Síndrome Hemofagocítico Linfohisticiotosis hemofagocítica · neutropenia
Linfohistiocitosis Hemofagocítica
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INTRODUCCIÓN
Linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) es un síndrome agresivo y potencialmente mortal secundario a una activación inmune excesiva (monocito-macrofágica) vinculada a falla inmunitaria de linfocitos T citotóxicos y natural killer.
Con mayor frecuencia afecta a menores de 18 meses de edad, sin embargo actualmente existe un aumento significativo de reportes en adultos.
Ocurre como un trastorno familiar o esporádico, siendo las infecciones un disparador común.
Difícil diagnóstico debido a la rareza del síndrome, su presentación clínica variable, y la falta de especificidad de los hallazgos clínicos y de laboratorio.
El inicio inmediato del tratamiento es esencial para la supervivencia de los pacientes afectados (el mayor obstáculo es el retraso en el diagnóstico)
CLASIFICACIÓN
LHH primariaLinfohistiocitosis hemofagocítica familiar (LHF)
Autosómica recesivaMás frecuente en lactantes (70-80% <6 meses)
1.2 casos/1.000.000 individuos/año
LHH secundariaAdquirida - esporádica - reactiva
Adultos sin mutación conocida (no excluye mutación)
Ueda I, et al. Br J Haematol. 2003 Mayo; 121 (3): 503-10.
InmunodeficienciasNeoplasias (Enf. Linfoproliferativas)
InfecciosasAutoinmunes
La mutación más frecuente es LHF2 (gen de perforina)Otras mutaciones: MUNC13.4 (LHF3) - STX 11 (LHF4) –
STXBP2 (LHF5)La mutación LHF1 no se encuentra caracterizada (alta incidencia
en Japoneses adultos 1/800.000)
CLASIFICACIÓN
LHH secundaria e infeccionesEtiología más frecuentemente reportada VEB
Mayor incidencia en Asia (cepa más virulenta de VEB?)
Reactivación de infección pasada o infección aguda por VEB
Otras:
Tabata YS, et al. Leuk Lymphoma.2000;38(3–4):373–380.
Trasplantados (adenovirus, parvovirus B19)Fármacos
inmunosupresores (CMV)
VHB VHC (+VHE)
Influenza Dengue
VIH
Trasplantados (Bartonella sp)
Asplénicos (Babesia sp)
TBC(numerosos
reportes)
Leishmania spPlasmodium sp
Trasplantados(Toxoplasma
gondii )
VIH(Candida sp,
Histoplasma capsulatum )
George MR. J Med Blood 2014 Jun 12; 5: 69-86. doi: 10.2147 / JBM.S46255.
CLASIFICACIÓN
LHH secundaria y autoinmunidad Síndrome de activación de macrófagos (MAS)
Artritis idiopática juvenil (50,2%: 10% clínica y 30 - 40% subclínica)
LES (22,3%)
Enf de Still (8,8%)
Enf Kawasaki (5,9%)
Otras:
Poliarteritis nodosa, Enfermedad mixta del tejido conectivo, Sarcoidosis, Esclerosis sistémica, Síndrome de Sjögren,
Dermatomiositis, Granulomatosis de Wegener
Puede desarrollarse durante: la presentación, el tratamiento, en asociación con una infección concomitante).
Atteritano M, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012 Oct;16(10):1414-24
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Forma de presentación Síndrome febril 93-96%Esplenomegalia 69%-97%
Hepatomegalia 67%-95% (ictericia)
Linfadenopatía 33%
Rash - 31%
Síntomas neurológicos - 33%
FALLA MULTIORGÁNICAHipotensión severa
SDRA (45%)IRA (16%)
Ramos-Casals M., et al. Lancet 2014; 383:1503
Síntomas NeurológicosSe observan en un tercio de los pacientes
ConvulsionesAlteración del sensorio (Encefalitis)
AtaxiaNeuropatía periférica difusa 69-70%
LCR anormal 50% (pleocitosis – histiocitos – linfocitos)
Síndrome de encefalopatía posterior reversible Cefalea
Alteraciones visuales
Hemorragias retinianas
Edema del nervio óptico
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
López-García, F., et al. Rev. Neurol 2004; 38 (3): 261-266
EXÁMENES COMPLEMENTARIOS
Citopenias Afectan a dos o tres líneas en sangre periférica
Más frecuente anemia (Hb<10g/dl) y trombocitopenia (<100.000/mm3)
Puede manifestarse tardíamente en el MAS (valores previamente elevados)
EXÁMENES COMPLEMENTARIOS
Ferritina La ferritina intracelular es no glicosilada
(> células reticuloendoteliales y hepatocitos)
Valores >500, 5.000, y 10.000 ng/ml se observaron en 93%, 42%, y 25%, respectivamente (y 2,950 ng/m)
Ferritina glicosilada (Fg)
Ferritina glicosilada <10% - LHH
La ferritina en suero es glicosilada (VN: 60 a 80%)
[ferritina]p aumenta concomitantemente con su síntesis intracelular (con Fg normal o levemente disminuida)
En la Injuria tisular (más frecuente hepática) hay aumento de la ferritina no glicosilada (con Fg francamente disminuida)
Fardet, L. et al. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 58, No. 5, May 2008, pp 1521–1527
HígadoTransaminasas elevadas (mayor a tres veces su límite superior)
Elevación de la LDH
Elevación de Bilirrubina (entre 3 y 25mg/dl)
Elevación de GGT (x infiltración de linfocitos y macrófagos en el tracto biliar)
Hipertrigliceridemia
Alteración de la coagulación y/o coagulación intravascular diseminada (frecuentes)
Infiltración linfocitaria periportal (biopsia)
EXÁMENES COMPLEMENTARIOS
Aspirado de Médula ÓseaEvaluar causas de citopenias
Hemofagocitosis (varía de 25 a 100%)
Descarta causas infecciosas y neoplásicas
EXÁMENES COMPLEMENTARIOS
R. Fernández Rodríguez, et al. Rev Clin Esp.2012;212:e19-22
Rivière S, et al. Am J Med 2014;127: 1118.
TRATAMIENTO
PROTOCOLO HLH 94/HLH 04
Supervivencia global 55% (seguimiento 3.1 años)
ETOPÓSIDODEXAMETASONA
METOTREXATE INTRATECAL (+ HIDROCORTISONA)CICLOSPORINA
Reevaluación a las 8 semanasTRASPLANTE ALOGÉNICO DE MO?
Alto grado de sospecha
Determinar etiología lo antes posible
Henter JI,, et al. The FHL Study Group of the Histiocyte Society. Semin Oncology. 1991;18:29-33.
Henter JI,, et al. Pediatric Blood Cancer. 2007;48:124-31.
TRATAMIENTO
INDUCCIÓNETOPÓSIDO
DEXAMETASONAMETOTREXATE INTRATECAL
Sin respuesta (o respuesta parcial) a las 2-3 semanas, terapia de rescate:
Globulina antitimocito (GAT)Alemtuzumab 1mg/Kg dividido en 4 días
Reevaluación hasta las 8 semanasTRASPLANTE ALOGÉNICO DE MO?