Lívia Diogo Sousa Consulta de doenças desmielinizantes HUC.
Transcript of Lívia Diogo Sousa Consulta de doenças desmielinizantes HUC.
Lívia Diogo SousaConsulta de doenças desmielinizantes HUC
ESCLEROSE MÚLTIPLA
4º ANO DE MEDICINA
O que é a Esclerose Múltipla? Doença inflamatória, desmielinizante e degenerativa
do SNC
Início no adulto jovem
Padrão mais frequente - evolução por surtos
Maior causa de incapacidade por doença neurológica
não traumática
Prevalência Portugal 50/100000 (Dr João Sá)
EM Patologia
Placas de desmielinização multifocal distribuidas principalmente na substância branca do SNC (periventricular, nervos ópticos, tronco, cerebelo, medula espinhal)
J.Cruveillier (1781-1874)
R. Carswell (1793-1857)
Charcot 1825-1893
Condução nervosa normal e na EM
Doenças desmielinizantes
SNP Sindroma de Guillain
Barré Polineuropatia
Inflamatória Crónica Polineuropatia
Inflamatória Crónica
Recorrente
SNC Encefalomielite pós
infecciosa (ADME) Esclerose múltipla
forma primária progressiva ±15%
Esclerose múltipla protótipo forma Surto-
Remissão
Sintomas iniciais na EM
Fraqueza em 1 ou + membros 40% Nevrite óptica 22% Parestesias 21% Diplopia 12% Vertigem 5% Alterações da micção 5% Outros < 5%
Sintomas “major” na MS / sistemas envolvidos
Nevrite óptica...............................................N. Óptico
Espasticidade e FM...................................Sist. Motor
Disestesias,formigueiros,queimar...............Sist.sensitivo
Incoodenação desequilíbrio e tremor................Cerebelo
Diplopia,disfagia disfonia.......................Tronco cerebral
Disfunção da bexiga, intestino e sexual.......Autonómicos
Depressão,euforia,alt cognitivas...neurocomportamentais
Fadiga e sintomas paroxísticos
ESTUDOS GENÉTICOS EM GÉMEOS
IRMÃOS
HHVHSV,VZ,HHV-6 EBV
Vitamina D
Tabagismo
EM gémeos 30%História Familiar 18%Probabilidade de um portador de EM ter 1 filho c EM 4%
Desregulação da Resposta
Imune
Alterações degenerati
vasInflamação
do SNC
EM Formas clínicas
Adaptado -Lublin 1999
Secundária Progressiva a seguir a Surto-Remissão
Primária progressivaPrimária Progressiva c/ surtos
Surto Remissão
EM:história natural da doença com surtos
Tempo
Sub-clínica Mono-sintomatica Surto-Remissão Secundária Progressiva
Surtos
Noseworthy et al. N Engl J Med. 2000;343:938; Weinshenker et al. Brain. 1989;112:133;
Trapp et al. Curr Opin Neurol. 1999;12:295.
Volume cerebral
carga lesiona T2
RM: actividade aguda (novas e Gd+)
Disfunção cognitivaCarga lesional T1 Buracos negros
Forma Surto-Remissão
Mais frequente 80-85% casos
Evolui por episódios de agravamento
neurológico “surtos” (24H a 1 Mês)
Após um surto a recuperação espontânea
“parcial” é a regra
Há tendência a um acumular da incapacidade
ao longo do tempo
Não há relação directa entre nº de surtos /
incapacidade
Critérios essenciais de diagnóstico de EM
Duas ou mais lesões disseminadas no tempo e espaço
Exclusão de condições capazes de originar quadro clínico semelhante
Diagnóstico diferencial
Doenças Autoimunes• Encefalomielite Aguda Dessiminada• LES• S Sjögren• Behecet• Poliarterite Nodosa• Sarcoidose
Doenças Infecciosas• Lyme• Sífilis• HIV
Outras• Adrenoleucodistrofia• Citopatias Mitocondriais• Malformação Arnold Chiari• Déficit de B12• AVC• Trauma
MS-critérios de diagnóstico Mc Donald
Clínica Lesões objectivas Exames Complementares
2 ou + 2 ou + desejável consistentes c/ MS
2 ou + 1 RMNce+++ / LCR + e RMNce 2 ou outro surto c/ outra localização
1 2 ou + disseminação no tempo por RMN ou 2º surto
1 ( CIS ) 1 disseminação no espaço por RMN ou LCR + e MRI 2 consistente c/ MS
Progressiva 1 LCR + e RMNce 9 lesões T2 ou RMN medular 2 ou RMN ce 4-8 lesões T2 e RMN medular 1 ou RMN ce 4-8 lesões T2 e VEP+ ou RMN ce < 4 lesões T2 e RMN medular 1 e PEV+
2005
Critérios de Mc Donald 2010Disseminação espaço Disseminação tempo
Pelo menos 3 de 4:• ≥ 1 lesão com realce
com gadolinium (Gd+) ou 9 lesões hiperintensas em T2
• ≥ 1 lesão infratentorial
• ≥ 1 lesão justacortical• ≥ 3 lesões peri-
ventriculares
Pelo menos 1 de 2:•Lesão Gd+ em RMN ≥ 3 meses após o início do evento clínico, com diferente localização
•Nova lesão em T2 em RMN ≥ 30 dias após o início do evento clínico
Critérios de McDonald 2005
Diagnóstico diferencialexames complementares
Ressonância Magnética Nuclear
Estudo do Liquor Cefalorraquideo citoquímico e electroforético
Potenciais Evocados Visuais
Somatossensitivos
Auditivos
Motores
Estudos bioquímicos e serológicos do sangue
Bandas Oligoclonais no liquor cefalorraquídeo
normal anormal
LCR LCR
Bandas Oligoclonais
ausentes
Bandas Oligoclonais
presentes
Potenciais Evocados Visuais
normal
anormal
Características da EM
Autoimune?
Lesões desmielinizantes espalhadas
pelo SNC “placas”
Diferentes sítios atingidos em
tempos diferentes
Dois fenómenos patológicos essenciais: Inflamatório – responsável pelos
surtos
Degenerativo – responsável pela fase progressiva a outras doenças
Qual é o 1º ?
Padrões de Demielinização
I – Demielinização
15%
mediada por macrofagos ( imunidade celular)
inflamação mediada por Células T - activação dos macrofagos e microglia
II – Demielinazação
58%
Anticorpos e complemento
( imunidade celular +humural)
inflamação mediada por Células T - activação dos macrofagos e microglia +Anticorpos activação do complemento dirigidos contra componentes da mielina
C.F. Lucchinetti, H. Lassmann
Padrões Imunopatológicos
Padrões de Demielinazaçãofase precoce activa
III – Distrofia Distal do Oligodendrocito
26%
Inflamação Cels T +Macrófagos +
vasculite + Degenerescência distal OG-apoptosis OG -remielinização limitadaÞ Causa : Hypoxia, Virus?
(PML)
IV- Lesão Primária do Oligodendrocito
1%
Desimelinização secundaria associada a Macrófagos
(inflamação Tipo I, mas… periplaca)
Degenerescência extensa dos OG!
Causa: Defeito Genético dos OG?
C.F. Lucchinetti, H.Lassmann
Reação inflamatória e destruição da mielina
4 padrões
1-desmielinização por macrofagos
2-desmielinização por macrofagos
imunoglobulinas e complemento
3-desmielinização c/ alteração da parte mais
distal dos oligodendrócitos e apotosis destes
4-degeneração primária dos oligodendrócitos
c/destruição secundária da mielina
Pathology studies demonstrate transected axons in active MS lesions. Axonal transection corresponds to sites of active tissue inflammation, regardless of the disease duration
EM - alterações observáveis nos estudos patológicos: Edema Inflamação Desmielinização Remielinização Gliose (esclerose- cicatriz) Lesão do axónio
Consequência da inflamação trans-secção axonal Processo degenerativo
Imunomodulação na EM-Conceito clássico
CÉLULASPRO-INFLAMATÓRIAS
CÉLULASREPARADORAS
Th1Th2
INF-γ, TNF α/β
IL-1, 2 e 12, IL17
Macrófagos
INF- β, TGF β
IL-4, 5, 6 e 10
Cel. Β, ac. Neutralizantes e IgE
Inflamação e neurodegeneração na EM
Adapted from Bar-Or, The Immunology of Multiple Sclerosis
Progressão da doença
Inflamação início periférico
Neurodegeneração e/ou inflamação compartimentalizada SNC
Abordagem terapêutica na EM
Tratamento Modificador da Doença
Tratamento dos Surtos
Tratamento dos Sintomas
Reabilitação - multidisciplinar
Metilprednisolona -1g IV / 3 - 5 dias Casos + graves é possível efectuar 7-10 dias A dose pode variar 0.5g -2g/dia Possível repetir o ciclo se necessário Alguns médicos fazem “desmame”
Plasmaferese - surtos graves !!! Enquanto não há défices fixos
(só até aos 3 meses) útil 40% dos casos Formas tipo 2 (tumefactivas )
Tratamento dos Surtos
EM - fármacos aprovados
• Interferon β1-b sc -dias alternados – Betaferon, Extavia ®
• Interferon β1-a im -1/sem - Avonex ®
• Interferon β1-a sc 3x/sem
• Mitoxantrona - 12mg/m2 3/3 M ≤140mg (100mg)
• Acetato de Glatirâmero- sc/dia Copaxone ®
• Natalizumab - IV
• Fingolimod Oral Cap 0.5mg/d Gilenya ®
22 µg –Rebif 22 ®
44 µg –Rebif 44 ®
300mg/1x mês Tysabri ®
1993
1996
1998
2002
2004
2006
2012
2011
TAXA ANUAL DE SURTOS-ENSAIOS “PIVOT”
ITT ANALYSIS – TODOS OS DOENTES AVALIADOS AOS 24 MESES
Betaf Avonex Rebif Copax Tysabri Gylenia0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
PlaceboActive44ug
Adapted from Kappos L Neurol Clin 23 (2005) 189-214
34%
29%
32%
32%
N=172 N=560 N=215 N=942
68%
54%
N=338 N=1272
Taxa anual de Surtos- Ensaios“Pivot” ITT Analysis – todos os doentes avaliados aos 24 meses
Fármaco Freq surtos Severidade RM
Progressão incapacidade
INF-β A B BCopaxone A C CMitoxantrone B NA CNatalizumabFingolimod
A A A
Terapêuticas Imunomoduladoras na EM
Níveis de Evidência
Adapatação AAN 2007 – não incluido Fingolimod (aprovado 2010)
NATALIZUMAB e Fingolimod: indicações EMA
1. Resposta insuficiente ao INF-β
≥ 1 surto no ano anterior sob terapia + ≥ 9 lesões em T2 ou > 1 lesão Gd+
2. EM severa com evolução rápida ≥ 2 surtos incapacitantes no ano anterior + >1 lesão Gd + ou carga lesional T2
Monoterapia formas Surto-Remissão
Doentes:
Diagnóstico de PML Suspeita clínica
Início subagudo, progressivo Sintomas atípicos
Sinais e sintomas corticais Alterações do comportamento e neuropsicológicas Defeitos visuais retroquiasmáticos Hemiparésia
RMce LCR-JCV DNA repetir se 1º negativo
Stop Natalizumab !
EM - fármacos emergentes orais
Teriflunamida
BG 12
Laquinomod
2012
Estudos concluídos
EM – anticorpos monoclonais
Alemtuzumab
Daclizumab
Ocrelizumab
2012
Em fase 3
Estudos concluídos
PROGNÓSTICO VITAL
Ligeiramente diminuído (estudos mais recentes)
75% de sobrevivência aos 25 anos Redução da esperança de vida 15% aos
25 anos fumar 1 maço cigarros /dia
Estudo Dinamarquês T.médio: 28A - Masc33 A - Fem
Indicadores de prognóstico Características demográficas e clínicas
Favorável Recuperação
completa Frequência dos surtos
baixa Intervalo 1º-2º surtos
> 1 ano Tempo para EDSS 3
longo
Desfavorável Recuperação
incompleta Frequência dos surto
alta Intervalo 1º-2º surtos
< 6 meses Tempo para EDSS 3
baixo
Indicadores de prognóstico Características demográficas e clínicas
Favorável Sexo – Fem Idade início
+ jovem < 40 anos Sintomas iniciais
– nevrite óptica – sintomas sensitivos– diplopia / vertigem– piramidal “agudo”
“aferentes” monorregionais
Desfavorável Sexo – Masc ? Idade início
+ velho >40 anos Sintomas iniciais
– polirregionais – sintomas cerebelosos– psiquiátricos– piramidal “insidioso”
“ eferentes”, polirregionais
Indicadores de prognóstico Frequência dos surtos
é controversa, mas….
50% dos doentes atingiram EDSS 6 = marcha com apoio bilateral
7 anos se 5 surtos nos 2 primeiros anos n=34
13 anos se 2 a 4 surtos “ “ n=244
18 anos se < 2 “ “ “ n=452
(Weinshenker e al Brain 112: 1419-1428,1989 )