11ThS BS Ñoã Nhö Hieàn

PCN BM Sinh Hoùa-ÑH YK Phaïm Ngoïc ThaïchChuyển hóa lipide

Mục tiêu1. Mô tả các loại lipoproteine và quá trình tiêu hóa ,hấp thụ

và vận chuyển trong máu.2. Mô tả quá trình β-oxy hóa acid béo no và cách tính năng

lượng tạo thành từ quá trình này.3. Hiểu đặc điểm quá trình β-oxy hóa các loại acid béo khác

(không no , có số C lẻ.)4. Nắm được đặc điểm quá trình tổng hợp acid béo.5. Mô tả quá trình hình thành và thoái hóa thể keton và các

quá trình gây tăng keton-máu.6. Nắm đặc điểm các quá trình tổng hợp TG , phospholipide

và cholesterol. 7. Nắm vững quá trình điều hòa tổng hợp và oxy hóa acid

béo, chu trình triglyceride và chuyển hóa lipid nói chung. 22

33

Chuyeån hoùa Cholesterol8

Toång hôïp Phospholipide vaø Sphingolipide.7

Toång hôïp Triglyceride : Chu trình TG ôû gan vaø moâ môõ.6

5 Theå Keton

Vaän chuyeån Lipid trong maùu vaø ly giaûi Lipid töø moâ môõ1

4

Toång hôïp AB : Palmitate , AB no daøi , AB khoâng no ,AB khoâng no 1 noái ñoâi .3

β-Oxy hoùa: AB no, AB khoâng no 1 noái ñoâi , AB khoâng no > 1 noái ñoâi , AB coù soá carbon leû.2

Ñieàu hoøa β-Oxy hoùa vaø toång hôïp AB

Noäi dung

44

Tátràng

Dịch tụy đổvào tá tràng

Lipase tụy

Triacylglycerol

Lòng ruột

β-MG DG DG

β-Monoacylglycerol

Diacylglycerol

Tế bào biểu bìvách ruột non

Hấp thuAcid béo

55

β-MonoacylglycerolDiacylglycerol

Tế bào biểu bìvách ruột non

Hệ bạch huyết Chylomicrons

TGProteine Chylomicron

Hấp thuAcid béo

66

TIEÂU HOÙALipase tuïy

Heä baïch huyeát

TG

β-MonoacylglycerolDiacylglycerol

Chylomicron

Acid béo

77

TIEÂU HOÙA

Acid béo chuỗi ngắn

Acid béo chuỗi dài +Acid mật →micel

Muối mậtAcid béo chuỗi dài

Acid béo chuỗi ngắn

Micel

+Albumine

+Albumine

88

Hệ bạch huyết

HẤP THỤ LIPID

99

Vaän chuyeån lipide sau aên no

Lipase dòch tuïy

Lipoprotein lipase vaùch ñoäng maïch

1010

CAÁU TRUÙC LIPOPROTEIN / maùuApoprotein :100-500nm Triacylglycerol ôû nhaân(80%)

Naêng löôïng xöû duïng haøng ngaøy: >40%lipid(gan,tim,cô vaân: TG cung caáp >50%naêng löôïng)

1111

Siêu ly tâm Lipoproteine

Chylomicron

Tỷ trọng

Tỷ trọng tối đa

–VLDL:Very Low Density Lipoproteine.–IDL: Intermediate Density Lipoproteine.–LDL: Low Density Lipoproteine.–HDL:High Density Lipoproteine.

1212

50-200nm28-70nm

20-25nm 8-11nmLow Density Lipoproteine High Density Lipoproteine

Very Low Density Lipoproteine

Tỷ trọng (g/ml)

Đường kính (nm)

Chylomicron

Chylomicron remnant

VLDL

IDL

LDL

HDL2

HDL3

1313

Chylomicron

Chylomicron Remnant

Lp(a)

VLDL

IDL

LDL

HDL2

HDL3

Tỷtrọng

Đường kính

Tỷ trọng thấp nhất

1414

Triglyceride

Phospholipide

Proteine

Cholesterol

Chylomicron VLDL-Prebeta LDL-Beta HDL-Alfa

Caùc loaïi Apoprotein

1515

LCAT : Lecithin cholesterol Acyl Transferase

1616

Vaän chuyeån lipoproteine trong maùu

Triglyceride và acid béo tự do

Chylomicron

Chylomicron

Acid béo tự do

Triglyceride

GANLipide từthức ăn

Tế bào ngoài gan

LPL : Lipoproteine Lipase

1717

Vaän chuyeån lipoproteine

Đường ngoại sinh Đường nội sinh

1818

Vaän chuyeån lipide trong maùu

XÔ VÖÕA ÑM

Cholesterol xaáu

Cholesterol toát

Tuyến vú ,cơ ,mô mỡ

Lipoprotein Lipase Huyết tương khi nhịn đói

Huyết tương sau ăn no

Acid béoTG,

Đục

1919

Chu kỳ cholesterol nội sinh trong lipoproteine

2020

Nguồn gốc Cholesterol : từ gan và từ thức ăn

Cholesterol xấu (LDL) & Cholesterol tốt(HDL)

2121

TriglycerideCholesterol

Phospholipide

Proteine

2222

LDL oxy hóa gây xơ vữa động mạch

Tế bào bọt

2323

Vaän chuyeån lipide khi ñoùi

Glucagon

1

8

7

65

4

3

2

Moâ môõ Cô

P

P

Gioït môõ

10 AB-1 Alb

Glucose-maùu

P

PKA

PKA

Maùu

2424

95%naêng löôïng taïo ra nhôø3 goác AB. →ß OXY HOÙA

5% naêng löôïng taïo ra nhôøGlycerol :glycerol kinase bieán ñoåi glycerol thaønh

L-glycerol-3-P →Dihydroxyaceton-P→ D-Glyceraldehyde-3-P → tieáp chu trình HDP hay taân taïo glucose.

Ly giaûi glucose

Lipase

Glycerol kinase

Glycerol 3-P-Dehydrogenase

2525

Nôi xaûy ra:ty theå

Ñieàu kieän: hieáu khí

Acid beùo 16C taïo 8 AcetylCoA (qua 7 voøng ß oxy hoùa).

Phaûn öùng toång quaùt(1 voøng ßoxy hoùa):

Acyl~SCoA+FAD+NAD+H2O

Acyl~CoA keùm 2 Carbon + Acetyl-CoA + 4ATP

ß OXY HOÙA

2626

Hoaït hoùa Acid beùo → acylCoA vaø vaän chuyeån vaøo ty theåñeå β-Oxy hoùa Acid beùo

Hoạt hóa Acid béo thành AcylcoA:ở tế bào chất

2727

?

Tế bào chất

Màng ngoài ty thể

Màng trong ty thể

Khoang giữa màng đôi ty thể

2828

Vận chuyển AcylCoA qua màng ty thể

Malonyl CoA

( )

AcylCoA+Carnitin

Acyl-Carnitin

Acyl-Carnitin Acyl-Carnitin

Carnitin CarnitinCarnitin

Tế bào chất Khoang giữa màng đôi

Chất nền ty thể

AcylCoA

Vận chuyển Acyl CoA qua màng ty thể(AB > 14 C)

2929

Malonyl CoA

( )Ức chế

3030

ββ

ß oxy hoùa acid beùo no

Acyl coA ngắn 2 C

1

3

2

4

3131

Trifunctional protein complex(AB>12 C)

Very long chain AcylCoA dehydrogenase (VLCAD) :AB 12→18 C

Medium CAD (MCAD) : AB 04→14 C

Short CAD(SCAD): AB 04→08 C

ß oxy hoùa acid beùo no 16 carbon

Tổng cộng : 7 voøng vaø 8 Acetyl CoA

1

3

2

4

3232

Naêng löôïng ß oxy hoùa 1 acid PalmiticOxy hoùa 1 voøng :

Oxy hoùa 7 voøng :

80 ATP 10,5 ATP 17,5 ATPKeát quaû :

3333

Naêng löôïng ß oxy hoùa 1 acid Palmitic

3434

Gaáu nguû ñoâng ôû soâng McNeil Canada ,duy trì thaân nhieät 320C-350C, tieâu thuï25.000kJ/ngaøy (6.000Kcal/ngaøy),khoâng aên,uoáng ,tieâu ,tieåu haøng 07 thaùng .

Oxy hoùa AB taïo ñuû naêng löôïng cho thaân nhieät,toång hôïp protein ,vaø caùc hñ khaùc (vaän chuyeån qua maøng)

Qua oxy hoùa AB:

H2O thaûi ra do β-oxy hoùa AB buø H2O maát qua hôi thôû . Glycerol duøng taân taïo Glucose.Ure ñöôïc taùi xöû duïng ,nhoùm amin duøng taïo AA môùi.

Ñeå daønh lipide cho muøa ñoâng:

Tröôùc ñoâng tieâu thuï 38.000kJ/ngaøy.Gaàn ñoâng tieâu thuï 84.000kJ/ngaøy(aên suoát 20 giôø/ngaøy , moät löôïng lôùn carbohydrate) do aûnh höôûng vieäc tieát hormon theo muøa .

3535

Oxy hoùa acid beùo khoâng no coù1 lieân keát ñoâi

β Oxy hoùa (5 v òng): Voøng 1 :phản ứng 2 , 3, 4.

TD : ß Oleoyl CoA (18 C) (C18,∆9),caàn theâm enzym enoylCoA isomerase bieán ñoåi noái ñoâi töødaïng cis-isomer

trans-isomer,daïng trung gian cuûa oxy hoùa

KQ : 9 acetyl CoA

Δ3,Δ2-enoyl-CoA isomerase

transΔ2-Dodecenoyl-CoA

23 1

3636

ß Oxy hoùa acid beùo khoâng no >1 noái ñoâi

1/ β-Oxy hoùa: pö 2,3,4.2/ Sau đó là phaûn öùng 1 cuûa β-Oxy hoùa :dehydrogenase

3737

ß Oxy hoùa acid beùo khoâng no >1 noái ñoâi

3838

ß Oxy hoùa acid beùo khoâng no >1 noái ñoâi

18

Cis-Δ 3,cis- Δ 6

Δ 3 Δ 2

Enoyl-CoA isomerase

Trans-Δ 2,cis- Δ 61/ β-Oxy hoùa: pö 2,3,4.

2/ Sau ñoùphaûn öùng 1 cuûa β-Oxy hoùa :dehydrogenase

Trans-Δ 2,cis- Δ 4

2,4-dienoyl-CoA reductase

Trans-Δ 3

Enoyl-CoA isomerase

Trans-Δ 2

9 Acetyl-CoA

3939

ß Oxy hoùa acid beùo coù soá

carbon leû taïo Succinyl CoA

Δ sôùm sau sanh ,aên cheá ñoä aên giaøu Carbohydrate vaø ít môõ,khoaûng caùch 2 böõa aên khoâng xa nhau quaù ñeå traùnh xöû duïng naêng löôïng töø AB → soáng laâu hôn .

25%-60% cheát thời thiếu niên.

Δ : AB 6-8C/nöôùc tieåu , ↓theå Keton/nöôùc tieåu

Ñoät bieán troäi khoâng theå oxy hoùa AB töø 6-12C öù ñoïng AB ôû gan, AB coù 8 Carbon /maùu , glucose/maùu ,löø ñöø ,oùi ,hoân meâ.

Baéc Aâu :ngöôøi laønh mang beänh 1/40 (1/100.000 :bieåu hieän beänh).

ContentsContents

MCAD(medium chain Acyl-CoA Dehydrogenase)

Ñoät bieán gen MCAD gaây beänh lyùtraàm troïng :daân Myõ vaø Baéc AÂu

4141

TOÅNG HÔÏP ACID BEÙO

BaBaèèng con ng con ñöñöôôøøng vang vaøø heheää thothoááng enzym khang enzym khaùùc vôc vôùùi i ββ-- oxy oxy hohoùùaa..MaMaïïnh ônh ôûû gan,moâ môõ, nieâm magan,moâ môõ, nieâm maïïc ruoc ruoäät non.t non.YeYeááu ôu ôûû: cô,da,tha: cô,da,thaààn kinh.n kinh.Trong teTrong teáá babaøøo :o :–– MaMaïïnh ônh ôûû babaøøo dòcho dòch–– YeYeááu ôu ôûû llööôôùùi noi noääi bai baøøo,vi theo,vi theåå:chu:chuûû yeyeááu keu keùùo dao daøøi mai maïïch acid ch acid

bebeùùo > 16 carbon, tao > 16 carbon, taïïo acid beo acid beùùo mao maïïch khoâng no.ch khoâng no.

Malonyl CoA laø tieàn chaát ñeå toång hôïp AB

4242

CHU KỲ TiẾP TỤCLập lại 6 lần nữa đối với Acid béo C16 Lập lại 7 lần nữa đối với Acid béo C18

β-Hydroxybutyryl-ACPTrans-Δ2-Butenoyl-ACP

1

3

2

4

Acetyl-CoAAcetylCoA carboxylase

Butyryl-ACP

ACC

Malonyl-CoA

Phức hợp enzyme acid béo synthase

KR:β-Ketoacyl ACP reductase

ER:enoyl-ACP reductase

HD:β-Hydroxyacyl -ACP dehydratse

KS:β-Ketoacyl ACP synthaseMalonyl-ACPβ-Ketobutyryl-ACP

Enzym AcetylCoA Carboxylase (ACC)

4343

Biotin-carboxyl carrier proteine

Carboxylase subunit

Transarboxylase subunit

4444MalonylCoA

Biotin carboxylase Transcarboxylase

MALONYL CoA taïo thaønh töøAcetylCoA vaø Bicarbonat:

enzym Acetyl CoA carboxylase

Biotin

4545

Caùc chaát tham gia toång hôïp acid beùo:

1. Acetyl CoA vaø heä thoáng vaän chuyeån töø ty theå ra baøo töông

2. Malonyl CoA3.Phöùc hôïp multienzym Acid beùo synthase

ACP 2

34

1

ACP : Acyl carrier protein nhận MalonylCoA

5

6 Chöùa nhoùm SH

Chöùa nhoùm SH ngoaïi vi cuûa Enz

Phức hợp Acid béo synthase

KS : nhận AcetylCoA

4646

PHÖÙC HÔÏP ACID BEÙO SYNTHASE

ACP

4747

Acyl carrier protein (ACP) :Nhoùm ngoaïi laø

4’-phosphopantethein gaén vôùi nhoùm OH cuûa Serin treân ACP . Phosphopantethein chöùa pantothenic acid (töông töï Coenzym A) coù nhoùm SH ñoùn nhaän goác malonyl trong quaùtrình toång hôïp AB.

4’-phosphopantethein ñoùng vai troønhö 1 caùnh tay ñöa chuoãi Acide beùo vöøa toång hôïp töø vò trí naøy sang vò tríkia cuûa phöùc hôïp enzym

4848

1

3

2

4

6

4949

β-Ketobutyryl-ACP

β-Hydroxybutyryl-ACP

Trans-Δ2 -Butenoyl-ACP

Butyryl-ACP

Toång hôïp AB laø söï laäp laïi cuûa 4 giai

ñoaïn keùo daøi nhoùm

2 Carbon

KS:β-Ketoacyl ACP synthase

KR:β-Ketoacyl ACP reductase

HD:β-Hydroxyacyl -ACP dehydratase

ER:enoyl-ACP reductase

1

3

2

4

5050

5 AT: Acetyl CoA –ACP-Transacetylase

6MT: Malonyl CoA –ACP-Transacetylase

Chuyển nhóm butyryl sang vị tríKS(β-Ketoacyl-ACP synthase )

5

Bắt đầu vòng 2 của quátrình tổng hợp acid béo

5151

Voøng thöù hai cuûa toång hôïp acid beùo no

1

5252

TOAØN BOÄ QUAÙ TRÌNH TOÅNG HÔÏP ACID BEÙO NO (PALMITAT-16C) : 7 chu kỳ

Malonyl CoA Malonyl

CoA

Malonyl CoA

Malonyl CoA

Acetyl CoA

ACPKS

2 NADPH, H+

4 chu kỳtiếp theo

Chu kỳ 1Chu kỳ 2

Chu kỳ 3

5353

TOÅNG HÔÏP PALMITAT

5454

TOÅNG HÔÏP ACID BEÙO NO DAØI töøPALMITATE

CaCaùùc acid bec acid beùùo no o no dadaøøi khai khaùùc c ñöñöôôïïc c totoåång hông hôïïp tp töøöø heheääthothoááng enzym keng enzym keùùo o dadaøøi AB coi AB coùù trong trong HeHeää thothoááng lieân ng lieân voõng noâi moâ trôn voõng noâi moâ trôn lalaùùng ,vng ,víí duduïï : : Stearate(18C)Stearate(18C)

5555

Chæ ôû thöïc vaät

Heä lieân voõng noäi moâ MOÄT SOÁ AB KHOÂNG NO CHUOÃI DAØI TOÅNG HÔÏP

TÖØ PALMITATo Sinh toång hôïp Acid beùo khoâng

no nhieàu lieân keát ñoâi khoâng xaûy ra ôû vi sinh vaät vaø ñoäng vaät coù vuù , chæ xaûy ra ôû thöïc vaät

o Nôi xaûy ra:löôùi noäi baøo cuûa teábaøo gan ,moâ môõ

o Tieàn chaát :Palmitat vaø Stearat taïo Palmitoleat(16:1,∆9) vaøOleat (18:1,∆9)

o ÔÛ ñoäng vaät Lieân keát ñoâi ñaàu tieân taïo ra ôû C9, khoâng taïo ñöôïclk ñoâi töø C10 ñeán C taän (neân khoâng taïo ñöôïc Linoleate (C18:2∆9,12) vaø Linolenate (C18:3∆9,12,15) laø 2 tieàn chaát caàn thieát cho toång hôïp caùc AB khoâng no khaùc.

o Arachidonate taïo ra ñöôïc toång hôïp thaønh Eicosanoide (Prostaglandin)

5656

NÔI SINH TOÅNG HÔÏP ACID BEÙO

[ NADH] / [NAD+ ] cao hôn teá baøo chaát → thuùc ñaåy CHHTB )

(75) ,[ NADH] / [NAD+ ] thaáp (8x10 −4)

5757

NGUOÀN SINH TOÅNG HÔÏP ACID BEÙO1. Nguoàn Acetyl CoA :khoâng theå töø oxy hoùa Acid beùo ,vì 2 quaù trình oxy hoùa vaø

toång hôïp acid beùo ñöôïc ñieàu hoøa hoã töông nhau.1.1 Töø oxy hoùa Pyruvate 1.2 Töø söôøn carbon cuûa Acid Amin.

2. Nguoàn NADPH:1.1 Töø enzyme Malic 1.2 Töø chu trình HMP

Vị trí quá trình tổng hợp acid béo trong tế bào

5858

Ở tế bào động vật có vú:toàn bộ enzymchu trình tổng hợp AB đều ởtế bào chất (nồng độ NAPHH+/NADP : cao ở tế bào chất tế bào gan )

Ở tế bào gan và mô mỡ : NADPH H+ được cung cấp nhờ enzym malic và HMP.

Ở tuyến vú:NADPH H+

được cung cấp nhờ HMP.

NADPH H+ cần cho tổng hợp Acid béo:

AcetylCoA cần cho tổng hợp AB tạo ra trong ty thể (từ pyruvat hay sườn carbon của AA ) không có chất vận chuyển trực tiếp ra tế bào

chất →sẽ được vận chuyển gián tiếp qua citrate.

5959

vv

v

vChuyeån 2H+ töøNADH,H+ sang NADPH2

Acetyl CoA vaø Oxaloacetate khoâng theå tự qua laïi maøng ty theå

6060

VAÄN CHUYEÅN ACETYL CoA NGUOÀN GOÁC TÖØ GLUCOSE VAØACID AMIN RA TEÁ BAØO CHAÁT ÑEÅ TOÅNG HÔÏP ACID BEÙO

Nhoùm acetat laø con thoi töø ty theå ra teá baøo chaát döôùi daïng citrate:

Khi AcetylCoA & ATP trong ty thể tăng ,citrat vận chuyển từ ty thể ra tế baøo chất ,vừa trở thaønh tiền chất tạo AcetylCoA, vừa hoạt hoùa dị lập thể AcetylCoA carboxylase (ACC)

Ty theå Teá baøo chaátPhosphofructokinase-I

(Ly giaûi Glucose)

−

ACC

AB

DLT+Citrate

Transporter

Tổng hợp acid béo

Citrate

ACC

Acid béo

Vai trò của citrate ở gan và cơ

6161

Ở cơ :citrate ức chế ngược quátrình ly giải glucose ( PhosphofructokinaseI)

Ở gan:citrate hoạt hóa ACC để tổng hợp acid béo.

(ACC)

Các chất điều hòa β-oxy hóa và tổng hợp acid béo

6262

Hormone : Isulin ,glucagon

Chất vận chuyển :Citrate,hệ thống Carnitin acyl transferase

Enzym khởi đẩu tổng hợp : Acetyl CoA carboxylase .

Chất khởi đẩu tổng hợp : Malonyl CoA.

Sản phẩm của quá trình tổng hợp: Acid béo(Palmitate)

Chất trung gian : nồng độ AMP , AMPK , cAMP.

6363

(Taïo Citrate töø Acetyl CoA và Oxaloacetate nhôø citrate synthase trong CT Krebs)

Hoaït hoùa dò laäp theå

ÖÙc cheángöôïc

öùc cheá taêng hoaït

1. PALMITOYL COA : chaát öùc cheángöôïc Acetyl CoA carboxylase (ACC) .

2. CITRAT :chaát hoaït hoùa dò laäp theåcuûa Acetyl CoA Carboxylase

Vmax.Neáu [Acetyl CoA] vaø [ATP]

trong ty theå→ [citrat]↑ :→ Citrat ñöôïc ñöa ra tế bào chất ,trôûthaønh tieàn chaát cuûa Acetyl CoA (enzym:Citrat lyase)→ Citrat laø chaát hoaït hoùa dò laäp theåcuûa Acetyl CoA carboxylase → toång hôïp AB cuøng luùc öùc cheá ly giaûi glucose nhôø öùc cheáphosphofructokinase 1.

(ACC)Teá baøo chaát

Vai trò của Citrate và Acid béo mới tổng hợp trên enzym

acetylCoA carboxylase (ACC)

6464

2. Glucagon ,epinephrin: gaây phosphoryl hoùa ACC baát hoaït ACC laøm chaäm toång hôïp Acid beùo

1. Insulin : gaây hoaït hoùa Citrat lyase taïo Acetyl CoA

toång hôïp Acid beùo

Vai trò insulin và Glucagon trong điều hòa sinh tổng hợp AB:đối với citrate lyase và ACC

6565

PhoPhoáái hôi hôïïp p ññieieààu hou hoøøa toa toåång hông hôïïp vap vaøø thoathoaùùi hoi hoùùa AB nhôa AB nhôøø::Acetyl CoA carboxylase và Carnitine Acyl Transferase I

ACC: Acetyl CoA Carboxylase

β-Oxy hoùa Acid beùo

Toång hôïp Acid beùo

−ACC−Carnitin Acyl Transferase I

Teá baøo gan Ty thể

DiagramDiagram

Trong teá baøo chaát Acyl-CoA ñöôïc toång hôïp thaønh Triglyceride vaøphospholipide.

ÑIEÀU HOØA ß OXY HOÙA ACID BEÙO

Vaän chuyeån chuoãi Acyl-CoA qua maøng ty theå ñeåñöôïc β-oxy hoùagiuùp ñieàu chænh vaän toác β-oxy hoùa nhôø:Carnitin-Acyl Transferase I

Acyl-CoA taïo ra trong teá baøo chaát

6767

Moâ môõ,gan,ruoät,phoåi,tuyeán vuù,thaän: HMP maïnh ,taïo nhieàu NADPH,H+ toång hôïp nhieàu AB

AÊn nhieàu Glucid ,dö naêng löôïng: taïo nhieàu AcetylCoA, Glycerol-P, NADPH,H+ taêng toång hôïp AB,vaødöï tröõ TG.

PalmitoylCoA :öùc cheá ngöôïc AcetylCoA carboxylase(ACC) , gôõ =citrat laø chaát hoaït hoaù dò laäp theå.

MalonylCoA :öùc cheá Carnitine acyl transferase I (chuyeân chôûAB qua maøng ty theå)→ngaên chaën ß oxy hoùa ôû möùc ñoä heäthoáng chuyeân chôû qua maøng ty theå mang laïi lôïi ích laø coâ laäp 2 pö toång hôïp vaø thoùai hoùa ôû 2 khoang khaùc nhau laø teá baøo chaát vaø ty theå.

Điều hòa sinh tổng hợp acid béo

6868PKA

AMPK : AMP activated protein Kinase .

AMPK K: AMP activated protein Kinase Kinase.

Glucagon cAMP cAMP-DEPENENT PROTEIN KINASE

P

P

PKA

[AMP] thấp [AMP] caoCơ chế hoạt động của ACC : vai trò AMPK , cAMP, acetylCoA và

glucagon.

Vai trò của ACC ở cơ vân : khác nhau khi cơ nghỉ ngơi và hoạt động

6969

Ở cơ vân : isozyme của ACC tạo MalonylCoA chỉ để điều hòa Carnityl Acyl transferase I từ đó điều hòa β-oxy hóa Acid béo ,

→không dùng để tổng hợp Acid béo.

Khi cơ nghỉ ngơi :Nồng độ AMP thấp →AMPK lệ thuộc AMP bịbất hoạt → ↑hoạt ACC (dạng tự do) → tạo Malonyl CoA → ức chế Carnityl Acyl transferase I → ↓β-Oxy hóa.

Khi cơ hoạt động:Nồng độ AMP tăng cao

→AMPK lệ thuộc AMP được hoạt hóa → bất hoạt ACC (dạng gắn phosphate) →

↓Malonyl CoA → hoạt hóa Carnityl Acyl transferase I

→ ↑ β-Oxy hóa.

7070

KHI NO: Insulin phosphoryl hóa ACC ACC hoạt động (tự do ) Malonyl CoA β-oxy hóa .

KHI ĐÓI: Glucagon cAMP ACC bất hoạt (dạng gắn phosphate) Malonyl CoA β-oxy hóa .

CƠ VÂN:

GAN:

KHI NO: Insulin phosphoryl hóa ACC ACC hoạt động (tự do ) Malonyl CoA tổng hợp Acid béo và T G dự trữ Malonyl CoA ức chếCarnityl Acyl transferase I β-oxy hóa.

KHI ĐÓI: Glucagon cAMP ACC bất hoạt (dạng gắn phosphate) Malonyl CoA giải ức

chế Carnityl Acyl transferase I bởi Malonyl CoA β-oxy hóa .

Điều hòa β-oxy hóa và tổng hợp Acid béo khi no và đói ở cơ và gan :

Tóm tắt β-oxy-hóa và tổng hợp acid béoβ- oxy hóa : 1 chu kỳ qua 4 phản ứng cắt 2 C ở vị trí β tạo Acetyl-CoA .Những Acetyl-CoA tạo ra sẽ được oxy hóa trong chu trình acid citric và chuỗi hô hấp tế bào tạo năng lượng .β- oxy hóa AB không no có sự tham gia của 2 enzym là:Enoyl CoA isomerase và 2,4 dienoyl CoA Reductase .β- oxy hóa AB có số C lẻ : tạo Acetyl CoA và Propionyl CoA . PropionylCoA được gắn carboxyl thành Methyl Malonyl CoA , sau đó nhờ enzym Methyl Malonyl CoA mutase và sự tham gia của vitamine B 12 biến thành Succinyl CoA vào CT acid citric.

Tổng hợp Acid béo: MalonylCoA là sản phẩm trung gian ức chế Carnitin Acyl transferase ngăn vận chuyển Acid béo vào ty thể→ngăn β-oxy hóa trong khi tổng hợp AB đang xảy ra. Những Acetyl-CoA tạo ra sẽ được oxy hóa trong chu trình acid citric và chuỗi hô hấp tế bào tạo năng lượng . 7171

Acid béo no được tổng hợp ở tế bào chất nhờ phức hợp enzym acid béo synthase với 6 enzym và 1 proteine là ACP (Acyl carrier proteine) . Phúc hợp acid béo synthase chứa 2 nhóm SH có thể mang những chất chuyển hóa trung gian của quá trình tổng hợp đó là nhóm phosphopantheteine của ACP và nhóm SH của β-Ketoacyl ACP synthase(KS) .Chu kỳ đầu :1 AcetylcoA + 1 Malonyl CoA (tạo ra từ AcetylCoA) sẽ tạo thành 1 Butyryl CoA (4C) . Những chu kỳ sau ,mỗi chu kỳ kéo dài thêm 2 C với sựtham gia của MalonylCoA.Palmitate (16C) có thể được kéo dài ở hệ liên võng nôi mô thành Stearate (18C) Palmitate và Stearate sẽ được khử thành Palmitoleate và Oleate (1 nối đôi) nhờ oxydase .Động vật không thể tạo Linoleate (18:2,Δ 9,12 ) ,Linolenate (18:3, Δ 9,12 ,15 ) vàArachidonate (20:4 , Δ 5,8,11,14) là tiền chất của các Eicosanoide (như Prostaglandine , thromboxane , Leucotriene….) là những chất dẫn truyền tín hiệu quan trọng bên trong tế bào.

7272

Tóm tắt tổng hợp acid béo

7373

THETHEÅÅKETONKETON

Theå Keton coù tính Acid:taêng cao trong maùu gaây hoân meâ do toan maùu (Ketoacidosis)

Mô tả quátrình tổng hợp

thể Ketone

7474

(Töông töï phaûn öùng cuoái cuûa β- oxy hoùa)

Thiolase

HMG-CoA synthase

7575

HMG-CoA lyase

D-β-hydroxybutyrate dehydrogenase

Mô tả quátrình tổng hợp

thể Ketone

Acetoacetate decarboxylase

Acetoacetate

D-β-HydroxybutyrateAcetone

7676

HMG-CoA

HMG-CoA synthase

HMG-CoA lyase

Acetoacetate decarboxylase

Mô tả quá trình tổng hợp thể Ketone

D-β-hydroxybutyratedehydrogenase

(Töông töï phaûn öùng cuoái cuûa β- oxy hoùa)

Giải phóng 2 Co A-SH

Acetoacetate

Acetone D-β-Hydroxybutyrate

Thiolase

7777

TOÅNG HÔÏP THEÅ KETON TRONG CHAÁT NEÀN TY THEÅ TEÁ BAØO GAN TÖØ

2 phaân töû ACETYLCoA

OAA aûnh höôûng ñeán chuyeån hoùa theå keton: khi ñoùi OAA do duøng ñeå taân taïo glucose thieáu OAA vaøo CT Krebs Acetyl CoA duøng vaøo toång hôïp theå Keton.

−ÔÛ ty theå teá baøo gan :HMG-CoA taïo ra nhôø HMG-CoA synthase (↑cao khi ñoùi keùo daøi) sau ñoù nhôø HMG-CoA lyase taïo Acetoacetate (laø theå keton).−ÔÛ teá baøo chaát nhieàu moâ : có isoenzym cuûa HMG-CoA synthase vôùi noàng ñoä thaáp taïo cholesterol.

Chía khoùa toång hôïp theå keton: laøHMG-CoA synthase vaø HMG-CoA lyase . HMG-CoA lyase trong ty theå teá baøo gan (vaø voû thaän ), khoâng coù ôû TB khaùc

HMG-CoA lyase

HMG-CoA synthase

7878

Bieán ñoåi theå keton →acetylCoA:moâ ngoaøi gan

Acetoacetate

Succinyl-CoAChìa khoùa enzym xöû duïng theåKeton laø :β-Ketoacyl-CoA transferase coù ôû nhieàu moâ nhöng khoâng coù ôû gan.

β-Ketoacyl-CoA transferase

7979

Öu tieân

Chaäm laïi

Theå Keton laø caùch giuùp tieáp tuïc oxy hoùa Acide beùo ôû moâ ngoaøi gan:1.Khi caùc chaát trung gian cuûa CT Krebs (nhö OAA) ñöôïc öu tieân xöû duïng ñeå taân taïo glucose (nhòn ñoùi laâu ngaøy hay Ñaùi thaùo ñöôøng) CT Krebs öù ñoïng do thieáu OAA β-oxy hoùa Acetyl CoA bò chaäm laïi.2.Gan chöùa 1 löôïng giôùi haïn Coenzym A do keát hôïp trong Acetyl CoA laøm chaäm β-oxy hoùa . Toång hôïp theå Keton vaø vaän chyeån noù ra khoûi gan giuùp cung caáp coenzym A cho β-oxy hoùa

laøm β-oxy hoùa nhanh leân.

THEÅ KETON

Chaäm laïi

Thể ketone

8080

Ceton/maùu(>90mg/dl) coù ceton/nieäu,hôi thôû coù muøi aceton:Tieåu ñöôøng naëng vaø nhòn ñoùi keùo daøi

8181

8282

Tieåu ñöôøng khoâng ñieàu trò

KrebsTaân taïo Glucose

Keton

Keton

Acid beùo,(TG) (Maùu)(Moâ môõ và gan) Acid beùo,TG

(Maùu)

OAA

↑vận

chuyể

n

AB vào t

y thể

Moâ ngoaøi gan ñoùi glucose

β-Oxy hoùa ↑

Insulin↓

↓ ACC hoaït ñoäng

TB GANCoA

Rối loạn chuyển hóa AB ,TG ,thể Ketone liên quan bệnh đái tháo đường

CoA

Glucose MalonylCoA

Acid béo

Giaûi öùc

cheá

↓tổng hợp AB

Ketoacidosis

8383

L-Glycerol-3-P

Töø cuøng 2 tieàn chaát : Acyl CoA vaøL-Glycerol-3-Phosphate.

1. Nguoàn goác L-Glycerol-3-Phosphate :

Ña soá töø ly giaûi glucose (HDP ôû teábaøo chaát ) nhôø Glycerol-3-phosphate dehydrogenase.

Glucose

Glycerol-3-P dehydrogenase

TỔNG HỢP TG & PHOSPHOLIPID

ÔÛ gan , thaän: töø ø glycerol

Glycerol kinase:khoâng coù ôû moâ môõ

ÔÛ gan vaø thaän nguoàn goác 1 ít L-Glycerol-3-Phosphate töø Glycerol nhôø Glycerolkinase

2. Nguoàn goác Acyl CoA:

Töø Acid beùo nhôø Acyl CoA synthetase

Phosphatidic acid

Acid Phosphatidic hieän dieän daïng veát :laø chaát trung gian trong toång hôïp TG vaø Phospholipide (hieän dieän daïng veát)

(DHAP)

8484

Glycerol kinaseGlycerol -3-phosphate dehydrogenase

Tổng hợp Triacylglycerol

Ở gan ,thận :1 phần nhỏ từ glycerol

L-glycerol 3-phosphate

Töø cuøng 2 tieàn chaát : Acyl CoA vaøL-Glycerol-3-Phosphate.1. Nguoàn goác L-Glycerol-3-Phosphate

ÔÛ gan vaø thaän nguoàn goác 1 ít L-Glycerol-3-Phosphate töø Glycerol nhôøGlycerolkinase

2. Nguoàn goác Acyl CoA:

Töø Acid beùo nhôø Acyl CoA synthetase

Ña soá töø ly giaûi glucose (HDP ôûteá baøo chaát ) nhôøGlycerol-3-phosphate dehydrogenase.

:Không cóở mô mỡ

8585

TỔNG HỢP TG & PHOSPHOLIPID

Acid Phosphatidic hieän dieän daïng veát :laø chaát trung gian trong toång hôïp Triacyl Glycerol vaøPhospholipide .

Phosphatidic acid

8686

TỔNG HỢP TG

Tổng hợp TG mạnh ở gan,moâ mỡ: TG chöùa 38 kj / g

Tổng hợp phospholipid chủ yếu ởgan maùu môõ cấu tạo maøng teábaøo vaø bị phaân giải (vai troø chống öùñoïng môõ taïi gan)

Phosphatidic acid phosphatase

Acyl transferase

Ngöôøi chæ coù theå döï tröõ vaøi 100 g glycogen ôû gan vaø cô ( cung caáp naêng löôïng trong 12 giôø), nhöng 1 ngöôøi nam (70 kg )coù theå döï tröõ trung bình 15 kg TG (ñuû cung caáp naêng löôïng cho 12 tuaàn→38 kj / g )

8787

TaTaùùc duc duïïng insulin ng insulin ññ/v to/v toåång hông hôïïp TGp TG

taêng hoaït

1. Ñieàu hoøa töùc thì: ñieàu khieån quaù trình thu nhaän glucose( ) vaø thuûy phaân TG( )

2. Ñieàu hoøa keùo daøi: insulin gaây ra giaûi maõ nhöõng gen maõ hoùa nhöõng enzym cuûa quaùtrình toång hôïp vaø döï tröõ Lipid.

3. Ñaùi thaùo ñöôøng type 2: insulin keùo daøi gaây thu

nhaän Glucose vaøo teá baøo vaøly giaûi moâ môõ vaø β-oxy hoùa ôû gan → taïo theå keton suït caân.

8888

Chu trình Triglyceride:gan-moâ môõ75% AB ly giaûi töø TG (ở gan và mô mỡ) ñöôïc duøng ñeå toång hôïp trôû laïi TG (thay vì taïo

naêng löôïng),ngay caû khi nhòn ñoùi ñoù laø 1 caùch döï tröõ naêng löôïng duøng cho khaån caáp .

Ly giaûi moâ môõ ↑→ gaây ↑ AB(vaø TG) / maùu

1 soá AB seõ taùi este hoùa thaønh TG ngay ôû moâ môõ (sau khi thoaùi hoùa).

Tyû leä 75% naøy khoâng thay ñoåi duø trong tình traïng ñoùi .

Chu kyø TG chaäm khi ñuû naêng löôïng töø caùc nguoàn khaùc (no):tyû leä 75% vaãn khoâng ñoåi.

Noàng ñoä AB -maùu phaûn aûnh toác ñoäphoùng thích AB vaø caân baèng giöõa toång hôïp vaø ly giaûi TG giöõa moâ môõ vaø gan.Nguoàn Glycerol-3-P ñeå taùi taïo TG

ôû moâ môõ töø taân taïo glycerol (töøDHAP).

Mô mỡ MÁU GAN1 soá AB seõ taùi este hoùa thaønh TG

qua 1 chu kyø : trong ñoù AB vaän chuyeån veà gan –taïo thaønh TG taïi gan – roài vaän chuyeån TG veà moâ môõ , khi di chuyeån trong maùu TG bò thuûy phaân bôûi LPL cung caáp AB cho moâ môõ.

8989

ÔÛ MOÂ MÔÕ : taïo Glycerol-3-P töøtaân taïo GlycerolToång hôïp TG nhôø

taân taïo Glycerol

Moâ môõ

PEP CarboxykinaseTaân taïo Glucose

(DHAP)

Glycerol-3-Phosphate ôû moâ môõ : taïo thaønh nhôø taân taïo Glycerol (vì moâ môõ khoâng coù Glycerol kinase)

Taân taïo Glycerol coù nguoàn goác töøtaân taïo Glucose :töø Pyruvate DHAP nhôø Glycerol-3-Phosphate dehydrogenase chuyeån DHAP Glycerol-3-Phosphate

Taân taïo Glycerol ôû moâ môõ ñi ñoâi vôùi este hoùa Glycerol –Acid beùo thaønh Triacyl glycerol:ñieàu hoøa phoùng thích Acid beùo vaøo maùu

Taân taïo Glycerol

Khi ñoùi Glucagon vaøepinephrin tieát ra öùc cheá ly giaûi glucose do ñoù thieáu DHAP cho taïo glycerol-3-P taân taïo Glycerol ôû gan cung caáp 65% Glycerol-3-P cho toång

ôï G

Ñieàu hoøa chu kyø TG:GAN-MOÂ MÔÕ

9090

Ñieàu hoøa chu kyø TG:moâ môõ-gan nhôø PEPCKPEPCK : PEP carboxykinase , laø 1 enzym cuûa con ñöôøng taân taïo glucose và Glycerol-3-P

(töø pyruvate ) laø tieàn chaát toång hôïp TG →hoaït tính enzym naøy haïn cheá toác ñoä taân taïo glucose vaø taân taïo Glycerol →được điều hòa nhờ Glucocorticoid (như cortisol và dexamethasone)

MOÂ MÔÕ :öùc cheá taân taïo glycerol →öùc cheá giaûi maõ PEPCK →↓ [ PEPCK ] → ↓ taân taïo Glycerol➙Moâ môõ gia taêng ñöa AB ra maùu= ↑AB / maùu .

Glucocorticoids : ñieàu hoøa noàng ñoä PEPCK traùi ngöôïc nhau ôû gan vaømoâ môõ .

Ñaùi thaùo ñöôøng type 2 : Insulin ñoàng thôøi Glucocorticoids AB –maùu vaø

Mô mỡ Máu GAN

GAN : kích thích taân taïo glycerol (vaøglucose )→ kích thích giaûi maõ PEPCK →↑[ PEPCK ] . →↑taân taïo TG →↑ñöa TG ra maùu .

9191

Thiazolidinediones trong ñieàu trò ñaùi thaùo ñöôøng type 2

Cô cheá ñieàu hoøa taân taïo Glycerol giöõa gan vaø cô lieân quan ñeán cô cheábeänh sinh cuûa Ñaùi thaùo ñöôøng type 2.

Taêng beùo töï do –maùu lieân quan vôùi cô cheá ñeà khaùng insulin vaø xöû duïng glucose cuûa cô. Thiazolidinediones hoaït hoùa receptor nhaân laø PPAR-γ(Peroxisome proliferator Activated –Receptor γ)→hoaït hoùa PEP carboxykinase (moâ môõ) → ↑tân tạo Glycerol -3 phosphate→ ↑ toång hôïp TG và dự trữ lại moâ môõ → giảm đưa Acid béo vào máu

Rosiglitasone : Avandia

Glucocorticoide

Mô mỡ Máu GAN

Acid béo -máu

9292

ÑIEÀU HOØA CHUYEÅN HOÙA LIPID KHI NO:INSULIN

Ñieàu hoøa töùc thì

Ñieàu hoøa laâu daøi ÔÛGAN

ÔÛ CƠ-MOÂ MÔÕ

Hoaït hoùa PhosphoProtein phosphatase laáy ñi P töø ACC hoaït hoùa ACC toång hôïp Acid beùo .

Doøng ly giaûi Glucose cung caáp Acetyl CoA cho toång hôïp Acid beùo.

Insulin hoaït hoùa toång hôïp Acid beùo : giaûi maõ gen caùc enzym chìa khoùa.

ªACC : taïo Malonyl CoA ªCaùc enzym chìa khoùa cung caáp NADPH:†Malic enzym (NADP Malate dehydrogenase)†2 enzym chu trình Pentose : − Glucose-6-P –dehydrogenase vaø− 6-Phosphogluconate dehydrogenase.

Ñieàu hoøa töùc thì

Ñieàu hoøa laâu daøi

MÔ MỠ: phosphoryl hoùa enzym chìa khoùa ly giaûi TG :Lipase nhaïy caûm vôùi hormon vaø Perilipin

Insulin ñöa Glucose vaøo cô qua GLUT-4 transporter

ly giaûi Glucose cung caáp Glycerol-3-P :caàn cho toång hôïp TG

Ngaên chaën söï thoaùi hoùa cuûa TG = caùch öùc cheá söï ly giaûi cuûa Lipid

CƠ

MÔ MỠ

9393

ÑIEÀU HOØA CHUYEÅN HOÙA LIPID KHI ÑOÙI

Glucose-maùu

Insulin ôûmaùu ngoaïi bieân

Glucagon vaøEpinephrin ôûmaùu ngoaïi bieân

MOÂ MÔÕ

phosphoryl hoùa :Lipase nhaïy caûm vôùi Hormon vaøPerilipin.

ly giaûi TG taïo Acid beùo töïdo vaø Glycerol.

GANToång hôïp Acid beùo qua caùc enzym chìa khoùa

Insulin : ACC ôû daïng ACC-P hoaït tính ACC

Glucagon-Epinephrin : ACC ôû daïng ACC-P nhôøPKA hoaït tính ACC.

ªÖÙc cheá ACC ñieàu khieån toác ñoä toång hôïp Acid beùo: toác ñoä toång hôïp AB nhôø caùc enzym phosphoryl hoùa phuï thuoäc cAMP.ªGan taïo theå Keton:do toác ñoä β-oxy hoùa vaø

enzym toång hôïp theå KetonªÑoùi keùo daøi:1/2 löôïng Acid beùo vaøo gan chuyeån thaønh Keton ,ñöa ra maùu ,ñeán cô vaân ,cô tim vaø sau 2 ngaøy ñoùi laø ñeán naõo ñaây laø caùch tieát kieäm Glucose.

Tóm tắt tổng hợp Triacylglycerol

Tổng hợp triacylglycerol (TG) từ 2 phân tử Acyl CoA và glycerol-3-phosphate để tạo thành phosphatidic acid .Phosphatidic acid được khử phosphoryl để trở thành diacylglycerol , sau đó kết hợp thêm 1 phân tử AcylCoA tạo thành TG .Tổng hợp và thoái hóa TG được điều hòa bởi các hormone .VD : vai trò glucocorticoide kích thích ↑ tổng hợp TG ở gan → ↑giải phóng TG từ gan ra máu ,đồng thời gây ↓tổng hợp Glycerol (ức chế PEP carboxykinase) ở mô mỡ từ đó ức chế việc tái tổng hợp TG từ Acid béo mới được giải phóng (enzym HLPL) →gây ↑giải phóng acid béo tự do từ mô mỡ ra máu .Việc ly giải –vận chuyển và thu hoạch trở lại TG phụ thuộc Chu kỳ TG :TG được tái tổng hợp từ Acid béo và glycerol-3-P luôn luôn xảy ra ngay cả khi nhịn đói .Tiền chất tổng hợp glycerol-3-P là Dihydroxyaceton-P (nguồn gốc từ pyruvate) ,quá trình gọi làQT tân tạo glycerol .

9494

1)1) ToToåång hông hôïïp sp sööôôøøn chn chíính nh :Glycerol (hay :Glycerol (hay sphingosine)sphingosine)

2)2) GaGaéén Acid ben Acid beùùo vao vaøøo o ssööôôøøn : lieân ken : lieân keáát este t este (hay amide) (hay amide)

3)3) Theâm nhoTheâm nhoùùm m ññaaààu u ööa a nnööôôùùc :lieân kec :lieân keáát t phosphodiestephosphodieste

4)4) VaVaøøi tri trööôôøøng hông hôïïp : thay p : thay ññooååi nhoi nhoùùm m ññaaààu tau taïïo o phospholipide cuophospholipide cuoáái.i.

NÔI TOÅNG HÔÏP ::PHOSPHOLIPIDE:he:heää lieân voõng nolieân voõng noääi moâ i moâ trôn latrôn laùùng hay mang hay maøøng ng trong ty thetrong ty theåå..SPHINGOLIPIDE : : heheää lieân voõng nolieân voõng noääi moâ i moâ trôn latrôn laùùngng

9595

TOTOÅÅNG HÔNG HÔÏÏP PHOSPHOLIPIDE vaP PHOSPHOLIPIDE vaøøSPHINGOLIPIDESPHINGOLIPIDE

9696

Hai caùch gaén goác ñaàu vaøo Phosphatidate taïo Phospholipid

CDP : Cytidin diphosphate

Diacyl Glycerol hoaït hoùa vôùi CDP

Goác ñaàu hoaït hoùa vôùi CDP

9797

PS synthase

PG 3-phosphate synthase

PS decarboxylase

Phosphatidyl SerinPhosphatidyl glycerol3-phosphateH2O

CDP-diacylglycerol

PG 3-phosphate phosphatase

Phosphatidylglycerol Phosphatidylethanolamine

Tổng hợp Phosphatidyl Serin ,

Phosphatidylethanolamine (Cephalin)

9898

Phosphatidylglycerol

Cardiolipin

Cardiolipin synthase

Tổng hợp Cardiolipin

9999

Choline

Phosphocholine

CDP-Choline

Phosphatidyl-Choline

Toång hôïp Phosphatidyl Cholin

100100

THOATHOAÙÙI HOI HOÙÙA PHOSPHOLIPIDEA PHOSPHOLIPIDE

101101

TOÅNG HÔÏP SPHINGOLIPID ôû heä

lieân voõng noäi moâ vaø vaän chuyeån ñeán maøng teá baøo

Sphingomyelin

Cerebroside

102102

Vaän chuyeån : nhôø nhöõng haït ôû phöùc hôïp Golgi hay nhôø proteine vaän chuyeån

TOÅNG HÔÏP SPHINGOLIPID: ôû heä lieân voõng noäi moâ vaø vaän chuyeån ñeán maøng teá baøo

103103

THOAÙI HOÙA SPHINGOLIPID

SPHINGOLIPIDID :SPHINGOLIPIDID :–– Phaân giaPhaân giaûûi trong lysosome cui trong lysosome cuûûa a ññaaïïi thi thöïöïc bac baøøoo–– Phaân giaPhaân giaûûi trong li trong lööôôùùi noi noääi moâ:gan,lai moâ:gan,laùùch,tuch,tuûûy xy xööôngông

ThieThieááu huu huïït enzym cut enzym cuûûa lysosome(di truyea lysosome(di truyeààn)n) öùöù ññooïïng ng Sphingolipid:Sphingolipid:–– Taysachs (Taysachs (öùöù Gangliosid)Gangliosid)–– Gaucher (Gaucher (öùöù Glucocerebrosid)Glucocerebrosid)–– NiemannNiemann--Pick (Pick (öùöù Sphingomyelin)Sphingomyelin)

104104

CHYEÅN HOÙA CHOLESTEROLCHOLESTEROL laø:

Thaønh phaàn caáu truùc maøng teá baøo

Tieàn chaát cuûa :hormon steroid,hormon sinh duïc,hormon voûthöôïng thaän , vitamin D.

Taïo acid maät

Ñaøo thaûi qua ñöôøng ruoät:taïo coprosterol(döôùi taùc duïng vi khuaån)

105105

Sô ñoà 4 giai ñoaïn toång hôïp CHOLESTEROL

Isoprene laø chaát trung gian trong toång hôïp nhieàu Lipide thieân nhieân

1

2

4

3

Squalene

Mevalonate

Acetate

Activated isoprene

Cholesterol

106106

HMG-CoA reductas

e

GÑ 1 :Söï taïo thaønh MEVALONAT

HMG-CoA synthase ở tếbào chất khác với HMG-CoA synthase trong ty thể trong tổng hợp thểketon

HMG-CoA synthase

HMG-CoA reductasemaáu choát ñieàu hoøa vaän toác toång hôïp cholesterol

β-Hydroxy-β -methylglutaryl-CoA

HMG-CoA

107107

GÑ 2: Bieán ñoåiMEVALONAT thaønh 2 ISOPREN hoaït hoùa:

6 nhoùm isoprene hoaït hoùa seõ lieân keát laïi thaønh squalen

108108

Squalen synthase(từ đầu đến đuôi)

(30 C)

GÑ 3:Keát hôïp 6 ISOPREN hoaït hoaù taïo SQUALENE (30C)

(10 C)

Farnesyl pyrophosphate(15 C)

Squalene (18 C)

Prenyl Transferase(từ đầu đến đuôi)

Prenyl Transferase(trùng hợp từ đầu đến đuôi )

Farnesyl pyrophosphate

Δ 3-Isopentenyl pyrophosphate

Geranyl pyrophosphate(10 C)

Dimethylallyl pyrophosphate Δ3-Isopentenyl pyrophosphate

109109

GÑ 4 :Ñoùng voøng taïo phaân töûSTEROID

Squalen monooxygenase

Cyclase

Cyclase

Nhieàu böôùc

Cholesterol

Lanosterol

ErgosterolStigmasterol

Squalene 2,3-epoxide

Squalene

110110

CHOLESTEROL

ÑÑooääng vang vaäät cot coùù xxööông soông soááng : phang : phaààn lôn lôùùn cholesterol ton cholesterol toåång hông hôïïp p tataïïi gan, gai gan, gaéén van vaøøo mao maøøng teng teáá babaøøo gano ganPhaPhaààn lôn lôùùn cholesterol sau khi ton cholesterol sau khi toåång hông hôïïp seõ vap seõ vaøøo mao maùùu du dööôôùùi 3 i 3 dadaïïng:ng:–– Cholesterol maCholesterol maäät .t .–– Acid maAcid maäät.t.–– Cholesteryl este ( cholesterol este hoCholesteryl este ( cholesterol este hoùùa): ka): kîî nnööôôùùc nhiec nhieààu hôn u hôn ññeeåå

ddöïöï trtrööõ trong gan hay õ trong gan hay ñöñöôôïïc vac vaään chuyen chuyeåån n ññeeáán can caùùc moâ khac moâ khaùùc c ññeeåå ñöñöôôïïc c xxöûöû duduïïng (tang (taïïo mao maøøng teng teáá babaøøo , tao , taïïo hormone seroide ôo hormone seroide ôûû vovoûû ththööôôïïng ng thathaään ,van ,vaøø ôôûû tuyetuyeáán sinh dun sinh duïïc ,lac ,laøø tietieààn chan chaáát cut cuûûa vitamin D)a vitamin D)

111111

CHOLESEROL ESTE

Taïo ra ôû gan nhôø ACAT (Acyl CoA Cholesterol acyl transferase)

Trong maùu taïo cholesterol este nhôøLCAT (Lecithin -cholesterol acyl transferase)

Lecithin cholesterol acyl transferase (LCAT)

Acyl CoA Cholesterol acyl transferase (ACAT)

112112

Cô cheá phaân tö ûñieàu hoøa toång hôïp Cholesterol:giải mã HMG-CoA reductase

ª SRE BP (Sterol Regulatory Element Binding Protein):điều hòa nồng độ sterolªGaén chaët SCAP (SREBP Cleavage-Activating-Protein) :khi SCAP cắt rời khỏi SREBP giúp hoạt hóa SREBP ª SCAP-SREBP taïi Heä Lieân Voõng Noäi Moâ(HLVNM):cảm nhận nồng độ sterol

ªKhi [Sterol] cao: sterol gaén vaøo SCAP laømSCAP -SREBP khoâng hoaït ñoäng

Caét bôûi protease thöù nhaát

Sterol gắn SCAP (làm SCAP không di chuyển được)

ªNoâng ñoä Sterol thaáp → sterol rôøi khoûi SCAP laøm SCAP-SREBP di chuyeån töø HLVNM ñeán boä Golgi taïi boä Golgi SREBP bò caét phía ñaàu C taän bôûi 1protease ,laøm SCAP rôøi ra.

Cholesterol sensor

113113

ªProtease thöù 2 caét ñaàu N taän cuûa SREBP →SREBP rôøi khoûi boä Golgi → vaø ñoaïn N taän SREBP di

chuyển vaøo nhaân → ↑ giaûi maõ gen maõ hoùa HMGCoA reductase toång hôïp Cholesterol vaø toång hôïp LDLR (LDL receptor)

Caét bôûi protease thöù hai

Phaàn hoaït ñoäng

Hoaït hoùa giaûi maõ gen HMG-CoA reductase

Bộ Golgi

Cô cheá phaân tö ûñieàu hoøa toång hôïp Cholesterol:giải mã HMG-CoA reductase

Nhân

114114

Hoạt động của SREBP

Hoạt hóa giải mã gen HMG-CoA reductase

Nồng độ Sterol cao

Nồng độ Sterolthấp

115115

ÑIEÀU HOØA SÖÏ TOÅNG HÔÏP CHOLESTEROL

TRUNG TAÂM laø:

HMGCoA reductase – P : dạng khoâng hoaït ñoäng

HMGCoA reductase töï do: dạng hoaït ñoängÖÙc cheá bôûi cholesterol (öùc cheá dò

laäp theå)

Laøm giaûm hoaït tính enzym : Glucagon & Glucocorticoid kích thích phosphoryl hoùa enzym

Laøm taêng hoaït tính enzym: Insulin , hormon Thyroid kích thich khöûphosphoryl cuûa enzym.

X : laø saûn phaåm chuyeån hoùa cuûa cholesterol thuùc ñaåy ly giaûi HMG-CoA reductase

öùc cheá taêng hoaït

HMG-CoA reductase

ACAT

HMG-CoA

ÖÙc cheá toång hôïp Receptor cholesterol →↓ nhaän cholesterol töøngoaøi vaøo

116116

ÑIEÀU HOØA SÖÏ TOÅNG HÔÏP CHOLESTEROL

ÑIEÀU HOØA BÔÛI HORMON :– Thuùc ñaåy toång hôïp cholesterol noâi baøo ↑ hoaït tính HMG-CoA

reductase (daïng khử phosphoryl) : insulin , Thyroid hormon.– Thuùc ñaåy↓toång hôïp cholesterol noâi baøo ↓ hoaït tính HMG-

CoA reductase (daïng phosphoryl hoùa) : Glucagon, Glucocorticoide.

CHOLESTEROL NOÄI BAØO TAÊNG :– Hoaït hoùa ACAT noäi baøo taïo cholesterol este– ↓ toång hôïp cholesterol :do thuùc ñaåy ly giaûi

HMG-CoA reductase .– ↓toång hôïp LDL receptor ↓ tieáp nhaän cholesterol töø ngoaøi vaøo

teá baøo.

117117

Roái loaïn ñieàu hoøa toång hôïp cholesterol gaây beänh lyù maïch maùu traàm troïng

Cholesterol do cô theCholesterol do cô theåå totoåång hông hôïïp vap vaøø ttöøöø ththöùöùc aên c aên ñöñöa vaa vaøøo , o , neneááu vu vööôôïït quat quaùù nhu canhu caààu cô theu cô theåå gaây tgaây tíích tuch tuïï cholesterol cholesterol leân thaleân thaøønh manh maïïch(LDLch(LDL--cholesterol) cholesterol) xô vxô vööõa õa ññooääng mang maïïchch↑↑Cholesterol gia Cholesterol gia ñìñìnhnh ::−−Cholesterol maCholesterol maùùu rau raáát cao t cao gaây magaây maûûng xô vng xô vööõa traõa traààm m trotroïïng ông ôûû tretreûû em em do do suy giasuy giaûûm receptor LDL m receptor LDL (cholesterol khoâng va(cholesterol khoâng vaøø ñöñöôôïïc tec teáá babaøøo o gaây magaây maûûng xô ng xô vvööõa).õa).−− Do cholesterol vaDo cholesterol vaøøo teo teáá babaøøo rao raáát t íít t vievieääc toc toåång hông hôïïp p

cholesterol nocholesterol noääi bai baøøo tieo tieááp tup tuïïc c ↑↑(do khoâng co(do khoâng coùù ttíín hien hieääu u ññieieààu hou hoøøa va vìì cholesterol khoâng vacholesterol khoâng vaøøo o ñöñöôôïïc tec teáá babaøøo)o)

118118

CHOLESTEROL laøtieàn chaát cuûa nhieàu

chaát coù hoaït tính sinh hoïc quan troïng

Vỏ thượng thận

119119

CHOLESTEROLlaø tieàn chaát cuûa

caùc hormon STEROID

Hormone sinh duïc nam vaø nöõ.Aûnh höôûng ñeán ñaëc tính sinh duïc thöùcaáp ; ñieàu hoøa chu kyø

sinh saûn

Taùc ñoäng ñeán chuyeån hoùa protein vaø

glucide;öùc cheá ñaùp öùng mieãn dòch,vieâm vaø dò

öùng

Ñieàu hoøa taùi haáp thu Na+,Cl− ,HCO3

− taïi thaän

120120

TY THEÅ

Pregnenolone

Oxidase

Desmolase

CHOLESTEROL taïo Pregnenolone laø tieàn chaát cuûa

caùc hormon STEROID

Phaûn öùng xaûy ra trong ty theåcuûa voû thöôïng thaän , buoàng tröùng , nang chín hoaøng theå,nhau ,tinh hoaøn (Nôi saûn xuaát hormon steroid)

121121

Cholesterol Pregnenolone Progesterone

Desmolase(Ty thể)

Hệ liên võng nội mô

AldosteroneTestosterone

Cortisol

β-Estradiol

122122

CHOLESTEROL laø tieàn chaát cuûa caùc ACID MAÄT

MUOÁI MAÄT ôû gan

Taurocholic acid Glycocholic acid

Cholic acid

Taurin Glycine

7α - Hydroxylase

7α-Hydroxycholesterol

Cholesterol

Tóm tắt tổng hợp cholesterol , sterol

Cholesterol được thành lập từ AcetylCoa trong 1 loạt phản ứng phức tạp , với chất trung gian là β-hydroxy- β-methylglutarylCoA mevalonat và 2 isoprene hoạt hóa ,dimethylallyl pyrophosphate vàisopentenyl pyrophosphate .Trùng hợp các đơn vị isoprene tạo nên squalene không vòng , sau đó squalene đóng vòng tạo cholesterol và các nhánh bên .Tổng hợp cholesterol được điều hòa bởi hormone và đồng thời bịức chế bởi nồng độ cholesterol trong tế bào thông qua SCAP-SREBP điều khiển việc giải mã enzym HMG-CoA reductase.Hormone Steroide (Glucocorticoide, mineralocorticoide vàhormone sinh dục ) được tổng hợp từ cholesterol bằng cách thêm vào nhánh bên của vòng sterol những phân tử oxygen .

123123

124124

Cholesterol và cholesterol este được vận chuyển trong máu dướidạng lipoprotein –huyết tương .VLDL chuyên chở cholesterol,cholesterol este ,TG từ gan đến cácmô khác .trong quá trình di chuyển dưới tác dụng củaLipoprotein lipase vách động mạch thủy phân TG trong VLDL tạo thành IDL rồi LDL .LDL giàu cholesterol và cholesterol este được tiếp nhận bởireceptor bề mặt các tế bào nhờ nhận ra Apo B100 của LDL vànhờ quá trình ẩm bào .LDL được xem là thủ phạm gây xơ vữađộng mạch (Cholesterol xấu).HDL lấy đi cholesterol từ máu và chuyên chở ngược về gan .HDL được coi là cholesterol tốt.Chế độ ăn giàu cholesterol và yếu tố di truyền được coi là nguy

cơ đưa đến xơ vữa động mạch và bệnh tim mạch.

Tóm tắt tổng hợp cholesterol , sterol