Limmunothérapie Camille Bellier Jonathan Chabout Yannick Elipot Céline Pellentz Marianne Simon 27...
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L’immunothérapie
Camille BellierJonathan Chabout
Yannick Elipot Céline Pellentz
Marianne Simon
27 mars 2007 M1 UE Immunologie renforcée
Introduction
Vaccination thérapeutique
Anticorps monoclonaux
Traitements immunosuppresseurs
Existe thérapies anti-cancéreuses par injection de DC activées.Les Dex pourraient ils avoir le même effet (1996)?
Conclusion
Définition
Cellules dendritiques
Exosomes
Exosomes et immunothérapie anti-cancéreuse
Qu’est ce qu’un exosome?
André et al, 2004
Exosome: petite vésicule (environ 90nm de diamètre) sécrété par différents types cellulaires, issu de la fusion des endosomes tardifs avec la membrane plasmique.
Composition:
Protéines liées au cytosquelette, impliquées dans la transduction du signal, enzymes, hsp…
+, dans les dexosomes:
- Enrichis en CMH I et II
-Molécules costimulatrices des T (CD86 = B7.2…)
-Tétraspanines
-…
Les dexosomes contiennent toutes les molécules nécessaires à la fonction des DC.
Introduction
Vaccination thérapeutique
Anticorps monoclonaux
Traitements immunosuppresseurs
Conclusion
Définition
Cellules dendritiques
Exosomes
Exosomes et immunothérapie anti-cancéreuse
Les différentes étapes de mise au points d’un médicament comme celui-ci
Étapes pré-cliniques
Tests d’activation de LT humains
Tests d’injection dans des Souris porteuses de tumeurs
Étapes cliniques
Phase I: faisabilité, effets secondaires
Phase II: effets,détermination dose optimale, posologie
Phase III: test efficacité, comparaison avec traitements existants et/ou placebo
Phase IV: suivi à long terme, état de tout traitement sur le marché
In vitro In vivo
Exosomes: HLA I / pept chargé
Bon CMH indisp sur exosomes
Peu importe le CMH de la cellule dend
Pas d’activation directe des LT par les exosomes
Pept essentiel
Les exosomes rendent les DC compétentes pour l’activation des LT8 en leur transférant les
protéines nécessaires
Exosomes et immunothérapie anti-cancéreuse
Introduction
Vaccination thérapeutique
Anticorps monoclonaux
Traitements immunosuppresseurs
Conclusion
Définition
Cellules dendritiques
Exosomes
Études précliniques: travail in vitro
+
LT8 Mart1-spé
Sécrétion d’interféron γ ?
CMH I A2+
CMH I A2-
Mart1 = peptide tumoral
André et al, 2004
Perspectives:Essais à poursuivre, résultats encourageants
Tenter d’augmenter l’activation des LT (adjuvants, déplétion des LT reg…)Mieux comprendre le mécanisme impliquant l’action des cellules NK
Exosomes et immunothérapie anti-cancéreuse
Introduction
Vaccination thérapeutique
Anticorps monoclonaux
Traitements immunosuppresseurs
Conclusion
Définition
Cellules dendritiques
Exosomes
Essai clinique: 2 phases 1 en 2005
Morse et al, USA
Escudier et al, IGR
Objectifs phase I:
Faisabilité: OK, exosomes peuvent être produits à partir de patients atteints de cancers avancés comme à partir de porteurs sains.
Tolérance: OK, peu d’effets secondaires, aucun grave (fièvre grade 1 chez quelques patients).
Effets du traitements constatés:
Régressions de la tumeur chez certains patients
Pourtant, activation des LT faible ou nulle (présence de LT régulateurs? Patients immunodéprimés?)
Observation d’une activation des NK (démontrée plus tard in vitro), infiltrent tumeur
Introduction
Vaccination thérapeutique
Anticorps monoclonaux
Traitements immunosuppresseurs
Problématique,conclusion,etc…
Conclusion
Polyclonaux
Définition
Mode d’action
Cytotoxique
Modulateur
Préciblage
Agoniste/ antagoniste
Présentation des anticorps monoclonaux
Structure, caractéristiques les distinguant des polyclonaux
Schéma Ac? Explication avantage clonalité, decouverte…
Introduction
Vaccination thérapeutique
Anticorps monoclonaux
Traitements immunosuppresseurs
Problématique,conclusion,etc…
Conclusion
Polyclonaux
Définition
Mode d’action
Cytotoxique
Modulateur
Préciblage
Agoniste/ antagoniste
Présentation des anticorps monoclonaux
Les différents types d’anticorps monoclonaux utilisés en immunothérapie
Importance d’Ac humanisés, les différentes techniques pour y parvenir au cours du temps
Introduction
Vaccination thérapeutique
Anticorps monoclonaux
Traitements immunosuppresseurs
Problématique,conclusion,etc…
Conclusion
Polyclonaux
Définition
Mode d’action
Cytotoxique
Modulateur
Préciblage
Agoniste/ antagoniste
Diversité des modes d’action
Cf. schéma M.A. Poulx
Introduction
Vaccination thérapeutique
Anticorps monoclonaux
Traitements immunosuppresseurs
Pb: immunosuppression => fragilité accrue face aux infections
Conclusion
But
Allergie
Greffe
Maladies autoimmunes
Immunosuppression anti rejet de greffe
Rejet de greffe et traitements pour l’éviter
Transplantation indiquée dans de + en + de cas (élargissement critères d’âge, diminution des contre-indications…)
MAIS
Rejet des allogreffons
3 types de réactions de rejet:
-Hyperaigue: très rapide, surtout humorale, rare mais très violente,
-Aigue: quelques jours après, surtout cellulaire, nombreuses cellules T infiltrées,
-Chronique: mois ou années plus tard, répond très mal aux immunosuppressions.
Thérapies utilisées
Thérapies immunosuppressives
Inhibition de l’expression de cytokines ex: corticoïdes, ciclosporine (anticalcineurine)
Inhibition de l’action des cytokines ex: Ac monoclonaux anti-IL2
Inhibition prolifération cellules activées ex: Cellcept (antimétabolite), rapamycine (--| mTor)
Introduction
Vaccination thérapeutique
Anticorps monoclonaux
Traitements immunosuppresseurs
Le protocole empêche le rejet de greffe de cœur chez la Souris
Conclusion
But
Allergie
Greffe
Maladies autoimmunes
Immunosuppression anti rejet de greffe
Un exemple de traitement en cours d’étude: activation des LT régulateurs
Buschell et al, 2005
Etat actuel: étude pré-clinique sur modèle souris
Thérapie: double injection d’anticorps anti-CD4 et d’antigènes du donneur
Observation: prolifération de LT régulateurs CD4+ CD25+
Ac + Ag
Ac seul
Ag seul
Introduction
Vaccination thérapeutique
Anticorps monoclonaux
Traitements immunosuppresseurs
Immunosuppression spécifique, n’affecte pas la réponse anti-virale.
Conclusion
But
Allergie
Greffe
Maladies autoimmunes
Immunosuppression anti rejet de greffe
Un exemple de traitement en cours d’étude: activation des LT régulateurs
Buschell et al, 2005
Les LT issus des animaux traités présentent le même % de lyse spécifique que ceux des rats naïfs.
« ELISA »: cellules MDCK incubées avec extraits de poumon, puis fixées, Ac
anti-HA, Ac II couplé HRP
Ne reste pas plus de particules virales chez les animaux traités que
chez les animaux naïfs.
BONUS
Bonus présentation des anticorps monoclonaux
Immunisation d’un animal
Prélèvement d’un clone de lymphocyte B de la rate Cellule de myélome
fusion
Sélection des hybridomes
Production des Anticorps
Purification des anticorps
Utilisation des anticorps monoclonaux
Isolement des hybridomes spécifiques de l’Ag
Sélection des clones de meilleure affinité pour l’antigène
Production d’Ac monoclonaux par la technique des hybridomes
Bonus anticorps anti CD4 contre le rejet de
greffe
Les Ac anti-CD4 permettent la production de cellules T FoxP3+ régulatrices
Mécanisme d’action des LT régulateurs CD4+ CD25+
CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells: from basic research to potential therapeutic use.
C. Mottet, D. Golshayan
Bonus exosomes et immunothérapies anti-
tumorales
Comparaison de la composition des dexosomes et des cellules dendritiques
CMH I
CMH II
Chaine invariante
Test Souris: effet anti- tumoral d’un traitement à base d’exosomes
1998
Test in vitro: induction de la lyse spécifique de cellules de mélanome (FON) exprimant Mart1, par des LT CD8+
Ac anti HLA A2
André et al, 2004
Ag de tumeur Dexosome de CMH I A2+