáticos, esses documentos não trazem o compromisso do

pesquisador, da instituição e do patrocinador quanto ao direito à indenização

Cont. Parecer CONEP n.º 676/10

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que os sujeitos terão se, eventualmente, tiverem danos na saúde, em decorrência da pesquisa. Não cabe existir no TCLE qualquer frase restritiva a esse direito, como também a existência de Apólice de Seguro em cobertura ao estudo. Pede-se que esse direito fique explicitamente assegurado nesses documentos, como forma de cumprir o que determina a Resolução CNS nº 196/96, IV,4i, V.5 V.6 e V.7.

b. Os modelos de TCLE e de Assentimento, por se tratar de estudo com fármaco em experimentação, não houve qualquer menção sobre pacientes que aderem ao estudo, quanto a garantia aos métodos contraceptivos e também àquelas que eventualmente engravidam. Solicita-se que nesses documentos fique assegurado aos sujeitos da pesquisa, por parte do patrocinador, os métodos contraceptivos indicados, como também o acompanhamento e a assistência das participantes que engravidarem ou das parceiras grávidas dos participantes, e da criança, se for o caso. Essa solicitação é para atender aos itens III.3u, V.5 e VI.3g.

c. O modelo do TCLE (página 144, numeração do CEP), no terceiro parágrafo, há uma frase que diz: “Você pode levar uma cópia não assinada deste Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para casa para pensar ou conversar com sua família ou amigos antes de tomar sua decisão sobre participar deste estudo”. Entretanto, depois, não fica assegurado no documento, que após a assinatura do sujeito da pesquisa, o mesmo ficará com uma cópia para sua guarda. Assim, pede-se que o pesquisador atenda essa exigência em cumprimento à Resolução CNS/MS nº 196/96, IV.2d. Tal cumprimento deve constar também do Termo de Assentimento.

d. Ao modelo do TCLE também falta o endereço e telefones da pesquisadora principal a quem, em caso de necessidade de informação, os sujeitos poderão recorrer, como também a disponibilidade do endereço e telefones do CEP que acompanhará a pesquisa para qualquer informação; em cumprimento à Resolução CNS/MS nº 196/96.

e. Consta na página 2 de 13 do TCLE a seguinte frase ‘se você é 1 destes 20 pacientes, você apenas receberá rFIXFc no momento em que você necessitar de tratamento com FIX para um episódio de sangramento’. Tendo em vista que as informações prestadas no corpo do projeto e no TCLE sobre o braço 3 parecem ser contraditórias, solicita-se esclarecer se o indivíduo incluído neste braço já estará em uso de um FIX quando da ocorrência de um episódio de sangramento ou se somente passará a receber rFIXFc a partir deste evento, o que esta Comissão entende com eticamente inaceitável; em conformidade com o disposto na Res. CNS/MS 196/96 item III.1. “c”.

Resposta: A pesquisadora minuciosamente atendeu as pendências levantadas, fazendo indicações esclarecedoras dentro das peças do protocolo, como também procedeu a alterações de conteúdo no texto, o que oportunizou o apensamento de novos documentos ao protocolo. Análise: Pendências atendidas.

Diante do exposto, a Comissão Nacional de Ética em Pesquisa – CONEP, de acordo com as atribuições definidas na Res. CNS 196/96, manifesta-se pela aprovação do projeto de pesquisa proposto. Situação: Protocolo aprovado.

Cont. Parecer CONEP n.º 676/10

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OBS: Além do centro em tela, no Brasil está prevista a participação dos seguintes centros: Hospital Nossa Senhora da Conceição S.A. (Dra. Dayenne Helena Catelli, CEP Hospital Nossa Senhora da Conceição, Porto Alegre/RS), Hemocentro da Faculdade de Medicina de Marília (Dra. Roseli Nunes da Silveira Antunes, CEP da Faculdade de Medicina de Marília-FAMEMA/SP) e Secretaria de Saúde de São Paulo (Dra. Nívea Maria Foschi, CEP do Hospital Brigadeiro/SP).

Caso ocorra modificação nessa informação, o CEP do 1º Centro deve ser informado para comunicação à CONEP. O CEP deve enviar cópia dessa comunicação para o pesquisador responsável do seu Centro. Ressalta-se que os centros que não possuem Comitês de Ética em Pesquisa - CEP, devem solicitar a CONEP a indicação de um CEP para a análise do projeto. NOTA: Caso na execução do protocolo, em um determinado Centro, haja parceria de instituições no recrutamento e/ou atendimento de sujeitos de pesquisa, solicita-se ao CEP correspondente que observe cuidadosamente os seguintes aspectos, conforme exigências éticas explicitadas nos itens III.3.i, V.5 , VI.2.h, VI.2.i, VI.3.d e VI.3.g da Resolução CNS 196/96 e item IV.1.m da Resolução CNS nº 251/97, com vistas à garantia da assistência ao sujeito da pesquisa, sem prejuízo ao Sistema Único de Saúde: 1) formas de recrutamento e referência de sujeitos de pesquisa; se serão pacientes do SUS e ou/ particulares; em que instituição estão registrados, ou seja, qual instituição assume as responsabilidades inerentes à “Instituição de Pesquisa”; 2) descrição da infra-estrutura disponível para a realização da pesquisa; 3) vínculos do pesquisador; 4) anuência assinada pela diretoria técnica de instituições parceiras, para assistência dos sujeitos de pesquisa, quando for o caso, com apresentação de convênios ou outras relações envolvendo pessoas jurídicas; Ressalta-se que, havendo envolvimento do SUS em parcerias com instituições privadas, a avaliação desse aspecto extrapola as atribuições do Sistema CEPs-CONEP, devendo o pesquisador e o responsável pela instituição buscar a manifestação do Poder Público Correlato (estadual ou municipal), por meio da respectiva Assessoria Jurídica, em cumprimento à Lei Orgânica da Saúde 8080/91. Brasília, 17 de novembro de 2010.

~~. .. ., UNICAMP

PARECER PG nº:

Processo PG nº:

Interessado:

Assunto:

PROCURADORIA GERAL - UNICAMP Cidade Universitária "Zeferino Vaz'' - Distrito de Barão Geraldo

CEP 13083-874- Campinas- S.P . Fone: (19) 3521-4771- 14772/ Fax: (19) 3289-4245

2869/2011

32 P-19852/2010

CENTRO DE HOMATOLOGIA E HEMOTERAPIA

HEMOCENTRO

Acordo de Retificação do Contrato de pesquisa clínica.

BIOGEN/UNICAMP/FUNCAMP. Investigadora Principal: Profa.

Dra. Margareth Ozelo. Estudo: "Uma Avaliação Aberta e

Multicêntrica da Segurança Farmacocinética e Eficácia do

Fator IX de Coagulação Recombinante de Longa Duração com

Fusão de Fragmento Fc (rFIXFc) na Prevenção e Tratamento

de Sangramentos em Pacientes com Hemofilia B Severa

Previamente Tratados". Protocolo 998HB102.

Análise Jurídica.

Senhor Procurador de Universidade Chefe.

Vieram estes autos a esta Procuradoria para análise do

Acordo de Retificação do Contrato de Estudo de Pesquisa Clínica firmado entre esta

Universidade, na condição de instituição, Biogen ldec Inc., na condição de patrocinadora,

com a interveniência da FUNCAMP, juntado a folhas 271/279.

Objetiva o referido acordo de retificação alterar o Apêndice A

anexado ao Contrato a folhas 251/255, substituindo-o pelo Apêndice A-1 a folhas

275/279.

Referida modificação não altera nenhuma das disposições

pactuadas em relação a UNICAMP.

Consta a folhas 281, a aprovação do acordo pelo Conselho

Técnico e Científico do HEMOCENTRO; a folhas 283, consta a aprovação pela Comissã,9.

~ >:z~ pa286911.doc

~te.. ~.,

UNIC:AMP

PROCURADORIA GERAL - UNICAMP Cidade Universitária "Zeferino Vaz" - Distrito de Barão Geraldo

CEP 13083-874- Campinas- S.P. Fone: (19) 3521-4771-14772/ Fax: (19) 3289-4245

de Extensão e Assuntos Comunitários da FCM e a folhas 284, a aprovação pela

Congregação da FCM.

Sob o aspecto jurídico, não encontro óbice à formalização do

acordo contrato nos temos que se apresenta.

É o Parecer, sub censura.

Sugiro, então, o envio destes autos ao d. ECC para as

providências que entender cabíveis.

Procuradoria Geral, 16 de setembro de 2011.

~~~1CLí ,VN.{ LtCtQ-ROSA MARIA RAIMUNDO

Procuradora de Universidade Assistente

pa286911.doc

~,. ~-:r· UNICAMP

PROCURADORIA GERAL - UNICAMP

Cidade Universitária "Zeferino Vaz" - Distrito de Barão Geraldo

CEP 13083-874- Campinas- S.P.

Fone: (19) 3521-4771- 14772/ Fax: (19) 3521-4944

DESPACHO PG N° 6343/2011.

PARECER PG N° 2869/2011.

REF.: PROCESSO N° 19852/2010-1 -1.

De acordo. Ao d. Escritório de Convênios e Contratos - ECC para

providências.

Procuradoria, 16 de setembro de 2011.

Procurador de Universidade Chefe ,. .

~~. ... , UNICAI\IIP

Universidade Estadual de Campinas Pró-Reitoria de Extensão e Assuntos

Comunitários CONEX- Conselho de Extensão

(19) 3521 4752- conex@reitoria.unicamp.br

Ref.: Proc. 32-P-19852-1 O - HEMOCENTRO

Senhor Pró-Reitor,

Trata-se do Acordo de Retificação do Contrato de Estudo de Pesquisa Clínica entre a UNICAMP, a FUNCAMP e a BIOGEN IDEC Inc., objetivando alterar o Apêndice "A - Pagamentos" anexado ao Contrato. Consta aprovação do Conselho Técnico e Científico (fls. 281), aprovação da Comissão de Extensão da FCM (fls. 283), aprovação da Congregação da FCM (fls.284) e o ··de acorda·· da Procuradoria Geral (fls. 288). Sendo assim, encaminho-lhe as informações acima para ciência e providências cabíveis.

PREAC/CONEX, 26.09.2011.

• De acordo com o exposto acima. • Encaminhe-se ao Gabinete do Reitor para as providências cabíveis.

PREAC/CONEX, 26.09.2011.

Prof. . MOHAMED HABIB Presidente do CONEX