Lipid- og lipoprotein metabolismen; ernæring

Lipid- og lipoprotein metabolismen; ernæring

Christian A. Drevon Avdeling for ernæringsvitenskap, UiO

http://www.med.uio.no/imb/english/research/groups/molecular-nutrition/intern/

Lipider = fettstoffer

•  Uløselige i vann = hydrofobe, apolare •  Løselige i organiske løsemidler •  Energirike (37 kJ = 9 kcal/g) •  30 + % av energien i kostholdet •  Viktige for helse og sykdom

Lipider har mange funksjoner

•  Energikilde - brennstoff, lager & transport •  Isolasjon - termisk, elektrisk, mekanisk •  Fett i kosten “bærer” smaksmolekyler •  Består bl.a. av flerumettede fettsyrer som er

essensielle næringstoffer og viktige for mange cellulære funksjoner i kroppen

Nomenklatur for fettsyrer CH3 - (CH2)n - CH2 - CH2 - COOH ω β α

Struktur av fettsyrer ω-nomenklatur Metyl-ende Karboksyl-ende Metning

Stearin 18:0

Olje 18:1, n-9

Linol 18:2, n-6

α-Linolen 18:3,n 3

DHA 22:6, n-3**

* EPA =eicosapentaenoic syre ** DHA=docosahexaenoic syre

6 3

EPA 20:5, n-3* 3

COOH Mettet

COOH Monoen

COOH PUFA

COOH PUFA

COOH PUFA

COOH PUFA

3

9

Fettsyre metabolismen

Forkortelser:

FFA, frie fettsyrer

FABP, FA bindings prot

ATP, adenosin trifosfat

ACBP, Acyl-CoA bindings prot

Rustan AC & Drevon CA: 2005

FFA

Transportør FABP

Mitokondrier

Peroksisom

ATP & varmeproduksjon

Oksidering

Acyl-CoA Glukose Glukose

Lipogenesen

FFA

Esterifisering

Triglyserider Kolseteryl ester

Fosfolipider

Aktivering

• Gen interaksjon

•  Eikosanoider

•  Modulering av enzymer/proteinr

•  Elongering/desaturering

Albumin

ACBP

Lipoproteiner

PAG

TAG

Kolesterol Kolesterol ester

Apoprotein

Fettløselige vitaminer

CM Kylomikroner

VLDL Very low density

lipoprotein

IDL Intermediate

density lipoprotein

LDL Low density lipoprotein

HDL 2-3 High density

lipoprotein

Triglyserider

Triglyserider

Fosfolipider

Kolesterol

Triglyserider

Kolesteryl- ester

Fosfolipider

Kolesteryl- ester

Fosfolipider

Kolesteryl- ester

Fosfolipider

Lipoproteiner

Lipoproteiner

Rustan & Drevon, 1989

Lipoproteiner

LPL KM

KMR

Næringsstoffer

VLDL

LPL IDL

LDL

LDL

Fibroblaster etc

Makrofager etc

LDL’

HDL

Gallesyrer, kolesterol

Lipoprotein metabolism ��Lusis et al. Ann Review Genomics & Human Genetics 2004, 5, 189-218

ApoB & TG association Ginsberg HN, Fisher EA. J Lipid Res. 2009;50 Suppl:S162-6

MTP = Microsomal Triglyceride Transfer Protein

Cell biology and posttranslational modifications of LPL. The posttranslational steps in forming active LPL are shown here.

Wang H , Eckel R H Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;297:E271-E288

©2009 by American Physiological Society

Schemative representation of the complex mechanisms of tissue-specific LPL regulation.

Wang H , Eckel R H Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;297:E271-E288

©2009 by American Physiological Society

apoCII ++

CTE, SRE, PPAR-RE, LXR-RE, AP-1E, AP-1LE, NFY (TNFa)

HDL metabolism

T. Thuren, Curr Opin Lipidol, 2000

Hepatisk lipase (HL)

•  HL blir produsert og virker i leveren

•  Hydrolyserer PL (+ kanskje TG) i HDL2 --> mindre og tettere HDL3

•  Hankjønn & bukfett er assosiert med høy HL aktivitet & lav HDL2

•  HL kan også endre LDL til mindre og tettere partikler

•  HDL2 sammen med små, tette LDL er atherogene

Figure 1. Schematic illustration of the classic function of hepatic lipase as a lipolytic enzyme.

Santamarina-Fojo S et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:1750-1754

Copyright © American Heart Association

Figure 2. Schematic illustration of hepatic lipase (HL) as a ligand that facilitates the interaction between circulating plasma lipoproteins and cell surface receptors and

proteoglycans



Figure 3. Schematic illustration of the multiple roles of hepatic lipase (HL) in lipoprotein metabolism and cellular lipid uptake in liver as well as macrophages present in the vessel

wall.



HDL metabolisme •  Genetisk abnormitet --> HDL kolesterol

(hyperalphalipoproteinemia eller CETP mangel) eller HDL kolesterol (Apo-A-I mangel, LCAT mangel, Tangier’s disease, Fish eye disease)

•  Faktorer som øker HDL nivå: Hunkjønn, aerob trening, vekt reduksjon, høy-fett kost, og stoffer som alkohol, østrogen, fibrater og nikotinsyre

•  Faktorer som senker HDL nivå: Hankjønn, androgener, progestin, hypertriglyseridemi, sentral fedme, røyking, noen blodtrykkssenkende medisiner, og lav-fett kost

LDLR er en nøkkelkomponent for å opprettholde kolesterol homeostasen

ApoB

Hyperkolesterolemi PCSK9

Opptak og sekresjon av kolesterol

•  Kontrolleres av ATP-bindende kassett (ABC) transportere •  ABCG5 og 8 i tarm utskiller kolesterol som absorberes i

tarmepitelcellene, slik at det begrenser kolesterol absorpsjonen •  De samme transportere i lever sekrerer kolesterol til gallen •  Den sjeldne autosomalt recessive sykdommen sitosterolemi

fører til akkumulering av LDL som inneholder plantesteroler i tillegg til kolesterol –  Dette fører til opphopning av kolesterol i lever og nedregulering av

LDLR genet –  Dette skyldes mutasjoner i ABCG5 og 8

ARH; autosomal recessive hypercholesterolemia

•  Skyldes en defekt i genet som koder for et cytosol protein ARH, som inneholder et phosphotyrosine-bindende område (PTB)

•  PTB kan binde den cytoplasmatiske halen til celleoverflate-receptorer som inneholder NPXY motif, også i LDLR som er vesentlig for inkorporering eller resykleringen av reseptoren i clatrin-coated pits ved endocytosen

Familiær hyperkolesterolemi (FH)

•  Genetisk arvelig sykdom (AD) •  1/300 i Norge •  Økte nivåer av serum kolesterol •  Fører til atherosklerose og CHD •  Skyldes mutasjoner i LDLR

Xanthelasma Xanthoma Atherosclerosis

Dominant arvegangs-mønster for FH

LDL receptor

MariAnn Kulseth

ER

Endosomes

Golgi

mRNA

Intracellular transport av LDLR

Coated pit

LDL

MariAnn Kulseth

LDL R2 R4 R5 R6 R7

R3

R1

Clathrin- coated pit

Endosome

Reseptor-mediert endocytose LDL blir bundet til LDLR, internalisert i clathrin-coated pits og spaltet fra i endosomet

ER

Endosomes

Golgi

mRNA

LDLR og de 5 klassemutasjonene som endrer dens funksjon Class 1 receptor synthesis

Class 2 receptor transport

Class 5 failure to discharge LDL

Class 3 LDL binding by receptor

Class 4 Receptor clustering in coated pits

Coated pit

MariAnn Kulseth

ER

Endosomes

Golgi

mRNA

Class 2A/B

Class 1

Class 3

Class 4

Class 5

Class 1 no protein found

Class 2 unsuccessful folding in ER

Class 5 failure to discharge LDL in the endosomes

Class 3 reduced affinity for LDL

Class 4 reduced clustering in coated pits

LDLR og 5 klasser av mutasjoner

MariAnn Kulseth

Normal LDL-reseptor funksjon

Endosome Lysosome

Øystein L. Holla

Mutert LDL-reseptor

Endosome Lysosome

Øystein L. Holla

Mutasjoner i gener som koder for LDL-reseptor, apoB og PCSK9 gir samme fenoype (økt LDL-kolesterol), og behandles likt

Normal celle FH

FDB FH3

LDL-partikkel

ApoB LDL-reseptor

Mutert ApoB

Mutert LDL-reseptor

Manglende LDL-reseptor

Øystein L. Holla

PCSK9 proprotein convertase subtisilin/kexin type 9

•  Genet er lokalisert til human chromosome 1p33-p34.3��

•  Koder for et protein med 692 aminosyrer

SS Prodomain Catalytic domain

PCSK9 og hyperkolesterolemi

•  902 sekvenserte DNA-prøver fra pasienter med total kolesterol > 10 mM

•  461 med LDLR punktmutasjoner •  44 med delesjoner/duplikasjoner •  10 med apoB mutasjoner •  6 med PCSK9 mutasjoner (S127R, D374Y)

PCSK9 og hypokolesterolemi

•  40 index pasienter med < 3.5 mM total kolesterol •  6 med PCSK9 missense mutasjoner (R46L, G106R,

R237W, N157K) •  Ingen av disse ble funnet hos personer med

hyperkolesterolemi

•  Mutasjoner i PCSK9 genet forårsaker både hyper- og hypokolesterolemi

Lav tilførsel av kolesterol oppregulerer LDLR via feed-back slik som statiner

D. Eberlé et al. Biochimie 86, 2004

SREBP modning

Summary of SREBP maturation

C C

ER

C

Nucleus

N

N

Golgi

C

N CHOLESTEROL

125 kB 65 kB

Statiner – virkningsmekanisme

Fettsyrer & plasma kolesterol ��(Müller et al. Lipids 2001, 36, 783-791)

Δkolesterol mM = "12:0 " "+ 0.01"

14:0 ! !+ 0.12"16:0 " "+ 0.057"TransMarin "+ 0.039"TransVeg "+ 0.031"18:1 " "- 0.0044"

18:2/3" "- 0.017"

ΔLDL-kolesterol mM ="+ 0.01!

+ 0.071!+ 0.047"+ 0.043"+ 0.025"- 0.0044"

- 0.017"

Fettsyrers effekt på plasma LDL

Fatty acid FactorLDL Soya olje Δ mM Melkefett Δ mM1 2 0.01 3 0.031 4 0.071 10 0.711 6 0.047 10 0.47 25 1.175

T ransF 0.043 5 0.215TransV 0.0251 8 , 1 0.0044 21 0.092 28 0.12321 8 , 2 / 3 0.017 64 1.088 3 0.051S U M - 0 . 7 1 1 .9558

Fett i kosten

• mettede fettsyrer

– melk- og kjøtt-produkter, hard margarin

• trans fettsyrer

– margarin m/herdet flerumettet, melk/kjøtt

• n-3 fettsyrer

– fet fisk, tran, fiskeolje

• vitamin D og E

– fet fisk, tran, fiskeolje, korn, soyaolje

Risikofaktorer & hjerte-karsykdommer

Arv (DNA) Tilstand MiljøKjønn Kolesterol KostholdAlder LDL, HDL FettsyrerMutasjoner Homocystein Kolesterol

Blodtrykk VitaminerBMI Fysisk aktivitetInfeksjoner Røyking

Stages of atherosclerotic development��Lusis et al. Ann Review Genomics & Human Genetics 2004, 5, 189-218

Anbefalinger om energi i kosten

•  Fett 25-35 E % –  Mettet/trans < 10 E % –  Cis enumettet 10-15 % –  Flerumettet 5-10 %

•  Essensielle (n-6 + n-3) > 3 %; n-3 > 0.5 % •  Karbohydrater 55-60 E % m/25-30 g fiber/d

–  Raffinert KH < 10 E % •  Protein 10-15 E %

Strøm & Jensen, Nordisk Hygienisk Tidsskr 1950

Nicolaysen & Westlund, Scand J Lab Clin Inves, 127, 1972

Utvikling av aterosklerose

Makrofager m/kolesterol

(skumceller)

Glatte muskelceller

Blod

Plater

HDL LDL Monocytter

Endotelium

Intima

Adesjonsmolekyl VCAM-1

Molecular and cellular interactions in early stages of atherosclerosis ��

Lusis et al. Ann Review Genomics & Human Genetics 2004, 5, 189-218

•  Naturlig produkt isolert fra en kinesisk urt Coptis chinensis som reduserer serum

LDL kolesterol 25% i hypercholesterolemiske pasienter etter 3 måneder med oral

administrasjon (Kong et al 2004, Nature Medicine)

•  Oppregulerer LDLR via en sterol uavhengig mekanisme: øker mRNA stabiliteten

gjennom p42/p44 MAPK pathway

•  Senker også plasma TAG

Berberine

•  Curcuma longa, det gule pigmentet i gurkemeie, er en tradisjonell kinesisk

medisin

•  Den kan være antioksidant, anti-inflammatorisk, kreft-forebyggende, anti-

koagulerende, og redusere serum LDL kolesterol i hyperkolesteroliske

pasienter (Fan et al. Pharmacol Rep. 2006; 58:577-81)

•  Oppregulerer LDLR via SREBP pathway?

Curcumin

•  Øker LDLR og dermed senker plasma kolesterol in vivo

•  Narengenin øker PI 3-kinase aktiviteten og ERK1/2 fosforylering via MEK1/2 aktivering

Mulvihill EE et al. Diabetes. 2009; 58:2198-210

Naringenin�� Sitrus flavonoid

Iskemisk hjertesykdom (hjerteinfarkt og angina pectoris), Europeiske land, menn 0-64 år, dødsfall per 100 000.

•  Omega-3 (n-3) & omega-6 (n-6) fettsyrer •  To separate familier av fettsyrer •  Alle essensielle fettsyrer er PUFA •  Alle PUFA´er er ikke essensielle •  Produseres i kloroplast i planter og

fytoplankton •  Nødvendig for alle høyere organismer

Essensielle fettsyrer

Linoleic 18:2 α-Linolenic 18:3 Δ 6-desaturase

γ-Linolenic 18:3 Octadecatetraenoic 18:4 elongase

Dihomo-γ-linolenic 20:3 Eicosatetraenoic 20:4 Δ 5-desaturase Arachidonic 20:4 Eicosapentaenoic 20:5 elongase Adrenic 22:4 Docosapentaenoic 22:5 elongase Tetracosatetraenoic 24:4 Tetracosapentaenoic 24:5 Δ 6-desaturase Tetracosapentaenoic 24:5 Tetracosahexaenoic 24:6 β-oxidation Docosapentaenoic 22:5 Docosahexaenoic 22:6

n-3 fettsyrer

Syntese av essensielle fettsyrer

n-6 fettsyrer Enzymer

Foreslått inntak av essensielle PUFA

Inntak ω -3 (% av energi) ω -6 (% av energi) ω -3 (g/day) ω -6 (g/day)

Minimum 0.2–0.3 1–3 0.4–0.6 2.4–7.2

Optimum 1–2 3–5 2.4–4.8 7.2–12

Basert på data fra pasienter med essensiell fettsyremangel og på estimat av anbefalt og optimalt inntak i friske, normale individer med energiinntak på 2200 kcal/dag (9.2 MJ/dag).

n-6 og n-3 fettsyrer daglig inntak, Norkost 1993 m/tran ��*5,5 uten kosttilskott Norkost 1997

Kvinner Menn 18:2 + 20:4 n-6, g/d 8,9 14 18:3 n-3, g/d 1,2 1,8 EPA/DPA/DHA n-3, g/d 0,7 1,1 Ratio n-6/n-3* 4,7 4,7

18:3 n-3, E% 0,6 0,6 EPA/DPA/DHA n-3, E% 0,4 0,4

Fettsyrer C-atomer:dobbelbindinger Kilder

α-linolensyre 18:3 Grønne blader, linfrø-, soyabønne- og rapsolje

EPA 20:5 Marine dyr, torske- leverolje og fiskeolje

DHA

22:6 Marine dyr, torske- leverolje og fiskeolje

Kilder til omega-3 fettsyrer

Innhold av langkjedete omega-3 fettsyrer i marine matvarer

Content of long chain omega-3 fatty acids in some marine foods per 100 gram edible food (Den store matvaretabellen, Gyldendal Norsk Forlag, 2001). There are large variations with season, location and feed.

•  Skjellet og blødende dermatitt •  Blødende follikler i hodebunnen •  Sårtilheling •  Vekst hos barn •  Skarp-syn •  Neuropati •  Kons. av n-3 fettsyrer i fettvev og

plasmalipid fraksjoner

Omega-3 fettsyremangel i menneske

Livsstil, fedme & insulin resistens

FFA

VLDL-TG HDL-ch s.d.LDL

Insulin resistance Hyperinsulinemia

Glucose uptake

Glucose prod

Hyper- glycemia

Athero- sclerosis

Portal v Visceral obesity Environmental

factors

Stress Physical inactivity Diet

Genetic factors

Life style Insulin resistance syndrome Disease

n-3 FA interferes

Kostråd

•  Hold vekten •  Mer av

–  grønnsaker –  frukt –  grovt korn –  poteter –  fisk –  vann

•  Mindre av –  Fete melkeprodukter

•  helmelk, smør, fløte, ost –  Fete kjøtt-produkter

•  burgere/kjøttkaer •  pølser •  fett kjøtt

–  Margariner/oljer •  Pomme frites, kaker (wienerbrød)

–  Sukker •  Leskedrikker, søtt syltetøy & godterier

Kostråd

Hva er vi laget for å spise?

•  Samlere og jegere •  Mest røtter, frukt, planter •  Stor variasjon •  Litt fisk og kjøtt •  Ofte ~ 20 E % fra fett •  Svært lite sukker og melkeprodukter •  Mye fysisk aktivitet •  Ble ikke gamle, døde av infeksjoner og ulykker

Smør, margarin og annet fett, kg/person/år

0

5

10

15

20

25

1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

kg/p

/år

Smør Margarin Annet fett

Mineralvannomsetning i Norge, liter per person per år (Bryggeri- og mineralvannforeningen).

0

20

40

60

80

100

120

140

1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Liter/innb/år

Totalt Sukret Søtet Vann

Sjokolade og sukkervarer, omsetning i Norge, kg per person per år (Norske Sjokoladefabrikkers Forening).

0

2

4

6

8

10

12

14

16

1 960 1 970 1 980 1 990 2 000 2 010

Kg/in

nb/år

Sjokolade Sukkervarer Total

•  I mange år - spredte data •  1983 Thelle et al. - antall kaffe kopper -->

plasma kolesterol blant 42000 personer i Tromsø

Kaffe & plasmakolesterol

•  Klinisk kontrollert studie – + kaffe – Alt annet konstant – Drikker kaffe --> plasma kolesterol +++

•  Nye spørsmål? – Hva i kaffeen virker?


•  Tilberedelsemåte? – Filtrert - – Pulver - – Koke +++ – Espresso ++

•  Katan et al. 1990 kokte 1500 l kaffe –  det som flyter opp inneholder fett - blålig –  ga forsøkspersoner --> pl kolesterol +++


•  Noe i kaffefettet •  Hvilke nye spørsmål?

– Har dyr samme respons? – Hva i kaffe-fettet –  Ikke fettsyrer – Noe annet


•  Hvilke andre fettstoffer enn fettsyrer i kaffefett? – Diterpener

•  Cafestol/kahweol

•  Samarbeid med Nestlé – Klinisk forsøk – Cafestol/kahweol --> pl kolesterol +++



•  Neste spørsmål? –  Virkningsmekanisme?

•  Hvordan undersøke det? – Hos mennesker? – Hos dyr? –  I vev? –  I celler?

• Hvilke celler? Hvordan?

Kahweol

Cafestol

Coffee consumption and human health - beneficial or detrimental?

Scandinavian boiled

Turkish/ Greek

French press

Espresso

Kahweol (mg/100ml)

Cafestol (mg/100ml)

Filter

0.5 - 8 0.7 - 10

0.3 - 6.7 0.1 - 7.1

1.5 - 3.7 1.7 - 5.3

0.1 - 1.9 0.1 - 2.6

0 - 0.1 0 - 0.1

Ranheim & Halvorsen

Detrimental factors

Homocysteine: ñ Homocysteine, risk for CVD ñ Correlation homocysteine and coffee intake ñ Risk both in unfiltered and filtered coffee, due to caffeine ñ Due to increased B-6 concentration?

Plasma lipids: ñ Total cholesterol ñ Triacylglycerol ñ CETP ñ PLTP ò LDLR synthesis in liver (reduced activity SRE-1) ò LDL uptake in liver and HSF ?? LXR

Cancer: ò Incidence coffee and colon/colorectal cancer, due to polyphenoles and caffeine? ñ Total antioxidant intake ñ Glutathione ñ Detoxification enzymes ñ DNA protection

Diabetes: ñ Insulin sensitivity ò Glucose-6-phosphate ñ Mobilization of glycogen ñ Lipolysis ñ Fat oxidation ò Body fat ò Small dense LDL ò AGE

Beneficial factors

Lipid- og lipoprotein metabolismen; ernæring

Documents

Transcript of Lipid- og lipoprotein metabolismen; ernæring