LLC curs
-
Upload
larisa-andreea -
Category
Documents
-
view
83 -
download
4
description
Transcript of LLC curs
Leucemia limfatica cronica (LLC)
Leucemia limfatica cronica (LLC)
Leucemia limfatica cronica (LLC)
Leucemia limfatică cronică (LLC) este un sindrom limfoproliferativ cronic caracterizat prin proliferarea clonala si acumularea de limfocite cu aspect morfologic relativ matur (normal), dar cu functie alterata.
Initial, acestea sunt prezente în maduva osoasa si sange, pentru ca ulterior, prin progresia bolii sa se acumuleze în ganglioni, splina, ficat si alte organe, determinand marirea de volum a organelor respective (organomegalie).
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA (LLC)
Cea mai frecventa leucemie la adult in tarile occidentale (cca. 25% din leucemii)
Boala maligna caracterizata prin acumularea de limfocite mature dar incompetente imunologic
Incidenta 2-4,5/100.000/an in emisfera vestica
Virful incidentei se situeaza intre 60 si 70 ani – 50/100.000/an
Creste incidenta la varste mai tinere 20-30% diagnostic < 55 ani
Limfocite maligne
LLC - ETIOLOGIE
Expunerea la agenti fizici – nu sunt argumente clare in favoarea acestei asocieri.
Expunerea la produse chimice utilizate in agricultura - insecticide, ierbicide, fertilizatori.
Expunerea la agenti chimici in mediul industrial : benzen, sulfura de carbon, tetraclorura de carbon, xilen...
Factori de mediu - fumat, unele produse cosmetice.
Asocierea cu anumite infectii virale - HTLV-I si II (human T-cell leukemia virus), virusul Ebstein Barr
Factori genetici.
LLC – MANIFESTARI CLINICE aproximativ 25% din pacienti sunt asimptomatici
în momentul diagnosticului, acesta fiind fortuit, ocazionat de un consult pentru alta patologie sau un control periodic, de rutina ;
simptomele ce pot marca debutul si evolutia sunt : – astenie, fatigabilitate, – diminuarea apetitului, – scadere în greutate, – febra (rar), transpiratii ;
adesea se remarca prezenta unei poliadenopatii superficiale cu ganglioni diseminati, simetrici, cu diametrul de 1-2 cm, elastici, mobili, nedurerosi ;
Sdr Well – sensibilitate la intepaturile de insecte
LLC - adenopatii
LLC – adenopatii
LLC – MANIFESTARI CLINICE
splenomegalie moderata (în 90% din cazuri polul inferior coboara la mai putin de 10 cm sub rebordul costal) ;
hepatomegalie (50%), hipertrofie amigdaliana (77%) ;
eventual, sunt prezente adenopatii profunde mediastinale si retroperitoneale, de obicei nedureroase si necompresive ;
uneori sunt semnalate infiltratii organice limfocitare, infiltratii cutanate (predominant în formele T).
LLC - organomegalie
LLC – HEMOGRAMA hiperleucocitoza cu hiperlimfocitoza
persistente la examene repetate. – Limfocitele sunt peste 5.000 – 10.000/mm3, de
obicei între 30.000 - 100.000/mm3. Adesea, limfocitele leucemice au aspect morfologic similar limfocitelor mature .
anemie normocroma, normocitara, trombocitopenie (ambele produse prin
insuficienta medulara, sechestrare splenica sau datorita fenomenelor autoimune care complica evolutia bolii),
neutropenie ; studiul fenotipului limfocitar demonstreaza tipul
celular si caracterul monoclonal al proliferatului.
LLC - Hemograma Hb 12 g/dl
GA 150.000/mmc– PN 20%– L 73%– E 1%– M 6%
TR 175.000/mmc
Frotiu : prezenta a numeroase limfocite cu aspect morfologic de limfocite mature
LLC – HEMOGRAMA
LLC – HEMOGRAMA
LLC – EXAMEN MEDULAR
Mielograma - confirma diagnosticul : infiltrare medulara limfocitara ce depaseste 30% din celularitate. Infiltratul medular cat si periferic este realizat de limfocite cu aspect matur, mici, cu nucleu hipercrom, cu cromatina densa, fara nucleoli, cu citoplasma bazofila, limitata la o banda îngusta în jurul nucleului. Infiltratul medular creste cu stadiul bolii.
Biopsia medulara - este utila în demonstrarea tipului histologic de infiltratie medulara - cu valoare prognostica : interstitiala, difuza (prognostic rezervat), sau nodulara (prognostic bun).
LLC – EXAMEN MEDULAR
LLC – EXAMEN MEDULAR
LLC – FENOTIPUL CELULAR
In 95% din cazuri, limfocitul proliferant este de tip B.
Mai putin de 5% din cazurile de LLC au fenotip T.
Celulele B leucemice au trei trasaturi fenotipice principale:– expresia de antigene pan-B : CD19, CD20,
CD21, CD24, asociind un antigen pan-T – CD5, fara alte antigene pan-T ;
– imunoglobuline membranare în cantitate redusa, cu acelasi tip de lant usor (kappa sau lambda) si greu, în special M +/- D (monoclonalitate) ;
– expresia CD79b, CD20 si CD22 cu densitate scazuta.
LLC – FENOTIPUL CELULAR
LLC – FENOTIPUL CELULAR
LLC – ANOMALII CITOGENETICE
se pare ca exista modificari cromozomiale neintamplatoare prezente mai frecvent in LLC: – trisomia 12 (10 – 20 % cazuri), – deletia 13q14 (peste 50% din cazuri), – deletiile 11q22-23 – deletia 17p13– anomalia 14q+ (14q32).
LLC – ANOMALII CITOGENETICE
LLC-B – criterii de diagnostic
Acumularea de limfocite clonale mici cu “aspect normal” (Dameshek 1981)– Limfocitoza > 5.000/mmc– Imunofenotip tipic
Examenul medular nu e necesar pentru diagnostic
Criteriile de diagnostic pentru LLC
1) Limfocitoza in sangele periferic de peste 5.000/mmc, cu mai putin de 55% de celule limfoide cu aspect atipic
2) Celulele leucemice trebuie sa exprime antigene de diferentiere specifice liniei B (CD19, CD20, si CD24) si sa exprime CD5(+) si CD23(+)
3) Examenul aspiratului medular evidentiaza o infiltratie de peste 30% cu limfocite cu aspect de limfocite mature
LLC-B – DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL AL LLC
Prolifer\ ri cu celule B LLC variant (LLC atipic\ , LLC/LPL) Leucemia cu prolimfocite (LPL-B) Leucemia cu tricoleucocite Limfomul splenic cu limfocite viloase LMNH folicular leucemizat Limfomul cu celule din manta
leucemizat LMNH limfoplasmocitar leucemizat LMNH monocitoid/MALT leucemizat
Prolifer\ ri cu celule T Leucemia cu prolimfocite (LPL-T) Sindromul Sezary Leucemia/limfom a adultului (ATLL) Limfocitoza cu celule mari granulare
LLC-B – DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
LLC-B – DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
MARKER LLC LLP HCL LMNH FOLICU
LAR
LMNH INTERME
DIAR
LSLV L. CU PLASMOCI
TE IgS Slab Puterni
c Puterni
c Puternic Moderat Puternic Negativ
IgCy - +/- +/- - - +/- ++ MRFC ++ - +/- +/- +/- - - CD5 ++ +/- - - ++ _ _ CD19,20,24 ++ ++ ++ ++ ++ ++ - HLA-DR ++ ++ ++ ++ ++ ++ - FMC7,CD22 +/- ++ ++ + + ++ - CD10 - +/- - + +/- - +/- CD25 - - ++ - - +/- - CD38 -/+ +/- -/+ -/+ - +/- ++ CD11c -/+ -/+ ++ - - +/- - CD23 ++ -/+ - - - -/+ - CD103 - - +++ - - +/- -
Stadializare LLC (1)
Stadializarea Rai pentru LLC– 0 - limfocitoza (> 5.000/mmc)– I - limfocitoza + limfadenopatii– II - limfocitoza + splenomegalie +/-
limfadenopatii– III - limfocitoza + anemie (Hb <11g%) +/-
limfadenopatii sau splenomegalie– IV - limfocitoza + trombocitopenia (Tr
<100.000/mmc) +/- anemie +/-limfadenopatii +/- splenomegalie
Stadializare LLC (2)
Clasificarea Binet pentru LLC– A. 3 teritorii ganglionare implicate, Hb >
10g/dl, Tr > 100.000/mmc– B. > 3 teritorii ganglionare implicate, Hb >
10g/dl, Tr > 100.000/mmc– C. – orice numar de teritorii ganglionare
implicate, Hb < 10/dl si sau Tr < 100.000/mmc
LLC – Sistemele de stadializare
ParametruParametru RaiRai BinetBinet Mediana de Mediana de supravietuirsupravietuiree
Limfocitoza (> 15.000/mmc)
0 - 150 luni
Limfocitoza + implicare ganglionara
I A. < 3 arii ggl
101-108 luni
Limfocitoza + splenomegalie
II B. > 3 arii ggl
60-71 luni
Limfocitoza + Anemie
III
Hb < 11 g/dl
Hb < 10 g/dl
C.
Tr < 100.000
19-24 luni
Limfocitoza + trombocitopenie
IV
Tr < 100.000
Evolutia LLC
Asimtomatic pe perioade lungi de timpProgresie cu :
– Implicare medulara– Anemie – trombocitopenie
– Crestere LDH, beta-2-microglobulina– Agravarea hipogammaglobulinemiei– Cresterea susceptibilitatii la infectii
Rare remisiuni spontaneAlti pacienti au evolutie agresiva cu
supravietuire de scurta durata
LLC – STATUS IMUNOLOGIC
ImunoincompetentaImunodeficienta
LLC - IMUNOINCOMPETENTA
Deficit al celulelor prezentatoare de antigen
Defect in prezentarea antigenului
Celulele leucemice sunt anergice
Hipogamaglobulinemie
Autoanticorpi monoclonali de tip IgM cu afinitate scazuta
Autoanticorpi IgG polireactivi
Hemoliza
Complicatii Imunologice ale LLC
InfectiiAnemie hemolitica autoimunaAplazie eritrocitara puraTrombocitopenie autoimunaNeutropenie
LLC - IMUNODEFICIENTA
Risc crescut de :
– Sdr Richter– Transformare prolimfocitara– Tumori solide– Leucemie acuta mieloblastica– Reactivare EBV
LLC - COMPLICATII
Infectioase Insuficienta medulara Manifestarile autoimune :
– Anemie hemolitica autoimuna (AHAI) – cu anticorpi la cald.
– Trombocitopenie autoimuna - cu o prevalenta de 2%. Asociarea cu AHAI este cunoscuta sub numele de sdr Evans.
– Neutropenie imuna Aplazie eritroida pura – Sindrom nefrotic si glomerulonefrita cu
complexe imune.– Angioedemul dobandit– Leziuni cutanate autoimune tip penfigoid
bulos
LLC - COMPLICATII
Sindromul Richter – denota dezvoltarea secundara a unei limfoproliferari maligne agresive la un pacient cunoscut cu LLC :– leucemie prolimfocitara (2%)– limfom agresiv, difuz cu celule mari (65-70%)– Boala Hodgkin (15%)– leucemii acute – rar (sub 1%).– mielom multiplu – sub 1%.
Aparitia de cancere solide, secundare : melanom, carcinoame, în special pulmonar...
LLC - PROGNOSTICUL
Mediana duratei de supravietuire (pentru toti pacientii) :– La inceputul anilor ’70 : 5 ani– In prezent : 8 ani
Pacientii sunt diagnosticati mai devreme
Progrese terapeutice
LLC – Factori (clasici) de prognostic
Stadiul bolii (Rai, Binet) Timpul de dublare a limfocitelor Tipul de infiltrare medulara – nodala,
mixta, difuza Tipul de infiltrare ganglionara ? Markeri serici – LDH, beta-2-
microglobulina, timidin kinaza, sCD23, sSD54, sCD20
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Mauro F, et al. Blood 1999;94:448–54.
Factorii de prognostic in LLC: identificarea pacientilor cu risc
Supravietuirea in functie de timpul de dublare a limfocitelor (TDL) sau cu un status activ al bolii (BA) (N = 204)
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144
Timp (luni)
Pro
bab
ilit
ate
P < 0.00001 BA < 12 luni
TDL < 12 luni
TDL > 12 luni
LLC – Noi factori de prognostic
Statusul mutatiilor genelor V ale imunglobulinelor (VH)
Markeri surogat pentru statusul mutatiilor VH
– CD38– ZAP-70
Anomalii cromozomiale
Lungimea telomerelor si statusul mutatiilor
Prognostic factors in CLL: Predicting survival
1. Dohner H, et al. N Engl J Med 2000;343:1910–16.2. Rai K, et al. Hematology 2001:140–56.
3. Krober A, et al. Blood 2002;100:1410–16.
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216
Anomalii genomice (N = 325)1 Statusul mutatiilor IgVH (N = 211)2,3
100
75
50
25
0
Mutat
NemutatP < 0.0001
Timp (luni)
0 24 48 72 96 120 144 168
Timp (luni)
Su
pra
viet
uir
e (%
)
del 17p
del 11qtrisomie 12q
Normal
del 13q100
75
50
25
0
LLC-B – Doua grupe prognostice
Gene IgVH fara mutatii
CD38+
ZAP-70+
Deletie 17p
Deletie 11 q
Gene IgVH cu mutatii
CD38-
ZAP-70-
LLC – principii de tratament
Boala incurabila
Tratamentul nu este necesar in cazul pacientilor asimptomatici fara insuficienta medulara
Principalul obiectiv la pacientii simptomatici sau evolutivi este controlul bolii cu ajutorul chimioterapiei
Individualizare tratament bazat pe factorii de risc biologici si genetici
NCI-WG: Indicatii de Initiere a Treatmentului in LLC
Semne de evolutivitate clinica (semnele B)
Insuficienta medulara progresiva
Anemie autoimuna si/sau trombocitopenie corticodependente sau rezistente
Splenomegalie tumorala sau progresiva
Adenopatii tumorale (bulky disease) sau progresive
Timp de dublare limfocitara scurt
Cheson et al. Blood. 1996;87:4990-4997.Cheson et al. Blood. 1996;87:4990-4997.
Tratamentul LLC
Chimioterapia– Agenti alkilanti (clorambucil, ciclofosfamida)– Analogi nucleozidici (fludarabina, cladribina, pentostatin)
– Polichimioterapia : COP, CHOP, CAP
Corticoizii (prednison, dexametazona)
Anticorpi monoclonali (rituximab, alemtuzumab)
Terapii asociative investigationale (MAbs, analogi nucleozidici, etc)
Tratamentul cu Fludarabina ca tratament de I-a linie
Tratament de I-a linie eficient in terapia LLC
Rata raspunsurilor complete si
globale superioare tratamentului
conventional de prima linie
Timpul pana la terapia de a II-a linie semnificativ
crescut.
Tratament sigur O optiune
terapeutica eficace la recadere
dupa Fludara®
Fludarabina
Terapia cu Anticorpi Monoclonali 1-3
Murini (-momab)– Imunogenitate crescuta—anticorpii anti-proteine murine
(HAMA) pot limita numarul de cicluri terapeutici
Himerici (-ximab)– Regiune variabila murina; regiune constanta umana– Imunogenitate mai scazuta
Umanizati (-zumab)– Umanizarea regiunii variabile; regiune constanta umana– Imunogenitate foarte scazuta
1. Davis T. Semin Hematol. 2000;37(suppl 7): 34-42.2. Dyer. Semin Oncol. 1999;26(suppl 14):52-57.3. Maloney. Semin Hematol. 2000;37(suppl 7):17-26.
1. Davis T. Semin Hematol. 2000;37(suppl 7): 34-42.2. Dyer. Semin Oncol. 1999;26(suppl 14):52-57.3. Maloney. Semin Hematol. 2000;37(suppl 7):17-26.
LLC :Tratamentul cu anticorpi monoclonali
Celulele leucemice – tinata pentru anticorpi monoclonali
– Anti-CD20 – rituximab
– Anti-CD52 – alemtuzumab
Ambii sunt activi in monoterapie
Risc infectios crescut dupa tratamentul cu alemtuzumab datorita efectelor imunosupresoare
Imunochimioterapia este eficace in CLL
– F(C) + rituximab
– F + alemtuzumab
Mecanismul citotoxicitatii anticorpilor monoclonali
Efecte sinergice potentiale in eventualitatea asocierii anticorpi monoclonali cu chimioterapia
Citotoxicitate dependenta de complement
Citotoxicitate dependenta de anticorpi
Inducerea apoptozei
Protocolul FCR – standardul terapeutic actual
FCR :
– Fludarabina 25mg/m2 zi1–3 /28 zile × 6
– C 250mg/m2 zi1–3 /28 zile × 6
– R 375mg/m2 ciclu 1, 500mg/m2 2–6
– Profilaxia infectiilor in timpul tratamentului si 2 luni dupa
FCR tratament de prima linie in LLC
Keating MJ, et al. J Clin Oncol 2005;23:Mar 14 (Epub).
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Pro
bab
ilit
ate
Timp (luni)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
SG: nr decese = 21
TTF: numar esecuri = 41
Transplantul de celule suse hematopoieticeTransplantul de celule suse hematopoietice
LLC – Strategie terapeutica
std A (0) : abstentie terapeutica si consult periodic la 3-6 luni (« watch and wait »).
Tratamentul poate fi inceput cu monoterapie in cazul cresterii limfocitelor peste 80.000 – 120.000/mm3.
Initiera tratamentului se face in situatiile enumerate mai sus
LLC – Strategie terapeutica
std B (I, II) fara factori de risc : abstentie terapeutica si consult periodic la 2-4 luni. Tratamentul se demareaza in caz de progresie tumorala solida sau circulanta (conditiile enumerate mai sus).
std B (I, II) cu factori de risc : monoterapie de tip Clorambucil sau Ciclofosfamida +/- iradiere splenica la cei cu splenomegalie simptomatica. In caz de esec se trece la polichimioterapie sau la agenti nucleozidici.
LLC – Strategie terapeutica std C (III, IV) : se initiaza terapia. Analogii
nucleozidici tind sa ocupe pozitia terapiei de prima intentie. – Pacientii cu PS 0-2 si functie renala corecta
cure FC/FCR/FCM. – Pacientii cu PS 3-4 si functie renala alterata
Fludarabina (30 mg/m2/zi zilele 1,3,5) asociind ulterior tratament cu Eritropoietina
– Pacientii care au deletii 17p sau mutatii p53 Alemtuzumab.
– Pacientii care asociaza anemie hemolitica se recomanda cure de tip CHOP-Rituximab.
– Pacientii varstnici, cu comorbiditati majore Clorambucil, Ciclofosfamida (cu rol mai mult paliativ
LLC – tratamentul complicatiilor
Anemia hemolitica (AHAI) - tratamentul este in paliere :– tratamentul standard este Prednisolon 1
mg/kg/zi timp de 10 – 14 zile apoi reducerea trepta in urmatoarele trei luni
– In std avansat citostatice– Ig i.v.– 0,4 g/kg/zi x 5 zile cu eventuala
repetare la 3 – 4 saptamani– splenectomie, iradiere splenica, danazol,
plasmafereza.– Cyclosporina 5 – 10 mg/kg/zi.– in general, se recomanda terapie de tip
CHOP-R
LLC – tratamentul complicatiilor
Trombocitopenia autoimuna- atitudine similara.– formele asimptomatice trebuie tratate doar
cand Tr < 30.000/mm3 ;– sunt internate doar cazurile cu hemoragii
mucoase sau alte hemoragii severe ;– tratamentul standard este Prednisolon 1
mg/kg/zi ;– Esec Ig i.v. ;– Vincristina 1 mg/sapt x 6 sau Vinblastina 10
mg/sapt ;– splenectomia poate fi mai eficace decat in
AHAI ;
LLC – tratamentul complicatiilor
Infectii - profilactic se administreaza in mod periodic, i.v. gamaglobuline polivalente 400 mg/kg o data la 3-4 saptamani, iar curativ antibioterapie.
Hipersplenism - splenectomie sub profilaxia infectiei cu pneumococ (vaccin antipneumococic.
Hiperuricemie – hidratare minim 1.500-2.000 ml/zi, eventual alcalinizarea urinilor cu solutie bicarnonatata, Allopurinol 100-300 mg/zi.