Linnovation thérapeutique en Oncologie Fabien Calvo - CIC et Inserm E 334 - Hôpital Saint-Louis -...
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L’innovation thérapeutique en OncologieFabien Calvo - CIC et Inserm E 334 - Hôpital Saint-Louis - Paris
![Page 2: Linnovation thérapeutique en Oncologie Fabien Calvo - CIC et Inserm E 334 - Hôpital Saint-Louis - Paris.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062621/551d9d84497959293b8bf6a5/html5/thumbnails/2.jpg)
1945
1950
1960
1970
1980
1990
2000
Nitrogen mustardMercaptopurineMethotrexateBusulfanCyclophosphamideChlorambucil5FluoruracilVinblastin-VincristinActinomycin DL-PAMAraCMOPPBleomycinDoxorubicinDTIC-CCNUCis PlatinVP16Mitoxantrone
Taxol-TaxotereOxaliplatin-Herceptin-RituximabGlivec
First complete remissions in hematological malignancies
Relapses and resistance to chemotherapy
Drug combinations
Multi- drug- resistance (MDR)Oncogenes- growth factors and receptorsMonoclonal antibodies
P glycoprotein and drug effluxAntioncogenes
Cell cycle and signalling
Genetics of familial tumorsMolecular targetting
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Progression in drug approval - ONCOLOGY- Data from NCI
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HN
N
F
O
OH
H
HN
NOH
H
O
HH
H
HN
N
C CH
H
H
O
O
1
FU FUH25 _
Eniluracile
A
B
O
HO OH
N
NO
N O
F
H
O
HO OH
HN
NO
F
O
HN
NO
F
O
H
5-FU (4)
5'-DFUR (3)
5'-DFCR (2)
dThdPase
TUMEUR
CAPECITABINE
Strategies to improve old treatments
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Strategies to improve old treatments
PtNH3Cl
Cl NH3
O
O
O
OPt
NH3
NH3 CISPLATINE
CARBOPLATINE
Oxalato 1,2-trans-L-diaminocyclohexane platinium(OXALIPLATINE)
NH2
NH2
PtO O
OO
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Apoptosis
p53
Absence of trophic signals
Specific signals from other cells
DNA Damage
Trophic signals
Proliferation Apoptosis
Differentiation
Cell and tissue homeostasis
Growth arrest repaircycling
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MutationsAmplificationsTranslocationsDeletions
Migration
Metastasis neo- vascularization
Proliferationp53 ?
DNA Damage Apoptosis
Differentiation
Tumor Promotion and Progression
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From Hanahan and Weinberg – Cell 2000
Complexité croissante: les tumeurs solides
Invasion tissulaire et métastase
Potentiel réplicatif illimité
Angiogenèse active
Insensibilité aux régulateurs négatifs
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Cibles moléculaires: trois pathologies modèles - trois cibles
Complexité croissante :
• Leucémie myéloide chronique: bcr-abl: «cible moléculaire unique»
• Cancer du sein : HER2
• Cancer bronchique : EGFR
Pas de « ciblemoléculaire »unique évidente
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LMC: Imatinib mesylate (Glivec)
LMC Phase chronique: 88% RH- 88% RHC
LMC Phase accélérée: 63% RH- 28% RHC
LMC Phase blastique: 26% RH- 4% RHC
LAL-B chromosome Philadelphie: <5% RHC
Inhibiteur « spécifique » de la kinase bcr-abl (molecular driver)
Phase 2
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Imatinib mesylate
O Brien et al NEJM, 2003
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LMC et résistance au Glivec
• Les mutations de abl ( site de liaison au glivec ou site catalytique) préexistent au traitement (C. Preudhomme, Sem Hematol, 2003)
• Amplification de bcr-abl (18%) • Liaison à alpha-1 Glycoprotéine Acide (J. Larghero
et al. Biochem. Pharmacol. 2003)
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Leucémies aigues et chroniques à chromosome Philadelphie
Deininger M, Nat Genetics, 2004
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From Lehninger, 2000G1
G2
S
M Cdk4 D
Cdk6 D
Cdk2 E
Cdk1 B
Cdk1 A
Cdk2 A
E2F
Antibodies-antisense- ribozymes to GF or GFRcVEGF/ Her2-EGFR-VEGFRInhibitors of tyrosine kinaseEGFR-VEGFR-PDGFR...
Ras inhibitors: FTIkinase inhibitors of transduction
intermediates
Cyclin-CDK inhibitors
TK or STK inhibitorsof transduction: Glivec
RB
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L’hypoxie L’activation de récepteurs de facteurs de croissance (TyrK)L’activation d’oncogènes (B-raf)
Activation de facteurs de transcription HIF1 et 2 - et
VEGF, TGFa, PDGFPTHrP
VHL exerce aussi son activité en stabilisant les ARNmdes gènes cibles
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Activation de la secrétion des VEGFVEGF121 et 165 solublesVEGF 189 et 206 non SolublesActivation de protéases matricielles (MMPs et TIMPS)Prolifération endothélialeMigration endothéliale
Facteurs proangiogéniques:EGFs, FGFs, HGF, PDGF-BBVEGFProteases matricielles (MMP)Inducteurs de MMP (EMMPRIN)uPAOncogenes (ras, src, raf)IL1, -6, -8, EndothelineEPO, ThrombopoietineProconvertases
Facteurs antiangiogéniques:TIMP1 & 2PAI-1IL10, IL12Angiopoietin, Endostatin, Interferon, PF4Thrombospondine
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Résultats•La quantité de transcrits VEGF121 dans les
LAM est supérieure à celle des contrôles (25.9
vs 1.9 copies de VEGF121/ 1000 copies de
b2m ; p<0.001)
• Il n’y a pas de relation entre le transcrit du
VEGF121 et l’age (p = 0.90), le sexe (p =
0.08), le chiffre de GB (p = 0.96), le caryotype
(p=0.29), la dose intensité d’AraC (p=0.29)
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Dis
ease f
ree s
urv
ival (r
ate
)
Time (months)O
vera
ll s
urv
ival (r
ate
)Time (months)
P< 0,0008 P< 0,0006
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Avastin: Etude de phase 3 dans les cancers colorectaux (control: FU-FOL-IRI)
Hurwitz et al, NEJM, 2004
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Avastin: Etude de phase 2 randomisée dans les
cancers du rein
Yang JC et al. NEJM, 2003
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Tumor cells
EMMPRIN
EMMPRIN
MMPs
EMMPRIN soluble
Paracrine interactions of
tumor – stromal cells
MMPs
Tang et al. Mol Cancer Res, 2004
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In vivo In vivo : NS2T2A1-: NS2T2A1-AS AS cells in nude micecells in nude mice
a : NS2T2A1V, b : NS2T2A1 – EGFR-AS
Ménashi-Serova et al, 2003
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ERBB2 et cancers du sein
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ERBB2ERBB2
trastuzumab et pertuzumab
EGFREGFR ERBB2ERBB2 ERBB3ERBB3 ERBB4ERBB4
EGFEGF NRG1NRG1
EGFREGFRERBB2ERBB2
HomodimèresHomodimères
ERBB3ERBB3 ERBB2 ERBB2
HeterodimèresHeterodimères
EGFEGF NRG1NRG1
InhibiteursInhibiteurs
Liga
nds
Rec
epto
rs
Dimérisation des récepteurs HER
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Cancers du sein- ERBB2 et trastuzumab (Hu-Mab)
• Actif si ERBB2 est amplifié ou surexprimé (FISH-RT-PCR-IHC)
• Hu-Mab seul: 11% RC+RP; with CDDP: 24%RR• 1ère ligne: 26%• effets toxiques : fievre, frissons, douleurs• Avec DOX+CPM ou taxol: RR: 56%, benefice sur la
survie• Potentialise la toxicité cardiaque deDOX
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Synergie des anticorps monoclonaux anti ERBB2 (trastuzumab et pertuzumab
• Inhibition de la prolifération
• Induction de l’apoptose• Augmentation de la
disruption des dimères de HER2
Nahta et al. Cancer Res 2004
![Page 27: Linnovation thérapeutique en Oncologie Fabien Calvo - CIC et Inserm E 334 - Hôpital Saint-Louis - Paris.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062621/551d9d84497959293b8bf6a5/html5/thumbnails/27.jpg)
Pegram et alJNCI 2004
![Page 28: Linnovation thérapeutique en Oncologie Fabien Calvo - CIC et Inserm E 334 - Hôpital Saint-Louis - Paris.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062621/551d9d84497959293b8bf6a5/html5/thumbnails/28.jpg)
Pegram et alJNCI 2004
Association Chimiothérapie – trastuzumab chez les patients ERBB2+
![Page 29: Linnovation thérapeutique en Oncologie Fabien Calvo - CIC et Inserm E 334 - Hôpital Saint-Louis - Paris.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062621/551d9d84497959293b8bf6a5/html5/thumbnails/29.jpg)
Inhibiteurs de kinases de EGFR
![Page 30: Linnovation thérapeutique en Oncologie Fabien Calvo - CIC et Inserm E 334 - Hôpital Saint-Louis - Paris.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062621/551d9d84497959293b8bf6a5/html5/thumbnails/30.jpg)
Famille des inhibiteurs de tyrosine kinase de EGFR
Agent EGFR IC50 (µM) HER2 IC50 (µM) Irreversible
EGFR-specific and reversible
Gifitinib 0.02 3.7 No
Erlonitib 0.02 3.5 No
PKI-166 0.02 NR No
EGFR-specific and irreversible
EKI-569 0.038 1.2 Yes
PAN-HER reversible
GW2016 0.011 0.009 No
PAN-HER irreversible
CI-1033 0.0008 0.019 Yes
![Page 31: Linnovation thérapeutique en Oncologie Fabien Calvo - CIC et Inserm E 334 - Hôpital Saint-Louis - Paris.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062621/551d9d84497959293b8bf6a5/html5/thumbnails/31.jpg)
Gefitinib et cancers bronchiques
• inhibe spécifiquement la kinase de l’EGFR (40-80% surexpression dans les NSCLC)• 10 à 19 % de réponse dans des essais de phase 2• Deux essais de phase 3 : absence de bénéfice thérapeutique• Des mutations au voisinage du site catalytique de la kinase sont associées aux réponses thérapeutiques• Les patients sont non fumeurs, avec un adénocarcinome (J. Paez et al. Science 2004 et TJ Lynch et al. NEJM 2004)
![Page 32: Linnovation thérapeutique en Oncologie Fabien Calvo - CIC et Inserm E 334 - Hôpital Saint-Louis - Paris.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062621/551d9d84497959293b8bf6a5/html5/thumbnails/32.jpg)
Les mutants de EGFR ont une augmentation de la réponse kinase à l’EGF
Les mutants de EGFR ont une plus grande sensibilité aux effets de gefitinib
Lynch TJ et al. NEJM 2004
![Page 33: Linnovation thérapeutique en Oncologie Fabien Calvo - CIC et Inserm E 334 - Hôpital Saint-Louis - Paris.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062621/551d9d84497959293b8bf6a5/html5/thumbnails/33.jpg)
Menashi et al. Cancer Res 2003
Enhanced Matrix Metalloprotease Inducer
![Page 34: Linnovation thérapeutique en Oncologie Fabien Calvo - CIC et Inserm E 334 - Hôpital Saint-Louis - Paris.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062621/551d9d84497959293b8bf6a5/html5/thumbnails/34.jpg)
FAD
Procaspase 8
Caspase 8
Bid
Truncated Bid
Procaspase 3
Caspase 3
Apopototic substrates
Apoptosome
Procaspase 9
IAPs
Smac/DIABLO
AIF
Cytochrome c
Apaf 1
CD95L
Bcl-XL
Bcl-2
Bax
p53
C-FLIPDNA damage
CD95
![Page 35: Linnovation thérapeutique en Oncologie Fabien Calvo - CIC et Inserm E 334 - Hôpital Saint-Louis - Paris.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062621/551d9d84497959293b8bf6a5/html5/thumbnails/35.jpg)
Mitochondria membrane permeability
Bim
Apoptotic stimulus
Bad
Bid
Noxa
Bmf
Bak
Ba
x
Cytochrome cSmac/DIABLOHtrA2/OmiAIFEndonuclease G
Bcl-2
Bcl-2 is altered in Cancers (Lymphoma, AML, Prostate, breast, colonCa)