LipidanyagcsereLipidanyagcsere--zavar kzavar krónikus rónikus veseelégtelenségbenveseelégtelenségben

Prof. Dr. Paragh GyörgyProf. Dr. Paragh György

DE OEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen

XVI. Debreceni Nephrológiai Napok, Debrecen, 2011. június 1-4.

Összes koleszterin >6,2 mmol/l

LDL-C >3,3 mmol/l

HDL-C <0,9 mmol/l

Triglycerid >2,3 mmol/l

Átlagpopuláció 20% 40% 15% 15%

CKD+nefrózis 90% 85% 50% 60%

CKD 1-4 stádium

30% 10% 35% 40%

CKD-5 HD 20% 30% 50% 45%

CKD-5 PD 25% 45% 20% 50%

Lipid rendellenességek gyakorisága vesebetegségben

Appel GB: Kidney Int 1991;39:169-183.Kasiske BL: Am J Kidney Dis 1998;32:S142-S156.

Nephrosis szindróma

Cholesterin leggyakoribb lipideltérésTriglycerid jelentős proteinuria esetén

A lipid abnormalitás mértéke a betegség súlyosságával korrelál.

Remisszió esetén azonnal csökken.(1)

A lipidabnormalitás mértéke nem függ össze a kiváltó okkal.(2)

(1) Wheeler DC: AM J Kidney Dis 1994;23:331-46.(2) Newmark SR: Mayo Clin Proc 1975;50:359-64.

Nephrosis szindróma

A keringő LDL részecske nagyon magas. VLDL kevésbé emelkedett. HDL szint normális.

HDL-2 csökken.HDL-3 nő (LCAT aktivitás csökken).

LDL/HDL arány nő.Lp(a) nő. (1)

ApoB többi apolipoproteinhez képest nagyobb arányban nő. (2)

(1) Wheeler DC: AM J Kidney Dis 1994;23:331-46.(2) Joven J: N Engl J Med 1990;323:579-84.

MÁJVLDL

HDL2

EPE

Lipid abnormalitás nephrosis szindrómában

LCAT

HDL3

LDLLDL

LDL

Extrahepatikus szövetekCholesterin

LPL

Arghya Majumdar: Journal of the Royal Society of Medicine: 2000;93:178-182.Joven J: N Engl J Med 1990;323:579-84.

Appel G: Kidney Int 1991;39:169-83.

Durva endoplazmatikusretikulumapoB

A hypercholesterinaemia lehetséges oka nephrosis szindrómában

Albumin és dextrán infúzió normalizálja a

lipoprotein koncentrációt, ami arra utal, hogy

az onkotikus nyomás inkább meghatározója a

fokozott lipoprotein szintézisnek, mint a

hypoalbuminaemia.

Wheeler DC: Am J Kidney Dis 1994;23:331-46.

A kóros triglycerid katabolizmust elsősorban a vese albumin clearance határozza meg, mint a kolloid onkotikus nyomás.

A fehérjék vesén keresztül történő vesztése nem teljesen tisztázott módon szabályozzák a lipid metabolizmust.

Davics RW: J Clin Invent 1990;86:600-5.

A hypercholesterinaemia lehetséges oka nephrosis szindrómában

Hypertriglyceridaemia lehetséges oka nephrosis szindrómában

A károsodott metabolizmus inkább felel a fokozott hypertriglyceridaemiáért nephrosis szindrómában, mint a fokozott szintézis.

VLDL IDL LDL. (2)Lpl

LDL receptor mediált LDL és IDL felvétel csökkent.(2)

(1) Warwick GL: Kidney Int 1991;40:129-38.(2) Warwick GL: Kidney Int 1991;40:129-38.

Vega G: Kidney Int 1995;47:579-86.

Keletkező chylomicron

Chylomicron remnant

Chylomicron remnant

HDL

FA

FA

LPL

apoC apoE

apoC* apoE*

LRP*

Izomszövet

Zsír

A lipidanyagcsere exogen útja

Nosratola D Vaziri: Blood Purif 2011;31:189-196.

Nascent VLDL VLDL VLDLr*

LDLrLRP*

ApoE* ApoC*

HDL-2*

IDL

TG

CETPCE

LDLHepatikus

lipáz

VLDLr*

Apo B-100TG, CE

FATGLPL*

Nosratola D Vaziri: Blood Purif 2011;31:189-196.

Izomszövet

Zsír

LPL

A lipidanyagcsere endogen útja

Keletkező chylomicron

Chylomicron remnant

Chylomicron remnant

HDL

FA

FA

LPL

apoC apoE

apoC* apoE*

LRP*

Izomszövet

Zsír

A lipidanyagcsere exogen útja

Nosratola D Vaziri: Blood Purif 2011;31:189-196.

Nascent VLDL VLDL VLDLr*

LDLrLRP*

ApoE* ApoC*

HDL-2*

IDL

TG

CETPCE

LDL

Hepatikus lipáz

VLDLr*

Apo B-100TG, CE

FATG

LPL*

Izomszövet

Zsír

LPL

A lipidanyagcsere endogen útja Krónikus veseelégtelenségben észlelt trigylcerid gazdag lipoproteinek metabolizmusa

Végstádiumú vesebetegség növeli a triglycerid szintet és VLDL koncentrációt, mely a VLDL és kilomikron csökkent eltávolításával és az oxidatív remnantok felszabadulását hozza létre.(1)

Csökkenti az LPL aktivitást A. Nő a plazma ApoC3/ApoC2 arány. (2)

B. Hyperparathyreosis lipoprotein lipáz csökkenést okoz.(3)

C. Károsodott HDL érés, inzulin rezisztencia, csökkent fizikai aktivitás, csökkent T4-T3 konverzió hozzájárul a lipoprotein lipáz aktivitás csökkenéséhezD. Ismétlődő heparin alkalmazás a hemodialízis során csökkenti az LPL mennyiségét azáltal, hogy elősegíti a raktárakból az LPL kiürülését. (4)

Csökkent hepatikus triglycerid lipáz aktivitás A csökkent hepatikus lipáz aktivitás eredményeként LDL és HDL triglycerid tartalma nő. (5)

Csökkent receptor aktivitásCsökkenti a VLDL receptor számot a zsírszövetben, vázizomba és a szívizom szövetben.(6)

Csökken az LRP expresszió a vesében.Szignifikánsan csökken az LRP aktivitása a májban. (7)

Csökken a VLDL és kilomikron apoE tartalma, mely csökkenti a kapilláris endotheliumhoz való kötődését, ami egy kritikus lépés az LPL-el való interakcióhoz. Ezen kívül csökken a VLDL receptorhoz való kötődése.Felhalmozódik az atherogen kilomikron remnant és IDL.Az acyl-CoA-diglycerol acyl –transzferáz (DGAT) katalizálja a diglycerid triglyceriddé alakulását, mely a triglycerid szintézis utolsó lépése. CKD-ban csökken a DGAT szintje.(8)

Nagymértékű proteinuria esetén nő a DGAT aktivitása. (9)

(1)Vaziri ND: Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:262-272., Attman PO: Kidney Int Suppl 2003;83:S110-S112., Kaysen GA Int J Artif Organs 2007;30:987-992.

2)Vaziri ND: Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:262-272., Attman PO: Kidney Int Suppl 2003;83:S110-S112.

(3) Vaziri ND: Am J Physiol 1997;273:F925-F930.(4) Vaziri ND: Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:262-272.(5)Attman PO: Kidney Int Suppl 2003;83:S110-S112.(6) Vaziri ND: Kidney Int 1997;51:913-919., Liang K: Kidney Int 1998;53:626-630.(7) Kim C: Kidney Int 2005;67:1028-1032. (8) Vaziri ND: Am J Physiol Renal Physiol 2004;287:F90-F94.(9) Vaziri ND: Kidney Int 2004;66:262-267.

HDL2

Érett HDL

LCAT*HDL3

FC CEMakrofág

ABCA1

Ox-LDL ApoB100

SRA1+LOX1+CD36

LDL

ROS

H D

L

PONGPXLCATApoA1

+

FC CE

SR-B1

-Chain ATP szintáz

EPE Nosratola D Vaziri: Blood Purif 2011;31:189-196.

REVERZ KOLESZTERIN TRANSZPORT

EPE

HDL2

Érett HDL

LCAT* HDL3FC CE

Makrofág

ABCA1

Ox-LDLApoB100

SRA1+LOX1+CD36

LDL

ROS

H D

LPONGPXLCATApoA1

+

FC CE

SR-B1

-Chain ATP szintáz

Nosratola D Vaziri: Blood Purif 2011;31:189-196.

Reverz koleszterin transzport

Krónikus vesebetegségben észlelt HDL eltérés

1. Csökken a szérum apoA1 és HDL koncentráció. (1)

2. HDL triglycerid tartalma nő.(1)

3. HDL érése károsodik (LCAT hiány). (1)

4. A lipidszegény pre- HDL aránya nő.(1)

5. Antioxidáns, gyulladásellenes és a reverz koleszterin transzport kapacitás csökken.(1)

6. Szérum albumin csökken. Csökken a HDL koleszterin tartalma. (2)

7. Fokozódik az ABCA-1 és ABCG-1 expressziója.(2)

8. CETP koncentráció vagy aktivitás hemodialízisben nem változik, peritoneális dialízisben és masszív proteinuriában csökken. (3)

9. Hepatikus triglycerid lipáz (HTL) aktivitás csökken.(4)

10. SRB-1 és endocytotic receptor hepatikus expressziója nem változik. (5)

11. Nephrosis szindrómában állatkísérletben SRB-1 szignifikánsan csökken. (6)

12. Paraoxonáz, glutation peroxidáz szignifikánsan csökken.

(1)Vaziri ND: Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:262-272. Vaziri ND: J Renal Nutr 2010;20:S35-S43.Vaziri ND: Nat Rev Nephrol 2010;6:287-296.Attman PO: Am J Kideny Dis 1993;21:573-592.(2)Moradi H: Am J Nephrol 2009;147-154. Kim HJ: Am J Physiol Renal Physiol 2009;296:F1297-F1306.(3)De Sain-van der Velden MG: Kidney Int 1998;54:530-535.Vaziri ND: Kidney Int 2003;63:1964-1976.(4)Klin M: J Clin Invest 1996;97:2167-2173.Liang K: Kidney Int 1997;51:1933-1937.Sato T: Kidney Int 2003;64:1780-1786.(5)Vaziri ND: Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:262-272. Vaziri ND: J Renal Nutr 2010;20:S35-S43.Vaziri ND: Nat Rev Nephrol 2010;6:287-296.Attman PO: Am J Kideny Dis 1993;21:573-592.(6)Sato T: Kideny Int 2003;64:1780-1786.

Krónikus vesebetegség

1. Az ApoA1, PON, glutation peroxidáz csökken és ezáltal csökkenti az antioxidáns hatását, így fokozódik az oxidált LDL makrofágok általi felvétele és habossejt képződés.

2. A HDL oxidatív módosulása fokozódik, ezáltal gátolja a HDL ABCA-1 transzporterhez való kötődését.

Moradi H: Am J Nephrol 2009;147-154.

3. A HDL hiány, mint az egyik legpotensebb antioxidáns faktor csökkenés hozzájárul az oxidatív stressz fokozódásához.

Szisztémás gyulladásKoronáriabetegség,diabetes mellitus,

metabolikus szindróma, gyulladás, reumatológiai betegségek

Phospholipid monolayer

Oxidált foszfolipidek

Kémiailag módosult apoA-1

Anti-inflammatorikus HDL Pro-inflammatorikus HDL

Antioxidáns enzimekpl.: PON1, PAF-AH, LCAT

apoA-1

sPLA-A2

ABCA1

Megnövekedett koleszterin kiáramlás Thrombosis készség nő

Extracellularis matrix degradáció fokozódik

Megnőtt LDL oxidáció

Akut fázisproteinek

↓ apo A-1

↓Antioxidáns enzimek

Myeloperoxidáz

ROS

Krónikus vesebetegség

4. A HDL mintegy potens gyulladás-ellenes komponens a plazmában, a CKD során történő csökkenés elősegíti a gyulladásos státuszt

5. Mivel a HDL kötődik az endotoxinokhoz és eltávolítja azokat, hiánya hozzájárulhat az endotoxinaemiához(1), gyulladáshoz és ahhoz, hogy az infekció kimenetele kedvezőtlenebb végstádiumú vesebetegekben.

6. A HDL antithrombotikus hatásának hiánya hozzájárul a thrombosis készséghez.

(1)Szeto CC: Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:431-436.Goncalves S: Nephrol Dial Transplant 2006;21:2788-2794.

Krónikus veseelégtelenségben észlelhető lipidabnormalitás következményei

1. Csökken a lipid forrás a zsírsejtek és az izomsejtek számára az LPL aktivitás és a VLDL receptor szám csökkenése miatt. Ezek hozzájárulhatnak a cachexiához és a fizikai kapacitás csökkenéséhez

2. Az oxidációra hajlamos IDL, kilomikron remnant és triglycerid gazdag kicsi denz LDL felhalmozódása fokozza az atherosclerosist

3. Az oxidált LDL és foszfolipid immunsejteken a receptoraikhoz kötődve elősegíti a proinflammatorikus cytokinek és kemokinek kiáramlását és ezzel hozzájárulnak krónikus vesebetegségben észlelt gyulladásos folyamatokhoz

4. A keringő oxidált lipoprotein remnantok generalizálják és fenntartják az oxidatív stresszt az egész szervezetben és elősegítik a lipid peroxidációs reakciót

Nosratola D Vaziri: Blood Purif 2011;31:189-196.

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!