Dr. Juan-José García Peñas Sección de Neurología Pediátrica

Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

Unidad de Epilepsia

Hospital San Rafael. Madrid

XIV Reunión ANDA

XX Curso de Actualización en Epilepsia Infantil

Almería. 22 y 23 de Abril de 2016

Límites Nosológicos de la Epilepsia Benigna

de la Infancia con Puntas Centrotemporales

Aspectos Generales

Nosología

• Epilepsia parcial benigna de la infancia rolándica.

• Epilepsia parcial benigna de la infancia con puntas CT.

Epilepsias idiopáticas relacionadas con la localización. ILAE-1989.

Grupo Epilepsia Focal Idiopática del Lactante y Niño. ILAE-2001.

Grupo síndromes epilépticos edad-dependientes. ILAE-2006.

Grupo síndromes epilépticos edad-dependientes. ILAE-2010.

¿Benigna?

Epidemiología

• 15-25% de las epilepsias en niños <15 años.

• Síndrome epiléptico más frecuente de la edad escolar.

• Incidencia anual: 7,1-21 / 100.000 niños <15 años.

• Más frecuente en varones 3:2.

• Edad de debut entre 4-10 años en el 90% (media: 7 años).

– Excepcional en <3 años y en >14 años.

• AF de epilepsia: en un 18-36%– 15% hermanos con anomalías EEG (ECT) y crisis.

– 19% con anomalías EEG (ECT) aisladas, sin crisis.

– 11% de los padres con crisis autolimitadas en la edad pediátrica.

• AP de CF en un 7-10% de los niños con EBI-R.

Zhao-2007, Watanabe-2004, Panayiotopoulos-2005, Dalla-Bernardina-2005, Fejerman-2007, Panayiotopulos-2008

Crisis Epilépticas

Crisis-1

• Ciclo Vigilia-Sueño:

– En sueño o bien cercanas al despertar: 80-90%

– En vigilia y en sueño: 15%

– Sólo en vigilia: 10%

• Frecuencia crisis: baja frecuencia global 2-5 crisis en total.

– Una sola crisis: 10%

– Alta frecuencia / recurrencia como crisis agudas repetitivas: 20%

– Refractarias al tratamiento: 10%

• Tipo de crisis:– 75-80%: crisis estereotipadas.

– 20-25%: Más de un tipo de crisis.

• Duración: suelen ser de duración <2-3 minutos.

Zhao-2007, Watanabe-2004, Panayiotopoulos-2005, Dalla-Bernardina-2005, Fejerman-2007, Panayiotopulos-2008

Crisis-2

• Crisis motoras orofaciales (potencial afectación ocular y MS).

• Anartria / Disartria (no es disfasia / afasia).

• Síntomas somatosensitivos orofaciales.

• Sialorrea (+/- anartria; +/- clonías orofaciales).

• Otras crisis: suelen aparecer en niños <6 años.

– CPSG en sueño.

– Crisis hemiclónicas en vigilia.

– Crisis prolongadas con parálisis de Todd (10%).

– Dolor paroxístico dental.

– Disartria y babeo intermitente fuera de las crisis típicas.

Zhao-2007, Watanabe-2004, Panayiotopoulos-2005, Dalla-Bernardina-2005, Fejerman-2007, Panayiotopoulos-2008

Crisis-3

• Rasgos clínicos atípicos: hasta en un 50%– Crisis sólo diurnas en vigilia.

– Crisis hemiclónicas con parálisis de Todd.

– Crisis prolongadas.

– Status epiléptico.

• Rasgos EEG atípicos: hasta en un 31%– Morfología atípica de las espigas.

– Localización infrecuente.

– Alteraciones del ritmo base.

Fejerman-2007, Aicardi-2000, Verrotti-2002, Panayiotopulos-2008

Aprendizaje y Conducta

Maduración Cerebral-1

• Trastornos epilépticos como expresión

heterogénea de los distintos grados de afectación

que puede sufrir la red cognitiva perisilviana.

• El efecto clínico de la noxa dependería del

estadio de maduración cerebral en que se

encuentre el cerebro en desarrollo desde

formas de EBI-R a cuadros de POCS / ESES.

Halász-2005, El-Shakankiry-2009, Tassinari-2011

Rolándica

SLK

RAE

ESES

Maduración Cerebral-2

• Tres grupos de edades críticas para el desarrollo de

alteraciones de la red perisilviana:

Edades menores de 4 años prima la afectación del

lenguaje y el modelo clínico del SLK o bien un cuadro de

regresión autista relacionado con la actividad epileptiforme

mantenida (“regresión autista”).

Edades comprendidas entre los 4-6 años destaca la

afectación neurocognitiva y del control de impulsos con un

patrón clínico tipo ESES.

Edades superiores a 6 años tienen afectación

neurocognitiva y conductual variables, en el contexto de un

modelo clínico tipo epilepsia parcial benigna de la infancia.

Halász-2005, El-Shakankiry-2009

Aprendizaje y Conducta-1

• CI total entre 81-126.

• Mayor afectación aspectos no verbales.

• Algunas formas con disgrafía adquirida.

• Algunas formas con peor desempeño en deletreo,mecánica lectura y comprensión lectora.

• Alteraciones visoespaciales y de memoria operativa.

• Mayor tasa de ansiedad.

• Mayor tasa de TDAH predominio formas inatentas.

• Mayor tasa de ECT en niños con TDAH.

• Relación aspectos neuropsicológicos-EBI-R:– ¿Por las crisis?

– ¿Por las anomalías epileptiformes?

– ¿Por el grado de activación ECT en sueño?

Fejerman-2007, Monjauz-2005, Deonna-2000, Dubois-2003, Papavasiliou-2005, Vannest-2015

Aprendizaje y Conducta-2

• Más frecuente en formas atípicas clínicas o de EEG.

• ¿Efecto asociado de los FAEs?

• Trastornos cognitivos transitorios en fase activa EBI-R.

– Memoria operativa.

– Atención sostenida.

– Visoespacial.

– Denominación.

– Deletreo.

Fejerman-2007, Pinton-2006, Deonna-2002, Baglietto-2001, Vannest-2015

Modelos de Alteración Cognitiva Transitoria (ACT)

El modelo ACT-EBI-R (1)

• Desde que se definió el concepto de ACT, se ha dado un

valor creciente a la importancia de las anomalías de

aprendizaje y conducta en los niños con epilepsia

rolándica benigna (EBI-R) y la relación de estos

problemas con las descargas epileptiformes

centrotemporales (Binnie-2003).

• Existen alteraciones tipo ACT en hasta un 60% de los

niños con EBI-R con consecuencias desfavorables

evolutivas sobre atención, aprendizaje global y conducta(Pressler-2001; Binnie-1993).

TCI testing in 13-year-old boy with focal discharges in the right temporal region associated with errors on computerised spatial short-term memory task

Binnie-2003

El modelo ACT-EBI-R (2)

• Estos trastornos son mucho más evidentes en los casos

en los que existía una gran activación de los dipolos

centrotemporales en sueño, constituyendo en algunos

casos un síndrome de POCS hemisférico (“hemi-ESES”)(Binnie-2003).

• En los niños con EBI-R y alta tasa de anomalías

epileptiformes en el EEG de vigilia y sueño se ha

valorado la repercusión sobre el aprendizaje mediante la

realización de registro simultáneo de vídeo-EEG y tests

de atención, lectura y/o cálculo, comprobándose sobre

todo la influencia de las puntas bifásicas repetitivas en

las alteraciones de atención, lectura y comprensión

lectora (Binnie-2003, Pressler-2001, Sánchez-Carpintero-2003).

El modelo ACT-EBI-R (3)

• Por otra parte, se ha investigado la repercusión

conductual de estas descargas epileptiformes

centrotemporales en el niño escolar, principalmente en

la génesis de trastornos de déficit de atención con o sin

hiperactividad (Binnie-1993, Binnie-2003, Sánchez-Carpintero-2003).

• Estas alteraciones cognitivas y conductuales son

independientes de las crisis ¿Benignas? (Hughes-2010)

• Mejoría con FAEs en casos con identificación precoz de

los trastornos neurocognitivos en relación con patrones

EEG específicos de disfunción (Binnie-2003).

• Hasta 2/3 de las 96 recomendaciones extraídas de 110

artículos abogan por tratar en estos casos (Hughes-2010).

Datos del EEG

EEG-1

• Actividad de base normal en vigilia y sueño.

• Actividad epileptiforme en el área CT o rolándica.

• Puntas bifásicas de alto voltaje.

• Unilaterales o bien bilaterales (sincrónicas o independientes).

• Estudios MEG a lo largo y a lo ancho de surco central.

– Desde la corteza giral hasta la corteza del surco.

• No cambian con OA/OC, HPV, ELI.

– Pueden atenuarse con la HPV.

• Se acentúan en adormecimiento y sueño.

• Hasta un 33% sólo tienen las puntas en sueño.

Dalla Bernardina-2005, Watanabe-2004, Ishitobi-2004

EEG-2

• Estructura del sueño conservada.

• Misma morfología de puntas en vigilia y en sueño.

• No relación entre porcentaje de descargas y crisis.

• Puede haber puntas en otras zonas. Posible multifocal.

• No relación porcentaje multifocales y crisis.

• Posible generalización descargas en sueño (7-65% casos).

• Sincronías bilaterales en sueño compromiso cognitivo.

• Puntas CT en niños sanos en hasta un 2,1-3,5%

• Menos del 25% de los niños con puntas CT tienen crisis.

• Patrón ictal con puntas rítmicas monomorfas.

Dalla Bernardina-2005, Watanabe-2004, Ishitobi-2004, Massa-2001, Arzimanoglou-2004

D

Otras situaciones con ECT

• Cromosoma X frágil

• Trastornos del espectro autista.

• Síndrome de Rett.

• TDAH.

• PCI-DE; PCI-TE (EHI).

• Tumores cerebrales

Holtman-2006

Estableciendo el Diagnóstico

Diagnóstico

• ¿Cómo de bien definido está el síndrome?

– Definición crisis clínicas típicas.

– Definición rasgos EEG característicos.

– Evolución natural bien definida.

• ¿Ante un caso clínico, todo el mundo estaría de

acuerdo en que pertenece o no a un determinado

síndrome? SI

– Síndrome clínico-EEG bien definido.

• ¿Existen unos criterios operacionales (reproducibles)

para el diagnóstico? SI

– Deben usarse criterios estrictos EEG.

Palencia-2001

Palencia-2001

Diagnóstico Diferencial

Diagnóstico Diferencial

• Otros síndromes con puntas CT:– Trastornos del Neurodesarrollo: TEA, X frágil, Rett.

– PCI.

– Lesiones estructurales:

• Heterotopia focal unilateral.

• DCF.

• PMG unilateral.

• Tumores.

• Epilepsias focales sintomáticas y criptogénicas frontales y

temporales.

• Epilepsias focales sintomáticas y criptogénicas

perisilvianas e insulares.

• Otras epilepsias benignas de la infancia

Fejerman-2008

Relación con otras

Epilepsias Idiopáticas

• ¿Variantes fenotípicas de una misma entidad?

– Asociación EBI-R y síndrome de Panayiotopoulos.

– Asociación EBI-R y Epilepsia Ausencia Infantil.

– CFBN y EBI-R.

– CFBL y EBI-R.

– CNFBL y EBI-R.

• Relación EBI-R con Migraña:

– Migraña en epilepsia: 10%

– Epilepsia en migraña: 5%

– Mayor tasa de migrañas en EBI-R.

– Alta tasa de AF de migraña en EBI-R.

Fejerman-2008

Las fronteras de la EBI-R

Gobbi-2006

EBI-R plus

1. EBI-R con trastornos de aprendizaje tipo ACT en fase

activa en relación con la actividad paroxística EEG.

2. EBI-R con marcada activación de descargas EEG en

sueño.

3. Status Epiléptico de EBI-R:

– CP típicas de EBI-R + AT + MC negativo.

– EEG con descargas generalizadas y patrón ESES-like.

4. Síndrome opercular epiléptico adquirido:

– Dispraxia OFL intermitente.

– Activación descargas EEG en vigilia +/- ESES-like en sueño.

Gobbi-2006

Síndromes relacionados

con EBI-R (1)

1. POCS / ESES: síndrome de Penélope.

– Encefalopatía epiléptica POCS en sueño.

– Fase inicial de crisis y EEG puede simular EBI-R.

– Deterioro neurológico global.

– Secuelas cognitivas y conductuales.

2. Síndrome epiléptico frontal adquirido.

– Actividad focal frontal EEG con EEG de sueño de POCS.

– Clínica de TDAH-plus.

– Mejoría parcial con FAEs.

3. EBI-R atípica: variante de Aicardi.

– CPS de EBI-R CPSG, AA, AT, MCN.

– POCS transitoria.

– Evolución variable.

Gobbi-2006

Punta-onda continua en sueño

• Cuadro electroencefalográfico caracterizado

por la presencia de descargas generalizadas

de punta-onda lenta de forma muy

persistente o prácticamente continua durante

el sueño lento (POCS).

• Puede verse en la evolución natural de

distintas epilepsias y síndromes epilépticos

de la infancia.

Síndromes relacionados

con EBI-R (2)

4. Síndrome pseudo-Lennox.

– Similar a EBI-R atípica.

– Secuelas permanentes en el 60%

5. Síndrome de Landau-Kleffner o afasia-epilepsia adquirida.

– Afasia adquirida. Agnosia verbal auditiva. Trastorno de conducta.

– EEG con puntas temporales posteriores +/- POCS.

– Pronóstico variable.

6. Disfasia con anomalías EEG y epilepsia.

– Retraso lenguaje Regresión lenguaje + anomalías EEG +/ POCS +/- crisis.

– Variante precoz de SLK?

7. Regresión autista. 18-36 meses.

– Desarrollo de regresión autista con EEG paroxístico +/- crisis.

8. Trastorno desintegrativo infantil. > 4 años.

– Relación con SLK. Relación con síndrome epiléptico frontal adquirido.

– Predominio circuito fronto-límbico.

Gobbi-2006

Etiología de la EBI-R

Etiología EBI-R

• Alta tasa de AF de Epilepsia y AF de ECT en EBI-R.

• AP de CF en el 10% de las EBI-R.

• ¿Rasgo AD con penetrancia variable?

• Sin embargo, poca concordancia en gemelos MZ.

• Locus:– ¿Deleciones 15q14?. ¿Deleciones 1qter? ¿Duplicaciones 16p11.2 (EBIRA)?

• Genes:– ¿Relación con KCNQ3? (Fusco-2015): Asociado con CF.

– ¿Relación con PRRT2? (Che-2016).

– ¿Relación con RBFOX1? (Lal-2015).

– ¿Relación con ZDHHC9? (Baker-2015): varones. Peor pronóstico.

– ¿Relación con ELP4? (Reinthaler-2014).

– ¿Relación con SRPX2? (Reinthaler-2014).

– ¿Relación con DEPDC5? (Lal-2014). Espectro variado.

– ¿Relación con GRIN2A? (Dimassi-2014, Lesca-2013, Lemke-2013). EBI-R y POCS.

– ¿Relación con RBFOX1 y RBFOX3? (Lal-2013). Factor de riesgo familiar.

Pruna-2000, Vadlamudi-2006, Fejerman-2008, Vears-2012

Heterogéneo

Pronóstico

• Buen pronóstico global.

• Amplísimo abanico de posibilidades evolutivas.

• Crisis única en un 10-30%

• Crisis esporádicas en un 50-60%

• Crisis frecuentes en racimos en un 20%

• Crisis refractarias a FAEs en un 5-10%

• Última crisis antes de los 16 años en todos.

• Un 5% presentan CTCG en la edad adulta.

• Un 40-60% no necesitan tratamiento con FAEs.

• Un 50% con trastornos de aprendizaje.

• Un 10% con trastorno de aprendizaje global grave.

Pronóstico

Casas-2003, Dalla Bernardina-2005, Vannest-2015

Pronóstico

• Peor rendimiento global.

• No alteración del CIT.

• Alteración en múltiples dominios.

• Peor en formas atípicas.

• Espectro clínico-EEG “fronteras”.

• Difícil relacionar si es parte de la evolución funcional del

síndrome y/o por las crisis y/o por el EEG.

• No clara mejoría al controlar las crisis y/o suprimir

anomalías EEG.

• No hay criterios para tratar sólo en virtud de mejorar

aspectos cognitivos.

Vannest-2015

Tratamiento

Consideraciones Generales

• Al analizar el tratamiento de éste síndrome epiléptico

hay que tener en cuenta tres aspectos bien

diferenciados:

1. La decisión de iniciar o aplazar el tratamiento

farmacológico profiláctico prolongado.

2. La evidencia disponible respecto a la eficacia de los

diferentes fármacos antiepilépticos existentes.

3. Las diferentes recomendaciones sobre la duración del

tratamiento farmacológico, en los casos en que se ha

iniciado.

Mellish-2015, Oguni-2011, Hughes-2010, Rasmussen-2004

Tratamiento EBI-R

• Control de las crisis.

• Influencia de los aspectos cognitivos y conductuales.

• Paradigma de no tratar con FAEs.

• Considerar tratar:

– Crisis frecuentes.

– Alta tasa de crisis diurnas.

– Ansiedad en el niño y/o los padres.

• ¿Agravamiento de EBI-R por CBZ?

– Cifras reales del 2,6%

– Cualquier FAE puede agravar!!!

• Balance eficacia-tolerabilidad.

Corda-2001, Dalla Bernardina-2005, Fejerman-2008

La decisión de iniciar o aplazar

el tratamiento farmacológico

profiláctico prolongado

• La decisión más generalizada es abstenerse de tratar.

• Un comentario diferente necesitan los casos de EBI-R del niño

pequeño, pues en ellos la confirmación diagnóstica puede precisar

de un factor evolutivo que se cifra en un mínimo de dos años.

• Considerar tratar en:

– Corto intervalo entre las tres primeras crisis.

– Edad muy baja al inicio de la sintomatología.

– La existencia de generalización convulsiva,

– Presentación de crisis durante la vigilia,

– La opinión de los padres sobre la posibilidad de instaurar

tratamiento también debe valorarse.

• No se utilizan criterios neurofisiológicos exclusivos para optar o no

por el tratamiento con FAEs.

Mellish-2015, Oguni-2011, Hughes-2010, Rasmussen-2004

La evidencia disponible

respecto a la eficacia de los

diferentes FAEs existentes

• El beneficio del tratamiento es realmente desconocido.

• No puede dejar de tenerse en cuenta la posibilidad de

provocar un empeoramiento clínico y del EEG con los

distintos FAEs.

• No existe ningún FAE que se halle libre de riesgos y, en

caso de decidir el empleo de alguno de ellos, se debe

optar por aquel con el que el se tenga más experiencia.

Mellish-2015, Oguni-2011, Hughes-2010, Rasmussen-2004

Nuestras opciones para tratar la EBI-R

De elección:

No tratar

Segunda opción:

LEV (Roberts-2003, Xiao-2014)

VPA (Xiao-2014)

CLB / CNZ (Prats-1999)

LCM (Doty-2013)

LTG (Cerminara-2004)

GBP (Bourgeois-2000)

Opcionales: STM (Ben-Zeev-2004)

CBZ (+/-) (Mikati-2006)

OXC (+/-) (Grosso-2006)

ZNS (Herman-2004)

TPM

García Peñas-2014

Las diferentes recomendaciones

sobre la duración del

tratamiento con FAEs

• En conclusión, la decisión debe adoptarse teniendo en

cuenta el caso clínico en su conjunto.

• Se han expresado diferentes opiniones al respecto:

Mantener el tratamiento entre 1 y 2 años.

Mantener el tratamiento hasta que se normaliza el registro EEG.

Mantener el tratamiento hasta la edad de 16 años.

Mellish-2015, Oguni-2011, Hughes-2010, Rasmussen-2004

Conclusiones

Conclusiones

• Es conveniente recordar los puntos que definen la semiología

clínica y electroencefalográfica de las EBI-R.

• Sólo así tendremos un diagnóstico bien definido.

• La EBI-R no debe considerarse de forma inequívoca como un

síndrome epiléptico benigno, dado las potenciales alteraciones de

aprendizaje que puede presentar.

• El enfoque terapéutico exige extremar la cautela, no sólo por la

elección entre los diferentes FAEs existentes, sino por la tolerancia

y posibilidad de inducir una complicación evolutiva (crisis, EEG,

aprendizaje).

Gracias por vuestra atención