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Lokalanästhetika

Martin Jöhr

Luzerner Kantonsspital 6000 Luzern 16

Schweiz

[email protected]

1884 Cocain

Carl Koller Augenarzt

Cocain: Topische Anästhesie

• Ester-Lokalanästhetikum

• 4 -10% topisch

• Vasokonstriktion

• Nebenwirkungen:

- Hypertonie

- Tachykardie

- weite Pupillen

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• Epineurium

• Perineurium

• Endoneurium

Struktur peripherer Nerven

LA

Zell- membran

• Nerv • Hirn • Herz

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normal

Schwelle

mit LA

M

emb

ran

-

po

ten

tia

l (m

V)

Ruhepotential -90

-60

-30

0

30

Lokalanästhetika blockieren Natriumkanäle

nach Dib-Hajj SD et al. Brain Res Rev (2009) 60: 65-83 guten Übersichtsartikel: Lirk P et al. EJA (2014) 31: 575-85

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Einteilung der Nervenfasern

Klasse Subklasse Dicke Myelin m/sec Funktion

A alpha 6-22 + 30 - 120 Motorik

delta 1-4 + 5 - 25 Schmerz Temperatur

B < 3 + 3 - 15 Autonome

Funktionen

C 0,1-1,2 - 0,1 - 2 Schmerz

Temperatur

Tonische und phasische Blockade

• offener Na-Kanal => größere Affinität zum LA

• wiederholte Impulse => stärkere Blockade

aus Miller RD 4th ed

200 μM Lidocain

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Sub-blockierende Konzentrationen

• Abnahme des Aktionspotentials

• Einzelreiz wird geleitet

• Rasch folgende Reize werden nicht geleitet

Lokalanästhetika stören die normale Frequenzkodierung der Information (physiologisch-funktionelle Er-klärung für das Phänomen des Differentialblocks)

Fink BR Anesthesiology (1989) 70: 851-8

Schwangerschaft => erhöhte Empfindlichkeit

Medianusblockade am Handgelenk mit 1% Lidocain 5 ml

Minuten

schwanger

Butterworth JF et al. Anesthesiology (1990) 72: 962-5

- vermehrte Empfindlichkeit? Bessere Diffusion? Endogenes Opioidsystem?

- größere Blutfülle der epi- duralen Venen ist nicht die einzige Möglichkeit, die klini- schen Phänomene zu erklären

Dietz FB et al. Anesthesiology

(1997) 87: 610-6

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Marret E et al. Br J Surg (2008) 95: 1331-8

Metaanalyse 8 Publikationen, 320 Erwachsene (161 Lidocain, 159 Placebo)

Besserer Verlauf mit Lidocain intravenös

• weniger Schmerzen (- 5,93 mm)

• weniger PONV (odds ratio 0,39)

• weniger lang Ileus (- 8,36 h)

• kürzere Hospitalisation (- 0,84 d)

Systemische Effekte 1 (2008)

Abdominalchirurgie

McCarthy GC et al. Drugs (2010) 70: 1149-63

Systematischer Review 16 Publikationen, 764 Erwachsene (395 Lidocain, 369 Placebo)


• weniger Schmerzen

• weniger Opioide

• weniger lang Ileus (früher Flatus und Stuhl)

• kürzere Hospitalisation (- 1,1d)


• Orthopädie • Tonsillektomie => Kein Effekt

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Vigneault L et al. Can J Anaesth (2011) 58: 22-37

Metaanalyse 29 Publikationen, 1'754 Erwachsene


• weniger Schmerzen (Ruhe - 8,93 mm; Husten - 11,19 mm)

• weniger Morphin ( - 8,4 mg), weniger PONV (RR 0,71)

• weniger lang Ileus (Flatus - 7,62 h; Stuhl - 10,71 h)

• kürzere Hospitalisation (- 0,17 d)


• Wirkungsweise

• Chemische Struktur

–Ester und Amide

–Physikochemische Eigenschaften

• Zusätze

• Toxizität und Höchstdosen

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Lidocain

Procain

Ester und Amide

Aromatische Gruppe Tertiäres Amin

Chloroprocain

N

N

Cl

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Chloroprocain Halbwertszeit

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Bupi Lido Chloro

in v

ivo H

alb

wer

tsze

it

Min

ute

n

In vitro Halbwertszeit

• 11,2 sec mütterliches Plasma • 16,4 sec fetales Plasma • nach 90 sec nicht mehr nachweisbar

Kuhnert BR et al. Anesth Analg (1986) 65: 373-278

Vancouver

Tetracain

C N C C C

N

Topische Anästhesie und (historisch) Spinalanästhesie

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Als Salze der Salzsäure gelöst

N N

H+

Lidocain

Cl-

Sonderfälle

• EMLA®

• Lidocain-CO2

• Chirocaine®

Physikochemische Eigenschaften

pKa = Säurekonstante: Starke Säure => viel freie Base => kurze Anschlagszeit

Mepivacain 7,6 / Bupivacain 8,1

Fettlöslichkeit: hoch => • größere Potenz Bupivacain/Lidocain

• lange Wirkung Bupivacain/Lidocain

• motorische Blockade Bupivacain/Ropivacain

Proteinbindung: hoch => langwirkend

Lidocain 64% / Bupivacain 95%

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Medikament pKa Protein- Lipid- Dauer (25°) bindung löslichkeit

Procain 8,9 6% 0,02 kurz Chlorprocain 8,7 - 0,14 kurz Tetracain 8,5 76% 4,1 lang

Lidocain 7,9 64% 2,9 mittel Prilocain 7,9 55% 0,9 mittel Mepivacain 7,6 78% 0,8 mittel

Bupivacain 8,1 96% 27,5 lang Levobupivacain 8,1 96% 27,5 lang Ropivacain 8,1 94% 9 lang

Pipecolocylidid-Abkömmlinge

C R Substanz

C1 Mepivacain

C3 Ropivacain

C4 Bupivacain

Levobupivacain

N N

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chirales Zentrum

C C

Stereoisomere • gleiche Summenformel • gleiche Strukturformel • andere Anordnung im Raum • wie rechte und linke Hände

Strukturisomere • gleiche Summenformel • andere Strukturformel

C - C - C OH-

OH

C - C - C

S-Enantiomere: weniger toxisch

Im Vergleich zu Bupivacain

• geringere Potenz, weniger kardiotoxisch • weniger lipophil (pKa und Proteinbindung gleich) • weniger motorische Blockade bei epiduraler Gabe • Vasokonstriktion (Haut länger, sonst eher kürzer)


chirales Zentrum

C C Ropivacain ist reines (99,5%)

S - Enantiomer

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C N

N


Ropivacain

C N

N


Levobupivacain

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Santos AC et al. Anesthesiology (2001) 95: 1256-64

Bupivacain, Levobupivacain, Ropivacain

0 2 4 6 8

CC

Apnea

Hypo

Conv

Bupivacain

Levobupivacain

Ropivacain

Konzentration μg/ml

• Schafe • Infusion 0,5 mg/kg/min => Kreislauf- zusammenbruch

Bupivacain, Levobupivacain, Ropivacain

50 40

10 80

1010

14

86

30 40

30

Bupivacain

Lidocain

Ropivacain

Levobupivacain

Misserfolg Unterstützung Erfolg

Groban L et al. Anesth Analg (2001) 92: 37-43

Hunde Reanimation

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Katastrophen verhindert man

dank einem besseren Fahrstil und

nicht mit neuen/besseren

Airbags/Medikamenten

Vermeiden von Unfällen

• Wirkungsweise


–Ester und Amide


• Zusätze


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Adrenalinzusatz => tiefere Spiegel

0 1 2 3 4 5

Lidocain

450 mg

Prilocain

450 mg

Bupivacain

150 mg

Adrenalin

ohne Adrenalin

μg/ml

nach Covino BG

Van Obbergh LJ et al. Can J Anaesth (2003) 50: 593-8

Adrenalin 5 μg/ml

930

610

47

124

0 200 400 600 800 1000

C max

T maxmit A.

ohne A.min

μg/l

Ropivacain 0,2%

1 ml/kg kaudal

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Cousins & Bridenbaugh

motor block

sensory block

Curatolo M et al. Anesthesiology (1997) 87: 785-94

Adrenalin - Pharmakodynamik

0

5

10

15

20

25

30

35

Stirn T1 T6 T9 L1 L4 S1

Hy

po

sen

siti

vit

ät

(% a

ller

Tes

ts)

*

*

*

* *

* Epiduraler SS L2/L3; L3/L4

Freiwillige

Placebo 20 ml NaCl Adrenalin 100 µg Clonidin 8 µg/kg

Seite 18

0 5 10 15

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Alter in Jahren

Wah

rsch

ein

lich

kei

t ei

ner

T

-Wel

len

-Erh

öh

un

g

Testdosis mit 1 μg/kg Adrenalin

Mauch J et al. Br J Anaesth

(2012) 108: 283-9

• 105 Kinder; 1 M- 16 J

• Sevofluran, N2O

• Adrenalin 1 μg/kg

(maximal 15 μg)

• Bupi 0,125% • Bupi-Adrenalin • Adrenalin

Adrenalin ja oder nein?

Neal JM (Seattle): Epinephrine and neural injury

Reg Anesth Pain Med (2003) 28: 124-34

• Die rückenmarksnahe Gabe von Adrenalin ist sicher:

Dafür sprechen Tierversuche und die große Erfahrung

beim Menschen.

• Die große klinische Erfahrung zeigt, dass Adrenalin

auch bei peripheren Blockaden sicher ist.

• Im Tierversuch kann Adrenalin eine toxische oder

mechanische Nervenschädigung verschlimmern.

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Direkte Effekte auf die Blutgefäße "Intrinsische vasomotorische Eigenschaften"

Lido Mepi Bupi Ropi Prilo 2 0,75 0,5 0,50 0,25

0,05 2 0,25 1 1

0,5 0,025 0,75 * 0,05 0,01 0,25

+

- ?

Löfström JB: The effect of local anesthetics on the peripheral vasculature (Labat lecture) Reg Anesth (1991) 17: 1-11

„pH korrigiert“ - schneller

0 10 20 30 40 50

DiFazio (1986)

Redick (1987)

Chestnut (1989)

Stevens (1989)

Tackley & Coe (1988)

McMorland (1988)

Douglas (1986)

pH korrigiert

ohne Zusatz

Lido

Bupi

Anschlagszeit (unterschiedliche Endpunkte) Minuten

aus Norris MC: Obstetric Anesthesia (1993)

Chloro

Bupi

Bupi

Chloro

Chloro

Seite 20

Bromage PR: Epidural Analgesia (1978)

Der

mato

me

Lidocain CO2 => intensive Blockaden

Lidocain CO2 => intensive Blockaden

0

2

4

6

8

10

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Lidocain 2%

Lidocain 2% +

Bikarbonat

Lidocain CO2

Minuten

Gosteli P et al. Anesth Analg (1996) 81: 104-9

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• Wirkungsweise


–Ester und Amide


• Zusätze


Toxischer Plasmaspiegel

intravasal

peritonsillär

interkostal, Bauchdecke

epidural

Plexusblockaden

subkutan

nach Braid DB et al. Br J Anaesth (1965) 37: 394-404

Seite 22

Resorption hängt von verschiedenen Faktoren ab

• 33,2 mg/kg Lidocain 0,08% mit Adrenalin + Bikarbonat (ca. 3 Liter!)

• 116 ml/Minute

800 mg Lidocain + 1 mg Adrenalin + 15 mmol NaBic in 1000 ml NaCl

Spitzenspiegel

• nach 5-17 h

• 2,3 μg/ml

Nordström H et al. Acta Anaesthesiol Scand (2005) 49:1487-90

Höchstdosen / Grenzdosen

Medikament mg/kg Erwachsene Lidocain (XylocainR) 5 / 7 m.A. 400/500 mg Mepivacain (ScandicainR) 5 / 7 m.A. 400/500 mg Prilocain 8-10 600 mg

Bupivacain (CarbostesinR) 2 150 mg Levobupivacain (ChirocaineR) 2

Ropivacain (NaropinR) 3-4 225-300 mg

Rosenberg PH et al. Reg Anesth Pain Med (2004) 29: 564-75

Maximum recommended doses of local anesthetics: a multifactorial concept.

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Toxizität ist additiv

Lidocain und Bupivacain: Konvulsive Dosis bei der Ratte Spiegel DA et al. Anesth Analg (1992) 75: 922-8

identische Ergebnisse:

- Lidocain und Tetracain - kardiovaskuläre Toxizität

Lidocain und Bupivacain: Kreislaufzusammenbruch bei der Ratte Mets B et al. Anesth Analg (1992) 75: 611-4

Mischungen von Lokalanästhetika

Ziel: - Anschlagszeit und Wirkungsdauer optimieren - Toxizität vermindern (?)

Prilocain-Bupivacain: sehr günstig! - Toxizität wird fast ausschließlich durch Bupivacain bestimmt. Einziges Problem bei Prilocain ist Met-Hb. - Prilocain alkalinisiert Bupivacain. (pH Prilo 6,8; pH Bupi 5,8; pH Mischung 6,8)

Tryba M et al. Regional-Anaesthesie (1988) 4: 44-49

Chloroprocain-Bupivacain: unwirksam! (wie Chloroprocain allein) - pH der Mischung ist tief => Bupivacain wirkt nicht (Auch Morphin peridural wirke nach Chloroprocain kaum)

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Lokalanästhetika-Toxizität

Na-Kanal-Blockade

Krämpfe

Hemmung hemmender Neurone

Arrhythmien

ZNS-Toxizität

• Krämpfe

• Koma

• Exitus (O2-Mangel!)

• Muskelzuckungen

• Tremor

• Somnolenz

• Sehstörungen

• Hörstörungen

Metallischer Geschmack => peripheres Phänomen

"Kleine Zeichen"

"Große Zeichen"

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Zeichen der Intoxikation

Lokalanästhetikum auf dem Blutweg

Lokalanästhetikum auf dem Liquorweg

Krämpfe

Hemmung hemmender Neurone

Paralyse Koma

LA-Intoxikation: Therapie

1. Atemwege freihalten und O2-Gabe

2. Antikonvulsiva

Prophylaxe:

- langsame fraktionierte Injektion, repetitive Aspiration

- korrekte Technik, Ultraschall und beschränkte Dosis

- Prilocain und nicht Lidocain oder Mepivacain

- kontinuierliche Überwachung

- Thiopental (meist genügen 0,5-1 mg/kg)

- Propofol

- Benzodiazepine

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Kardiale Toxizität

• Kardiodepression

• ventrikuläre Arrhythmien

Hauptsächlich ein Problem mit den langwirkenden Lokalanästhetika Bupivacain und Etidocain

Cardiac arrest following regional anesthesia with etidocaine and bupivacaine (editorial)

6 Fälle: 1x Etidocain, 5x Bupivacain

Albright GA. Anesthesiology (1979) 51: 285-7

.... fast-in-slow-out ....

Cardiotoxicity of local anesthetics - the plot thickens (editorial)

Marx GF Anesthesiology (1984) 60: 3-6

.... In conclusion, bupivacaine appears to be more

cardiotoxic than lidocaine, and this toxicity seems to

be aggravated by antecedent hypoxia-acidemia as well

as by pregnancy .....

.... a test dose containing epinephrine should be em-

ployed, the therapeutic dose should be fractionated,

and drugs and equipment for immediate treatment

of adverse effects always must be at hand ....

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Schwangerschaft erhöht die Toxizität von Bupivacain

0 2 4 6 8 10

Stillstand

Atemstopp

Hypotension

Krämpfeschwanger

nicht schwanger

μg/ml

*

*

* p < 0.05

Morishima HO et al. Anesthesiology (1985) 63: 134-139

Der kardiozirkulatorische Kollaps (CC) folgt den ZNS-Symptomen (CNS)

3.7

1.6

7.1

3.6

0

2

4

6

8

Bupivacaine Lidocaine

CC/CNS dose

ratio

CC/CNS blood

level ratio

nach Morishima et al.

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• Übliche Reanimationsmaßnahmen

• Zusätzlich:

LipovenösR/IntralipidR 20% 1ml/kg alle 3-5 Minuten, anschließend 0,25 ml/kg/min

Picard J: Lipid emulsion to treat overdose of local anaesthetic: the gift of the glob. Anaesthesia (2006) 61: 107-9

www.lipidrescue.org => 1,5 ml/kg

Kardiotoxizität: Therapie mit Lipid

Kardiotoxizität: Therapie mit Lipid

Ratte: Vorbehandlung mit Lipid vermindert Bupivacain-Toxizität Weinberg GL et al. Anesthesiology (1998) 88:1071-5

Hund: Bupivacainintoxikation: Lipid => 6/6 Erfolg; Placebo => 0/6 Weinberg G et al. RAPM (2003) 28: 198-202

Mensch: Fallberichte • Rosenblatt MA et al. Anesthesiology (2006) 105:217-8 • Litz RJ et al. Anaesthesia (2006) 61: 800-1 • Foxhall G et al. Anaesthesia (2007) 62: 516-8

Bupi Ropi

Levobupi

Seite 29

Lokalanästhetika sind neurotoxisch

"Repeated spinal": Nachblockade kann zu lokal exzessiv hohen Lokalanästhetika-Konzentrationen führen. => Empfehlung: Bei Versager das Verfahren ändern

"TNS": Nach über 40 Jahren Anwendung wurden passagere radikuläre Schmerzen als typische Komplikation von Lidocain intrathekal erkannt. => Empfehlung: Lidocain für die Spinalanästhesie vermeiden (Schneider M et al. Anesth Analg (1993) 76: 1154-7)

"Microcatheter": Die Renaissance der CSA hat gehäuft zu neuro- logischen Komplikationen geführt. Meist wurden exzessive Mengen Lidocain oder seltener Tetracain verwendet. => Empfehlung: für "single-shot" übliche Dosen nicht überschreiten

(Rigler ML et al. Anesth Analg (1991) 72: 275-81)

Seite 30

Cauda-equina-Syndrom nach akzidenteller totaler Spinalanästhesie mit 2% Lidocain

72 ml über 5 Stunden infundiert

Lee DS et al. J Clin Anesth (1998) 10: 66-9

Cauda-equina-Syndrom nach Spinalanästhesie mit Lidocain 5% hyperbar

a review of six cases of cauda equina syndrome reported to the Swedish Pharmaceutical Insurance 1993-1997.

Loo CC et al. Acta Anaesthesiol Scand (1999) 43: 371-9


Lambert LA et al. Anesthesiology (1994) 80: 1082-93

Compound action potential

Testlösung

elektrische Stimulation


Seite 31

Medikament 15 Minuten 2-3 Stunden am anderen Exposition waschen Morgen

Ringer 109% 105% 27%

5,0% Lidocain 0% 0% 0%

1,5% Lidocain 0% 67% 28%

7,5% Glukose 89% 107% 46%

0,75% Bupivacain 0% 76% 44%

0,5% Tetracain 0% 0% 0%

0,06% Tetracain 0% 93% 64%

Lambert LA et al. Anesthesiology (1994) 80: 1082-93


Für Augenärzte schon lange ein bekanntes Phänomen:

=> Augenmuskelparesen nach Injektion in die Muskeln

• Hogan Q et al.: Local anesthetic myotoxicity: A case and review. Anesthesiology (1994) 80: 942-7

• Zink W et al.: Local anesthetic myotoxicity.

Reg Anesth Pain Med (2004) 29: 333-40.

.

Beispiel: M. sternocleidomastoideus nach versuchter kontinuierlicher interskalener Blockade:

• Degeneration, Regeneration • Entzündliche Veränderungen

Mechanismus unbekannt.

Bupivacain ist myotoxisch

Seite 32

Zink W et al. Anesth Analg (2005) 101: 548-54

0

20

40

60

80

100

Control Ropi Bupi

0

1

2

3

• Femorale Katheter

• Schweine; Nevenstimulator

• Bupi 0,5% oder Ropi 0,75%

• Infusion 0,25% oder 0,375%

% Schaden

Bupivacain ist myotoxisch

Lokalanästhetika => Knorpel

Postarthroskopische Gleno-humerale Chondrolyse

25/27 Bupivacaine intraartikulär

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Lokalanästhetika => Knorpel

Stueber T et al. EJA (2014) 31: 640-5

Studie mit humanen Chondrozyten Bupivacain und Ketamin => konzentrationsabhängige Zytotoxizität

Morphin und Dexamethason => keine toxische Wirkung

• Methämoglobin

• reine S-Enantiomere

• neurotoxisch (TNS)

• myotoxisch

• sehr kurze Halbwertszeit

• viel sensorische Blockade

• nicht für einen i.v.-Block

• Prinzip von EMLA®

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