Livro Abbas Imunologia Básica

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TRADUO DA 4a EDIO

Funes e Distrbios do Sistema Imunolgico

Abul K. Abbas Andrew H. Lichtman

Shiv Pillai IMUNOLOGIABSICA

IMUNOLOGIA BSICA

Abbas | Lichtman | Pillai4

a EDIO

Classificao de Arquivo

Recomendada

IMUNOLOGIA

www.elsevier.com.br/medicina


Abul K. Abbas, MBBSAndrew H. Lichtman, MD, PhDShiv Pillai, MBBS, PhD

IMUNOLOGIABSICA

Compreenda todos os conceitos essenciais em imunologia!

Aqui est sua fonte de recursos de fcil acesso ao funcionamento do sistema imunolgico humano. Este livro-texto claro e objetivo uma introduo ide-al para a imunologia oferecendo aos estudantes imagens coloridas, tabelas teis, perguntas de reviso e muito mais!

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O livro mais um dos esforos bem-sucedidos de autores para ensinar imu-nologia bsica para iniciantes e resumir os principais conceitos da cincia em uma leitura fcil... Imunologia Bsica um excelente trabalho de atualizao que abrange todos os principais tpicos de imunologia. O texto abrangente e os conceitos so escritos de uma forma que ir satisfazer o leitor no es-pecialista mantendo seu interesse e compreenso at o fim... Em suma, um bom livro, dirigido principalmente para aqueles que no tm uma histria de estudos e aprendizados em Imunologia... um bom comeo para estudantes de graduao ou para o pblico em geral que deseja fazer sua primeira tentativa de compreender conceitos imunolgicos.

British Society of Immunology

4a edio

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ROBBINS & COTRAN PATOLOGIA BASES PATOLGICAS DAS DOENAS8 edioAbul K. ABBASVinay KUMARNelson FAUSTOJon C. ASTER

Os Autores

Abul K. Abbas, MBBSDistinguished Professor in PathologyChair, Department of PathologyUniversity of California San FranciscoSan Francisco, California

Andrew H. Lichtman, MD, PhDProfessor of PathologyHarvard Medical SchoolBrigham and Womens HospitalBoston, Massachusetts

Shiv Pillai, MBBS, PhDProfessor of Medicine and Health Sciences and TechnologyHarvard Medical SchoolMassachusetts General HospitalBoston, Massachusetts

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Imunologia Bsica

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Imunologia BsicaFunes e Distrbios

do Sistema ImunolgicoQUARTA EDIO



Shiv Pillai, MBBS, PhDProfessor of Medicine and Health Sciences

and TechnologyHarvard Medical SchoolMassachusetts General HospitalBoston, Massachusetts

Ilustraes por

David L. Baker, MA

Alexandra Baker, MS, CMIDNA Illustrations, Inc.

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2014 Elsevier Editora Ltda. Traduo autorizada do idioma ingls da edio publicada por Saunders um selo editorial Elsevier Inc. Todos os direitos reservados e protegidos pela Lei 9.610 de 19/02/1998. Nenhuma parte deste livro, sem autorizao prvia por escrito da editora, poder ser reproduzida ou transmitida sejam quais forem os meios empregados: eletrnicos, mecnicos, fotogrficos, gravao ou quaisquer outros. ISBN: 978-85-352-7110-2 ISBN (verso eletrnica): 978-85-352-7682-4 ISBN (plataformas digitais): 978-85-352-7251-2

Copyright 2014, 2011, 2009, 2004, 2001 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.Illustrated by: David L. Baker, MA, and Alexandra Baker, MS, CMI, DNA Illustrations, Inc. This edition of Basic Immunology fouth by Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman and Shiv Pillai is published by arrangement Elsevier Inc. ISBN: 978-1-4557-0707-2

Capa Studio Creamcrackers

Editorao Eletrnica Thomson Digital

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Nota Como as novas pesquisas e a experincia ampliam o nosso conhecimento, pode haver necessidade de alterao dos mtodos de pesquisa, das prticas profissionais ou do tratamento mdico. Tanto mdicos quanto pes-quisadores devem sempre basear-se em sua prpria experincia e conhecimento para avaliar e empregar quaisquer informaes, mtodos, substncias ou experimentos descritos neste texto. Ao utilizar qualquer informao ou mtodo, devem ser criteriosos com relao a sua prpria segurana ou a segurana de outras pessoas, incluindo aquelas sobre as quais tenham responsabilidade profissional.

Com relao a qualquer frmaco ou produto farmacutico especificado, aconselha-se o leitor a cercar-se da mais atual informao fornecida (i) a respeito dos procedimentos descritos, ou (ii) pelo fabricante de cada produto a ser administrado, de modo a certificar-se sobre a dose recomendada ou a frmula, o mtodo e a durao da administrao, e as contraindicaes. responsabilidade do mdico, com base em sua experincia pessoal e no conhecimento de seus pacientes, determinar as posologias e o melhor tratamento para cada paciente individualmente, e adotar todas as precaues de segurana apropriadas.

Para todos os efeitos legais, nem a Editora, nem autores, nem editores, nem tradutores, nem revisores ou colaboradores, assumem qualquer responsabilidade por qualquer efeito danoso e/ou malefcio a pessoas ou propriedades envolvendo responsabilidade, negligncia etc. de produtos, ou advindos de qualquer uso ou emprego de quaisquer mtodos, produtos, instrues ou ideias contidos no material aqui publicado.

O Editor

CIP-BRASIL. CATALOGAO NA PUBLICAOSINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ

I31Imunologia bsica / Abul Abbas, Andrew Lichtman, Pillai Shiv ; traduo Brbara deAlencar Leo Martins ... [et.al.]. - 1. ed. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2013.

336 p. : il. ; 24 cm.

Traduo de: Basic Immunology, 4th editionInclui apndiceInclui ndiceISBN 978-85-352-7110-2

1. Imunologia. 2. Doenas imunolgicas. I. Lichtman, Andrew. II. Shiv, Pillai. III.Ttulo.

13-06459 CDD: 616.079 CDU: 612.017

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v REVISO CIENTFICA

Arnaldo Feitosa Braga de Andrade ( Captulos 6, 9 a 12 , Apndices I a IV e ndice) Professor Associado do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da FCM/UERJ Coordenador Geral de Ps-Graduao da FCM/UERJ Ps-Doutorado em Imunologia pela Tufts University, Boston, MA, EUA Doutor e Mestre em Cincias (Microbiologia e Imunologia) pela UFRJ Graduado em Medicina pela Universidade Federal do Cear

Patrcia Dias Fernandes ( Captulos 1 a 5, 7 e 8 ) Professora Associada do Instituto de Cincias Biomdicas da Universidade Federal do Rio de Janeiro Mestre e Doutora em Qumica Biolgica pelo Instituto de Bioqumica Mdica da UFRJ Ps-doutora em Imunofarmacologia pela Universidade de So Paulo

TRADUO

Brbara de Alencar Leo Martins Mdica Oncologista

Cntia Raquel Bombardieri Farmacutica Ps-Graduanda do Departamento de Imunologia do ICB da USP

Claudia Coana Bacharel em Letras pelo Centro Universitrio Ibero-Americano UNIBERO So Paulo

Edda Palmeiro Graduada em Medicina pela Faculdade de Medicina da UFRJ e Fellowship em Alergia e Imunologia na Creighton University, em Omaha, Nebraska (EUA)

Ez2translate Empresa Especializada em Tradues Tcnicas

Maria Ins Corra Nascimento Bacharel em Letras (Traduo Bilngue) Pontifcia Universidade Catlica do Rio de Janeiro (PUC-RJ)

Patrcia Dias Fernandes Roberto Mogami Professor Adjunto de Radiologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ) Membro Titular do Colgio Brasileiro de Radiologia Mdico-Radiologista do Hospital Raphael de Paula Souza/MS

Vnia Regina de Souza Alburqueque Especialista em Radiologia pelo Colgio Brasileiro de Radiologia (CBR) Especialista em Ultrassonografia pela Associao Mdica Brasileira (AMB)

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Aos Nossos Estudantes

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PREFCIO

A quarta edio de Imunologia Bsica foi com-pletamente revisada para incluir os novos avanos importantes na compreenso do sistema imunolgico e para organizar e apresentar as informaes mais teis a fim de aumentar sua utilidade para estudantes e professores. As trs edies anteriores de Imunologia Bsica foram recebidas entusias-ticamente pelos estudantes em muitos cur-sos que ns e nossos colegas lecionamos, e ns no nos afastamos dos princpios orientadores em que o livro foi baseado por meio de todas as edies anteriores. Nossa experincia como professores de imunologia e diretores de curso nos ajudou a julgar o que seria a quantidade correta de informa-es detalhadas que podem ser includas de modo til em cursos de medicina, e o valor de apresentar os princpios de imunologia de maneira sucinta e clara. Acreditamos que uma considerao concisa e moderna da imunologia , atualmente, uma meta realstica, principalmente porque a imuno-logia tem amadurecido como disciplina e tem alcanado o estgio em que os compo-nentes principais do sistema imunolgico, e como eles interagem em respostas imunes, so entendidos muito bem. Com resultado, podemos agora ensinar aos nossos estudan-tes, com razovel segurana, como o sistema imunolgico trabalha. Alm disso, estamos mais aptos a relacionar os resultados expe-rimentais, usando modelos simples para a questo mais complexa, mas fisiologicamen-te relevante, de defesa do hospedeiro con-tra patgenos infecciosos. Houve tambm um progresso emocionante na aplicao dos princpios bsicos para a compreenso e tratamento de doenas humanas.

Este livro foi escrito para atender s ne-cessidades tanto da escola de medicina quan-to dos currculos de graduao de imuno-logia e tirar proveito da nova compreenso da imunologia. Ns tentamos atingir vrios objetivos. Em primeiro lugar, ns apresen-

tamos os princpios mais importantes que regem a funo do sistema imunolgico por meio da sntese de conceitos fundamentais da vasta quantidade de dados experimentais que emergem no campo da imunologia. A escolha do que mais importante se baseia em grande parte no que estabelecido mais claramente pela investigao cientfica e que tem a maior relevncia para a sade e doenas humanas. Imaginamos que em qualquer discusso concisa de fenmenos complexos inevitvel que as excees e advertncias no possam ser discutidas em detalhes. Em segundo lugar, mantivemos o foco nas respostas imunolgicas contra os microrganismos infecciosos, e a maior parte das nossas discusses sobre o sistema imuno-lgico est nesse contexto. Em terceiro lugar, fizemos uso livre das ilustraes para des-tacar importantes princpios, mas reduzimos detalhes factuais que podem ser encontrados em livros-texto mais completos. Em quarto lugar, discutimos as doenas imunolgicas tambm sob a perspectiva dos princpios, enfatizando suas relaes com as respos-tas imunes normais e evitando detalhes das sndromes clnicas e tratamentos. Ns adi-cionamos no apndice alguns casos clnicos especficos para ilustrar como os conceitos de imunologia podem ser aplicados s doenas humanas comuns. Finalmente, para tornar cada captulo mais interessante, repetimos ideias-chave em diferentes partes do livro. Consideramos que essa repetio ajudar o aluno a assimilar os conceitos mais impor-tantes.

Esperamos que os estudantes achem es-ta nova edio de Imunologia Bsica clara, convincente, gerencivel e agradvel de ler. Desejamos que o livro transmita nosso entusiasmo sobre o sistema imunolgico e sobre como essa rea tem evoludo e como continua a aumentar sua relevncia na rea de sade e doena humanas. Apesar de nos empenharmos nesse projeto devido

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x Prefcio

a nossas associaes com os cursos de es-colas mdicas, esperamos que o livro seja valioso tambm para estudantes de reas afins, como sade e biologia. Ns teremos si-do bem-sucedidos se o livro puder responder a qualquer das questes desses estudantes sobre o sistema imunolgico e, ao mesmo tempo, se os encorajar a aprofundar sempre suas pesquisas em relao imunologia.

Vrios indivduos tiveram um papel funda-mental na elaborao deste livro. Nosso novo editor, James Merritt, tem sido uma fonte entusiasta de incentivo e conselhos. Nossos dois ilustradores talentosos, David e Alexandra Baker, da DNA Illustrations, tm melhorado toda a obra para esta nova edio e transfor-

maram as nossas ideias em imagens que so informativas e esteticamente agradveis. Sarah Wunderly revisou o livro durante o processo de produo de uma maneira eficiente e pro-fissional. Nossa editora de desenvolvimento, Rebecca Gruliow, manteve o projeto organi-zado e no prazo apesar das presses de tempo e logstica. A todos, nossos sinceros agrade-cimentos. Finalmente, temos uma enorme dvida de gratido para com nossas famlias, cujo apoio e incentivo foram inabalveis.


Shiv Pillai

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SUMRIO

CAPTULO 1. Introduo Imunologia 1 Nomenclatura, Propriedades Gerais e Componentes

CAPTULO 2. Imunidade Inata 23 A Defesa Inicial Contra as Infeces

CAPTULO 3. Captura e Apresentao dos Antgenos aos Linfcitos 49 O que os Linfcitos Veem

CAPTULO 4. Reconhecimento Antignico no Sistema Imunolgico Adaptativo 71 Estrutura dos Receptores de Antgenos dos Linfcitos

e Desenvolvimento dos Repertrios Imunes

CAPTULO 5. Imunidade Mediada pelas Clulas T 93 Ativao de Linfcitos T por Antgenos Associados a Clulas

CAPTULO 6. Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada por Clulas T 117 Funes das Clulas T na Defesa do Hospedeiro

CAPTULO 7. Respostas Imunes Humorais 131 Ativao dos Linfcitos B e Produo de Anticorpos

CAPTULO 8. Mecanismos Efetores da Imunidade Humoral 151 A Eliminao das Toxinas e dos Microrganismos Extracelulares

CAPTULO 9. Tolerncia Imunolgica e Autoimunidade 171 Discriminao do Prprio e No Prprio no Sistema Imune

e suas Falhas

CAPTULO 10. Respostas Imunolgicas contra Tumores e Transplantes 189 Imunidade das Clulas Estranhas e Modificadas

de Carter No Infeccioso

CAPTULO 11. Hipersensibilidade 207 Distrbios Causados por Respostas Imunes

CAPTULO 12. Imunodefi cincias Congnitas e Adquiridas 225 Doenas Causadas por Respostas Imunolgicas Deficientes

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xii Sumrio

Leituras Sugeridas 241

APNDICE I Glossrio 247

APNDICE II Principais Citocinas 283

APNDICE III Principais Caractersticas de Molculas CD Selecionadas 287

APNDICE IV Casos Clnicos 295

ndice 307

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C A P T U L O

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1 Introduo Imunologia Nomenclatura, Propriedades Gerais e Componentes

Imunidade definida como a resistncia a doenas, mais especificamente s doenas infecciosas. O conjunto de clulas, tecidos e molculas que medeiam a resistncia s infec-es chamado de sistema imunolgico , e a reao coordenada dessas clulas e molculas aos microrganismos infecciosos conhecida como resposta imunolgica. Imunologia

o estudo do sistema imunolgico, incluindo suas respostas aos patgenos microbianos e tecidos danificados e seu papel na doena. A funo fisiolgica mais importante do sis-tema imunolgico prevenir as infeces e erradicar as infeces estabelecidas, e este o principal contexto em que as respostas imunolgicas so abordadas neste livro.

A importncia do sistema imunolgico para a sade ilustrada pela observao fre-quente de que indivduos com resposta imu-nolgica defeituosa so suscetveis a infeces srias, que frequentemente pem em risco a vida do paciente ( Fig. 1-1 ). Por sua vez, o estmulo da resposta imunolgica contra os microrganismos por meio da vacinao o mtodo mais eficaz de proteger os indivduos contra infeces, e essa abordagem levou erradicao mundial da varola, a nica doen-a que foi eliminada da civilizao pela in-terveno humana ( Fig. 1-2 ). A emergncia da sndrome da imunodeficincia adquirida (AIDS) em 1980 enfatizou, de maneira tr-gica, a importncia do sistema imunolgico na defesa dos indivduos contra as infeces. Mas o impacto da imunologia vai alm das infeces ( Fig. 1-1 ). O sistema imunolgico impede o crescimento de alguns tumores, e vrios mtodos para o tratamento de cn-ceres por meio da estimulao da resposta imunolgica contra clulas tumorais esto em desenvolvimento. As respostas imunolgicas tambm participam da depurao de clulas mortas e da inicializao do reparo tecidual.

Porm, indo de encontro a essas funes benficas, as respostas imunolgicas anor-mais so responsveis por diversas doenas

IMUNIDADE INATA E IMUNIDADE ADQUIRIDA 3

TIPOS DE IMUNIDADE ADQUIRIDA 4

PROPRIEDADES DA RESPOSTA IMUNOLGICA ADQUIRIDA 5

Especifi cidade e Diversidade 5 Memria 6 Outros Aspectos da Imunidade Adquirida 6

CLULAS DO SISTEMA IMUNOLGICO 7 Linfcitos 8 Clulas Apresentadoras de Antgenos 13 Clulas Efetoras 13

TECIDOS DO SISTEMA IMUNOLGICO 13 rgos Linfoides Perifricos 14 Recirculao dos Linfcitos e Migrao

para os Tecidos 16

VISO GERAL DA RESPOSTA IMUNOLGICA AOS MICRORGANISMOS 18

Resposta Imune Inata Inicial aos Micrbios 18 Resposta Imune Adquirida 19 Declnio da Resposta Imune e da Memria

Imunolgica 21

RESUMO 21

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Captulo 1 Introduo Imunologia 3

Os anticorpos designados para bloquear ou eliminar molculas e clulas potencialmente perigosas tm seu uso muito difundido para o tratamento de doenas imunolgicas, cncer e outros tipos de desordens. Por todas essas razes, o campo da imunologia chamou a ateno de mdicos, cientistas e leigos.

Este captulo introduz a nomenclatura da imunologia, propriedades gerais importantes de todas as respostas imunolgicas, e as clu-las e tecidos que so os principais componen-tes do sistema imunolgico. So abordadas principalmente as seguintes questes:

Que tipos de resposta imunolgica prote-gem os indivduos contra as infeces?

Quais so as caractersticas importantes da imunidade e que mecanismos so res-ponsveis por essas caractersticas?

Como as clulas e os tecidos do sistema imunolgico so organizados para que encontrem os patgenos e respondam a micrbios de uma forma que leve sua eliminao?

Conclumos o captulo com uma viso rpida das respostas imunolgicas contra os microrganismos. Os princpios bsicos apresentados aqui preparam o terreno pa-ra discusses mais detalhadas das respos-tas imunolgicas nos captulos posteriores.

No Apndice I h um glossrio com os ter-mos importantes usados neste livro.

IMUNIDADE INATA E IMUNIDADE ADQUIRIDA

Os mecanismos de defesa do hospedeiro so constitudos pela imunidade inata, responsvel pela proteo inicial contra as infeces, e pela imunidade adquirida, que se desenvolve mais lentamente e pro-porciona uma defesa mais especializada e mais eficaz contra as infeces ( Fig. 1-3 ). A imunidade inata , tambm chamada de imunidade natural ou nativa, est sempre presente nos indivduos saudveis (por isso o termo inata), estando preparada para bloquear a entrada de microrganismos e eliminar rapida-mente aqueles que conseguem entrar nos teci-dos do hospedeiro. A imunidade adquirida , tambm chamada de imunidade especfica ou imunidade adaptativa, requer a expanso e a diferenciao de linfcitos em resposta a mi-crorganismos antes que ela possa oferecer uma defesa eficaz, isto , ela se adapta presena dos invasores microbianos. A imunidade inata filogeneticamente mais antiga, e o sistema imunolgico adaptativo mais especializado e poderoso evoluiu posteriormente.

MicrorganismoImunidade inata Imunidade adquirida

Barreirasepiteliais

Fagcitos Clulasdendrticas

Clulas NKComplemento

Linfcitos B

Linfcitos T

Tempo aps infeco0 6 12 1 3 5

Anticorpos

Clulas T efetoras

Horas Dias

FIGURA 1-3 Principais mecanismos das imunidades inata e adquirida. Os mecanismos da imunidade inata so responsveis pela defesa inicial contra as infeces. Alguns mecanismos (p. ex., barreiras epiteliais) previnem as infeces e outros mecanismos (p. ex., fagcitos, clulas natural killer [NK] e o sistema do complemento) eliminam os microrganismos. A resposta imunolgica adquirida se desenvolve mais tarde, sendo mediada pelos linfcitos e seus produtos. Os anticorpos bloqueiam as infeces e eliminam os microrganismos, enquanto os linfcitos T erradicam os patgenos intracelulares. A cintica das respostas inata e adquirida aproximada, podendo variar nas diversas infeces.

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Captulo 1 Introduo Imunologia 5

ativa. Na imunidade passiva , o indivduo virgem recebe as clulas (p. ex., linfcitos, viveis apenas em animais geneticamente idnticos [congnitos]) de outro indivduo imune infeco; o receptor capaz de com-bater a infeco durante o tempo de vida limitado dos anticorpos ou clulas trans-feridos. Consequentemente, a imunidade passiva til para conferir imunidade rapi-damente, antes mesmo que o indivduo seja capaz de desenvolver uma resposta ativa, mas no produz uma resistncia duradoura infeco. O nico exemplo fisiolgico da imunidade passiva visto nos recm-nas-cidos, cujo sistema imunolgico no est maduro o suficiente para responder a muitos patgenos, mas que esto protegidos con-

tra infeces pelos anticorpos maternos que foram transferidos atravs da placenta ou pelo leite materno.

PROPRIEDADES DA RESPOSTA IMUNOLGICA ADQUIRIDA

Vrias propriedades da imunidade adquirida so cruciais para a eficcia dessas respostas no combate s infeces ( Fig. 1-5 ).

Especifi cidade e Diversidade

O sistema imunolgico adquirido tem o potencial para distinguir entre milhes de antgenos ou parte de antgenos diferentes.

Imunidadehumoral

Imunidade mediadapor clula

Microrganismo

Funes

Linfcitosresponsivos

Mecanismosefetores

Microrganismosextracelulares

Linfcitos B

Anticorpossecretados

Macrfagosativados

Clula infectada morta

Microrganismosfagocitados nosmacrfagos

LinfcitosT auxiliares

Microrganismosintracelulares(p. ex., vrus)replicando dentroda clula infectada

LinfcitosT citotxicos

Bloqueio dasinfeces e

eliminao dosmicrorganismosextracelulares

Eliminao dos microrganismos

fagocitados

Morte das clulasinfectadas e

eliminao dosreservatriosda infeco

FIGURA 1-4 Tipos de imunidade adquirida. Na imunidade humoral, os linfcitos B secretam anticorpos que eliminam microrganismos extracelulares. Na imunidade celular, diferentes tipos de linfcitos T recrutam e ativam os fagcitos para des-truir microrganismos ingeridos e matam clulas infectadas.

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C A P T U L O

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3 Captura e Apresentao dos Antgenos aos Linfcitos O que os Linfcitos Veem

As respostas imunolgicas adaptativas so iniciadas pelo reconhecimento dos antgenos pelos receptores de antgenos dos linfcitos. Os linfcitos B e T diferem em relao aos

antgenos que reconhecem. Os receptores de antgenos dos linfcitos B ou seja, os anticorpos ligados membrana podem reconhecer uma grande variedade de ma-cromolculas (protenas, polissacardeos, lipdios e cidos nucleicos), na forma solvel ou na forma associada superfcie celular, assim como pequenas substncias qumicas. Consequentemente, as respostas humorais mediadas pelas clulas B podem ser geradas contra vrios tipos de antgenos da mem-brana celular dos microrganismos e antge-nos solveis. Os receptores de antgenos da maioria dos linfcitos T, por outro lado, s podem identificar fragmentos peptdicos de antgenos proteicos, e apenas quando estes so apresentados por molculas especializa-das nas clulas do hospedeiro. Consequente-mente, as respostas imunolgicas mediadas pelas clulas T s podem ser geradas contra os antgenos proteicos que so produzidos ou tomados pelas clulas do hospedeiro. Este captulo aborda a natureza dos antgenos reconhecidos pelos linfcitos. O Captulo 4 descreve os receptores usados pelos linfci-tos para detectar esses antgenos.

A induo das respostas imunolgicas pelos antgenos um processo extraordinrio que deve superar muitas barreiras aparentemente intransponveis. A primeira a baixa quan-tidade de linfcitos virgens especficos para qualquer antgeno, que pode ser menor do que um em cada 10 5 linfcitos. Essa peque-na frao de linfcitos deve localizar e reagir rapidamente ao antgeno, onde quer que seja introduzido. A segunda, diferentes tipos de respostas imunes adaptativas so necessrias

ANTGENOS RECONHECIDOS PELOS LINFCITOS T 50

CAPTURA DOS ANTGENOS PROTEICOS PELAS CLULAS APRESENTADORAS DE ANTGENOS 51

ESTRUTURA E FUNO DAS MOLCULAS DO COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE 55

Estrutura das Molculas do MHC 55 Propriedades dos Genes e Protenas do MHC 56 Ligao de Peptdeos s Molculas do MHC 58

PROCESSAMENTO E APRESENTAO DOS ANTGENOS PROTEICOS 61

Processamento dos Antgenos Internalizados para Apresentao pelas Molculas do MHC Classe II 62

Processamento dos Antgenos Citoslicos para Apresentao pelas Molculas do MHC Classe I 63

Apresentao Cruzada dos Antgenos Internalizados s Clulas T CD8 + 65

Signifi cncia Fisiolgica da Apresentao de Antgeno Associado ao MHC 66

Funes das Clulas Apresentadoras de Antgenos Alm da Apresentao dos Antgenos 68

ANTGENOS RECONHECIDOS PELOS LINFCITOS B E OUTROS LINFCITOS 68

RESUMO 68

C0015.indd 49C0015.indd 49 05/11/13 2:10 PM05/11/13 2:10 PM

50 Captulo 3 Captura e Apresentao dos Antgenos aos Linfcitos

para defender-se contra diferentes tipos de microrganismos. De fato, o sistema imunol-gico precisa reagir de diversas maneiras at ao mesmo microrganismo em diferentes estgios de sua vida. Por exemplo, a defesa contra um microrganismo (p. ex., um vrus) que entrou na circulao e se encontra livre no sangue depende de anticorpos que liguem esse micror-ganismo, evitem que ele infecte as clulas do hospedeiro e ajudem a elimin-lo. Aps ele ter infectado as clulas do hospedeiro, no entanto, o microrganismo est livre de anticorpos, que no podem entrar nas clulas. Como resultado, a ativao dos linfcitos T citotxicos (CTL, do ingls, cytotoxic T lymphocytes ) pode ser neces-sria para eliminar as clulas infectadas e eli-minar o reservatrio da infeco. Assim, con-frontamo-nos com duas questes importantes:

Como os poucos linfcitos especficos para qualquer antgeno microbiano encontram o microrganismo, especialmente levando-se em considerao que os microrganismos podem entrar em qualquer lugar do corpo?

Como as clulas do sistema imunolgico produzem as clulas e molculas efetoras mais indicadas para erradicar um determi-nado tipo de infeco, como os anticorpos que se ligam aos microrganismos extrace-lulares e os CTL que destroem as clulas infectadas com microrganismos em seu citoplasma?

A resposta a ambas as questes que o sistema imunolgico desenvolveu um sis-tema altamente especializado para capturar e apresentar antgenos aos linfcitos. As pes-quisas realizadas por imunologistas, bilogos celulares e bioqumicos levou a uma profunda compreenso sobre como os antgenos protei-cos so capturados, metabolizados e apresen-tados para serem reconhecidos pelos linfcitos T. Esse o principal ponto abordado neste captulo. Sabemos pouco sobre como os ant-genos proteicos e no proteicos so capturados e apresentados para reconhecimento pelos linfcitos B, como resumido na ltima seo.

ANTGENOS RECONHECIDOS PELOS LINFCITOS T

A maioria dos linfcitos T reconhece an-tgenos peptdicos que esto ligados e so apresentados pelas molculas do com-plexo principal de histocompatibilidade (MHC, do ingls, major histocompability complex ) das clulas apresentadoras de

antgenos. O MHC um locus gentico cu-jos produtos proteicos principais desempe-nham o papel de molculas apresentadoras de peptdeos no sistema imunolgico. Os diferentes clones de clulas T CD4 + e CD8 + de todos os indivduos s podem reconhecer os peptdeos quando eles so apresentados pelas molculas do MHC. Essa propriedade das clulas T chamada de restrio pelo MHC. O receptor da clula T (TCR, do ingls, T cell receptor ) reconhece alguns aminocidos de antgenos peptdicos e, simultaneamente, tambm reconhece os resduos da molcula do MHC que est apresentando o peptdeo ( Fig. 3-1 ). As propriedades das molculas do MHC e o significado da restrio pelo MHC so descritos mais adiante neste captulo. O modo como as clulas T aprendem a reco-nhecer os peptdeos apresentados somente pelas molculas do MHC prprio descrito no Captulo 4 . Da mesma maneira, algumas pequenas populaes das clulas T reconhe-cem os antgenos lipdicos e outros antgenos no peptdicos apresentados pelas molculas como as do MHC classe I no polimrfico ou sem qualquer exigncia aparente para um sis-tema de exibio do antgeno especializado.

As clulas especializadas que capturam os antgenos microbianos e os apresentam para serem reconhecidos pelos linfcitos T so chamadas de clulas apresentadoras de antgenos (APC, do ingls, antigen-presenting cells ). Os linfcitos T virgens precisam ver

Resduopolimrficode MHC

Peptdeo

Resduo deancoragemde peptdeoBolsade MHC

Resduo depeptdeo docontato comclula T Receptor de clulas T

MHC

FIGURA 3-1 Esse modelo mostra como um re-ceptor de clula T reconhece um complexo do antgeno peptdico exibido por uma molcula do MHC. As molculas do complexo principal de histocom-patibilidade (MHC) so expressas nas clulas apresentadoras de antgeno e apresentam peptdeos derivados de antgenos proteicos. Os peptdeos se ligam s molculas do MHC por resduos de ancoragem, que ligam os peptdeos s fendas nas molculas do MHC. O receptor de todas as clulas T reconhece alguns resduos do peptdeo e alguns resduos (polimrfi cos) da molcula do MHC.

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Captulo 3 Captura e Apresentao dos Antgenos aos Linfcitos 51

os antgenos proteicos apresentados pelas clulas dendrticas, as APC mais efetivas e especializadas, ou profissionais, para iniciar a expanso clonal das clulas T para as clulas efetoras e de memria. As clulas T efetoras diferenciadas precisam reconhecer outra vez os antgenos, que podem ser apresentados por diversas APC, para ativar as funes efetoras das clulas T nas respostas imuno-lgicas humorais e mediadas para clulas. Inicialmente, abordaremos a maneira como as APC apresentam antgenos para desenca-dear as respostas imunolgicas, e a seguir, o papel das molculas do MHC nesse processo.

CAPTURA DOS ANTGENOS PROTEICOS PELAS CLULAS APRESENTADORAS DE ANTGENOS

Os antgenos proteicos dos micror-ganismos que entram no corpo so capturados, sobretudo, pelas clulas dendrticas e concentrados nos rgos linfoides perifricos, onde a resposta imunolgica iniciada ( Fig. 3-2 ). Os mi-crorganismos normalmente entram no corpo pela pele (por contato), trato gastrointes-tinal (por ingesto) e trato respiratrio (por

Microrganismo Epitlio

Antgenolivre de clula

Antgeno associadoa clulas dendrticas

Trato gastrointestinalPele Trato respiratrio

Vnula

Para a circulaoe o bao

Para o linfonodo

Linfonodo

O linfonodo coleta oantgeno do epitlio

e do tecido conjuntivo

Antgenos sanguneosso capturados por

clulas apresentadorasde antgenos no bao

Tecido conjuntivo

Vasolinftico

Antgeno queentra nacorrentesangunea

Bao FIGURA 3-2 Captura e apresentao dos antge-nos microbianos. Os mi-crorganismos entram atravs do epitlio, sendo capturados pelas clulas apresentadoras de ant-genos residentes no tecido, ou os microrganismos entram nos vasos linfticos ou sanguneos. Os microrganismos e seus ant-genos so transportados para os rgos linfoides perifricos, os lin-fonodos e o bao, onde os antge-nos proteicos so apresentados aos linfcitos T.

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C A P T U L O

189

10 Respostas Imunolgicas contra Tumores e Transplantes Imunidade das Clulas Estranhas e Modificadas de Carter no Infeccioso

O cncer e o transplante de rgos so duas situaes clnicas nas quais o papel do sis-tema imunolgico recebeu uma grande ateno. No cncer, amplamente reco-nhecido que o aperfeioamento do sistema imunolgico contra os tumores um pro-cedimento promissor para o tratamento. No transplante de rgos, a situao a oposta: as respostas imunolgicas contra os trans-plantes so uma barreira ao sucesso do em-preendimento, e saber como suprimir essas respostas o objetivo principal dos imuno-logistas que trabalham com transplantes. Em vista da importncia do sistema imunolgico nas respostas do hospedeiro aos tumores e transplantes, o estudo imunolgico desses

dois setores tornou-se uma subespecialidade em que pesquisadores e clnicos trabalham juntos para abordar questes clnicas e fun-damentais.

As respostas imunolgicas contra tumo-res e transplantes compartilham diversas caractersticas. Estas so situaes em que o sistema imunolgico no est respondendo aos microrganismos, como em geral ocorre, mas a clulas no infecciosas que so re-conhecidas como estranhas. Os antgenos que marcam os tumores e os transplantes como estranhos podem ser expressos em quase qualquer tipo de clula que alvo de transformao maligna ou enxertada de um indivduo para outro. Portanto, os me-canismos especiais para induo de respos-tas imunolgicas contra tumores devem ser eficazes para os diversos tipos celulares. Da mesma forma, um mecanismo principal pelo qual o sistema imune elimina as clulas tu-morais e as clulas dos transplantes teciduais por meio de linfcitos T citotxicos (CTL, do ingls, citotoxic T lymphocytes ). Por todas essas razes, a imunidade aos tumores e aos transplantes discutida neste captulo. As seguintes questes so abordadas:

Quais so os antgenos nos tumores e transplantes teciduais que so reconheci-dos como estranhos pelo sistema imuno-lgico?

Como o sistema imunolgico reconhece e reage aos tumores e transplantes?

Como as respostas imunolgicas aos tu-mores e enxertos podem ser manipuladas para melhorar a rejeio tumoral e inibir a rejeio do enxerto?

RESPOSTAS IMUNOLGICAS CONTRA TUMORES 190

Antgenos Tumorais 190 Mecanismos Imunolgicos de Rejeio Tumoral 192 Evaso das Respostas Imunolgicas pelos Tumores 193 Abordagens Imunolgicas para a Terapia do Cncer 194

RESPOSTAS IMUNOLGICAS CONTRA TRANSPLANTES 196

Antgenos de Transplante 197 Induo de Respostas Imunolgicas contra

Transplantes 198 Mecanismos Imunolgicos de Rejeio do Enxerto 200 Preveno e Tratamento da Rejeio do Enxerto 200 Transplante das Clulas Sanguneas e Clulas-tronco

Hematopoiticas 202 Tolerncia Materna aos Tecidos Fetais 204

RESUMO 204

C0050.indd 189C0050.indd 189 05/11/13 2:26 AM05/11/13 2:26 AM

Captulo 10 Respostas Imunolgicas contra Tumores e Transplantes 195

cultura com fatores de crescimento), com a exposio das clulas dendrticas s clulas tumorais ou aos antgenos tumorais e o uso dessas clulas dendrticas pulsadas com clulas tumorais como vacinas ( Fig. 10-5 ). Espera-se que essas clulas dendrticas com antgenos tumorais possam imitar o caminho normal de apresentao cruzada e gerar CTL contra as clulas tumorais. Os tumores causados por vrus oncognicos podem ser prevenidos pela vacinao contra esses vrus. Duas dessas vaci-nas esto provando ser efetivas contra o vrus da hepatite B (a causa de uma forma comum de cncer de fgado) e o papilomavrus huma-no (a causa de cncer cervical).

A percepo de que os tumores ativam os mecanismos reguladores que suprimem as respostas imunolgicas levou a recentes abor-dagens promissoras, e a um novo paradigma na imunoterapia tumoral. O princpio desta estratgia impulsionar as respostas imuno-lgicas do hospedeiro contra os tumores ao bloquear os sinais inibitrios normais para os linfcitos, removendo, assim, os freios na resposta imunolgica. Um anticorpo contra CTLA-4 agora aprovado para o tratamento de melanoma, e ensaios clnicos de anticorpos que bloqueiam o PD-1 mostraram uma efic-cia impressionante em uma grande variedade de cnceres. Previsivelmente, os pacientes

Clulasdendrticaspulsadas comantgenostumorais

Anticorposmonoclonaisespecficos paraos receptoresinibitrios (p. ex.,DP-1, CTLA-4)em clulas T

Apresentao deantgeno tumoral sclulas T tumor-especficas do paciente

Clula TCD8+

Ativao de clulas Ttumor-especficas e

eliminao declulas tumorais

Imunidade passiva por transferncia de clulas T especficas do tumor ou anticorpos

Imunidade ativa de clulas T reforada por vacinas de clulas dendrticas

Imunidade ativa reforada pelo bloqueio de molculas inibidoras de clulas T

Reconhecimentode anticorpo ou

clula T e eliminaode clulas tumorais

Vacinar comantgeno

tumoral pulsadode clulasdendrticas

Transfernciade anticorposem pacientecom cncer

Anticorpo de bloqueiodo receptor inibitrio

Clulas Tespecficas do tumor

Clula tumoral

Ligantereceptor

Liganteinibitrio

Clulas T especficasantgeno-tumoraisremovidas dopaciente eexpandidas in vitro

Transfernciade clulas T especficasdo tumor ou anticorpos

em pacientescom cncerAnticorposmonoclonais

especficos para oantgeno do tumor

A

B

C

Ativao de clulas Tespecficas de tumores

e eliminaode clulas tumorais

FIGURA 10-5 Estratgias para melhorar as respostas imunolgicas antitumorais. As principais abordagens atualmente usadas para imunoterapia de cnceres so a transferncia dos anticorpos antitumores ou clulas T, uma forma de imunidade passiva (A), imunizao com diversas vacinas contra cncer, como as clulas dendrticas autlogas incubadas com clulas tumorais ou antgenos (B), e bloqueio das vias inibidoras (cuja funo normal ilustrada na parte inferior da fi gura) para impulsionar as respostas antitumorais endgenas (C).

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C

Clula endotelial Vasosanguneo

Anticorposalorreativoscirculantes

Ativao decomplemento, dano

endotelial, inflamaoe trombose

Rejeio hiperaguda

Clulas parenquimatosas

Clulaendotelial

Anticorpoalorreativo

Dano em clula parenquimal,inflamao intersticial

Rejeio aguda

Rejeio crnicaReao crnica

inflamatria na parededo vaso, proliferao declula muscular lisa dantima, ocluso do vaso

Clula T CD4+aloantgenos-especfica

Clula muscularlisa vascular

Citocinas

Citocinas

APCMacrfago

i

ii

i

ii

Endotelialite

B

A

Aloantgeno (p. ex.,antgeno de gruposanguneo)

FIGURA 10-9 Mecanismos e histopatologia de rejeio do enxerto. Uma aparncia histolgica representativa de cada tipo de rejeio mostrada direita. A, Na rejeio hiperaguda, anticorpos pr-formados reagem com aloantgenos no endotlio vascular do enxerto, ativam o complemento e desencadeiam trombose intravascular e necrose das paredes dos vasos. B, Na rejeio aguda, linfcitos T CD8 + reagem com aloantgenos nas clulas endoteliais e parenquimatosas do enxerto, ou os anticorpos reativos com as clulas endoteliais ocasionam leso dessas clulas. A infl amao do endotlio chamada de endotelialite. A histologia mostra rejeio celular aguda em i e humoral (mediada por anticorpos) em ii. C, Na rejeio crnica com arteriosclerose do enxerto, as clulas T reativas aos aloantgenos do enxerto podem produzir citocinas que induzem infl amao e proliferao de clulas musculares lisas da camada ntima, levando ocluso luminal.

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204 Captulo 10 Respostas Imunolgicas contra Tumores e Transplantes

protena da membrana da hemcia que pode ser alvo dos anticorpos maternos, podendo atacar um feto em desenvolvimento quando o feto expressa o Rh paterno e a me no possui a protena.

O transplante de clulas-tronco he-matopoticas est sendo usado cada vez mais para corrigir defeitos hematopoiti-cos, para restaurar clulas de medula s-sea que foram lesadas por radioterapia e quimioterapia para o cncer e para tratar leucemias. Tanto as clulas da medula ssea ou, com mais frequncia, as clulas-tronco hematopoiticas mobilizadas no sangue de um doador so injetadas na circulao de um receptor, e as clulas se dirigem para a medula. O transplante das clulas-tronco hematopoiticas apresenta muitos proble-mas especiais. Antes do transplante, uma parte da medula ssea do receptor deve ser destruda para criar espao para receber as clulas-tronco transplantadas, e essa deple-o da medula do receptor inevitavelmente provoca deficincia das clulas sanguneas, incluindo as clulas imunes. O sistema imunolgico reage muito intensamente contra clulas-tronco hematopoiticas alo-gnicas, de maneira que o transplante bem-sucedido requer o casamento cuidadoso do HLA do doador com o do receptor. Caso clulas T alognicas maduras sejam trans-plantadas com clulas de medula, essas clulas T maduras podem atacar os tecidos receptores, resultando numa reao clnica grave chamada doena do enxerto versus hospedeiro . Desde que a combinao de HLA sempre feita para esses transplantes, essa reao possivelmente direcionada para os antgenos de histocompatibilidade secundria. A mesma reao explorada para eliminar as clulas da leucemia, e o transplante de clulas-tronco hematopoi-ticas agora comumente usado para tratar leucemias resistentes quimioterapia. As clulas NK no inculo da medula tambm podem contribuir para a destruio das c-lulas da leucemia.

At mesmo nos casos em que o enxerto bem-sucedido, os receptores esto fre-quentemente imunodeficientes de forma grave, enquanto seus sistemas imunol-gicos esto sendo reconstitudos. Apesar desses problemas, o transplante de clu-las-tronco hematopoiticas uma terapia bem-sucedida para uma ampla variedade de doenas que afeta os sistemas hemato-poitico e linfoide.

Tolerncia Materna aos Tecidos Fetais

Durante a gestao, o feto expressa aloan-tgenos codificados por genes herdados do pai, porm o feto no imunologicamente rejeitado pela me. Houve um grande in-teresse em tentar entender os mecanismos responsveis pela aceitao imunolgica do feto, e o porqu desses mecanismos chega-rem a falhar, resultando nas falhas da ges-tao. Est claro que a anatomia do trofo-blasto e da placenta desempenha um papel fundamental na tolerncia ao feto, porque os animais que no reagem contra os antgenos paternos do MHC no feto imediatamente rejeitam os tecidos paternos colocados nos outros locais. A placenta pode ser um tecido que no permite que as clulas T entrem no feto ou que suprime ativamente as respostas imunolgicas pela ao das clulas T regu-ladoras abundantes ou molculas imunos-supressoras. O trofoblasto materno expressa baixos nveis das molculas do MHC classe I convencionais, que podem prevenir as res-postas imunes mediadas pela clula T CD8 + , e tambm expressa as molculas do MHC classe I atpicas, que possivelmente previnem o reconhecimento e o ataque da clula NK materna. Todos esses mecanismos foram de-monstrados nos animais experimentais, mas ainda no se sabe qual desses est envolvido na tolerncia materna do feto nos humanos.

RESUMO

Uma funo fisiolgica do sistema imunolgico a erradicao de tumo-res e a preveno do seu crescimento.

Os antgenos tumorais podem ser produtos de oncogenes ou genes su-pressores de tumores, protenas celu-lares modificadas que no contribuem com o fentipo maligno, molculas estruturalmente normais expressas de maneira aberrante ou excessiva e produtos de vrus oncognicos.

A rejeio tumoral mediada princi-palmente por CTL que reconhecem peptdeos derivados de antgenos tumorais. A induo de respostas de CTL contra antgenos tumorais com frequncia envolve a incorporao de clulas tumorais ou de seus antgenos por clulas dendrticas e a apresenta-o de antgenos para clulas T.

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Tumores podem-se esquivar de res-postas imunolgicas por perda da expresso de seus antgenos, inter-rupo da expresso de molculas do MHC ou molculas envolvidas no processamento de antgenos, ex-pressando ligantes para os receptores inibidores da clula T e induzindo as clulas T reguladoras ou a secreo de citocinas que suprimem as respostas imunolgicas.

A imunoterapia para o cncer visa melhorar a imunidade antitumoral pelo fornecimento passivo de efeto-res imunolgicos a pacientes ou por catalisao ativa dos prprios efetores do hospedeiro. As abordagens para o impulsionamento ativo incluem a vacinao com antgenos tumorais ou com clulas dendrticas pulsadas por antgenos tumorais, e o tratamento de pacientes com cncer com anticorpos que bloqueiam os receptores inibido-res da clula T.

Transplantes teciduais so rejeitados pelo sistema imunolgico, e os prin-cipais determinantes de rejeio so as molculas do MHC.

Os antgenos de aloenxertos que so reconhecidos pelas clulas T so molculas alognicas do MHC que se assemelham a molculas do MHC prprio carregadas de peptdeos que as clulas T so selecionadas para re-conhecer. Antgenos do enxerto so apresentados diretamente s clulas T receptoras, ou os antgenos do enxer-to so tomados e apresentados pelas APC hospedeiras.

Enxertos podem ser rejeitados por diferentes mecanismos. A rejeio hiperaguda mediada por anticor-pos pr-formados para os antgenos do grupo sanguneo ou molculas do HLA, que causam leso endotelial e trombose dos vasos sanguneos no enxerto. A rejeio aguda mediada por clulas T, que lesam clulas do enxerto ou endotlio, ou por anti-corpos que se ligam ao endotlio. A rejeio crnica causada por clulas T que produzem citocinas estimula-doras do crescimento de clulas mus-culares lisas vasculares e fibroblastos teciduais.

O tratamento para a rejeio do en-xerto desenvolvido para suprimir respostas de clulas T e inflamao. A base do tratamento so os medica-mentos imunossupressores, incluindo corticosteroides e ciclosporina; no momento, muitos outros agentes es-to em uso clnico.

Os transplantes de clulas-tronco hematopoiticas provocam fortes reaes de rejeio, trazendo o ris-co de doena do enxerto versus hos-pedeiro, e frequentemente levam imunodeficincia temporria em receptores.

O feto mamfero expressa os antge-nos derivados do pai que so alog-nicos me gestante, porm o feto no rejeitado em consequncia dos diversos mecanismos imunossupres-sores locais intrnsecos placenta.

PERGUNTAS DE REVISO

1. Quais so os principais tipos de antgenos tumorais contra os quais o sistema imu-nolgico reage?

2. O que evidencia a rejeio tumoral como um fenmeno imunolgico?

3. Como as clulas T CD8 + virgens reco-nhecem antgenos tumorais e como essas clulas so ativadas para diferenciao em CTL efetores?

4. Quais so alguns dos mecanismos pelos quais os tumores se esquivam da resposta imunolgica?

5. Quais so algumas das estratgias para melhorar a resposta imunolgica do hos-pedeiro aos antgenos tumorais?

6. Por que clulas T normais, que reconhe-cem antgenos peptdeos estranhos liga-dos a molculas do MHC prprio, reagem fortemente contra molculas alognicas do MHC de um enxerto?

7. Quais so os principais mecanismos de rejeio de aloenxertos?

8. Qual a possibilidade da rejeio do en-xerto reduzida no transplante clnico?

9. Quais so alguns dos problemas associa-dos ao transplante de clulas da medula ssea?

As respostas e as discusses das Perguntas de Reviso esto disponveis em studentconsult.com.

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Shiv Pillai IMUNOLOGIABSICA

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