08/03/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 1

Lidokain – 2. stopnja

Katedra za farmacevtsko kemijo

08/03/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 2

Pregled sinteznega postopka

Reakcijska shema:

Zakaj dodamo 3 ekvivalente dietilamina?

Zakaj pri izolaciji nakisamo z 1 M HCl?

Kaj imamo po nakisanju v vodni in kaj v organski fazi?

Zakaj naalkalimo z 1 M NaOH? Ali lahko namesto NaOH

uporabimo natrijev karbonat?

Nukleofilna substitucija

(najverjetneje SN2 – zakaj?)

08/03/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 3

Pregled sinteznega postopka

Nukleofilna substitucija:

dva mehanizma:

- SN1 (preko karbokationa)

- SN2 (preko trigonalnega bipiramidalnega prehodnega stanja)

Kriteriji, ki določajo mehanizem:

- elektrofil

- topilo

- nukleofil

Hitrost nukleofilne substitucije je pri SN2 sorazmerna koncentraciji reaktantov, zato je smiselno enega izmed reaktantov dati v prebitku.

X X

NuNu

pocasi

++

++

H

H

Nu

R

X

08/03/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 4

Ekstrakcija

Porazdelitev spojine med dve topili, ki se med seboj ne mešata.

Ločba temelji na razliki topnosti spojine in primesi, ki jih skušamo odstraniti.

Naloga: Izpeljava formule mn = mv x [Vv/(Vo x Kd + Vv)]

mv – masa spojine, ki je na začetku v vodi

mn – masa spojine, ki je po n-ti ekstrakciji ostala v vodi

Vo – volumen organske faze

Vv – volumen vodne faze

Kd – porazdelitevni koeficient

m1 – masa spojine, ki ostane v vodi po 1. ekstrakciji

mo – masa spojine, ki preide v organsko fazo po 1. ekstrakciji (mv - m1)

Naloga: Spojina ima v sistemu etilacetat/voda logP = 0,5. Spojino raztopimo

v 50 ml etilacetata, nakar organsko fazo spiramo s 3 x 50 ml vode. Koliko

spojine ostane v organski fazi in kolikšen je celokupni izkoristek?

n

08/03/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 5

KD = Co / Cv

KD = ((mv – m1)Vv) / (Vo m1)) KD Vo m1 = mvVv – m1Vv

m1 = mv (Vv / (KD Vo + Vv)) Po 2. ekstrakciji:

m2 = m1 (Vv / (KD Vo + Vv)) = mv (Vv / (KD Vo + Vv))

2

Po n-ti ekstrakciji:

mn = mv (Vv / (KD Vo + Vv))

n

08/03/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 6

Priprava in reakcije primarnih,

sekundarnih in terciarnih aminov

Sinteza primarnih, sekundarnih in terciarnih aminov – glej seminar na strežniku!

Reakcije aldehidov ali ketonov z amini

08/03/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 7

Priprava in reakcije primarnih,

sekundarnih in terciarnih aminov

Nukleofilna narava enaminov je pomembna za reakcije alkiliranja in

aciliranja:

Lokalni anestetiki

mehanizem delovanja

odnos med strukturo in delovanjem

pomen posameznih funkcionalnih skupin v

molekuli lidokaina za biološki učinek

08/03/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 8

08/03/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 9

Strukturne zahteve za lokalno anestetično delovanje

08/03/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 10

Na+ - modulacija prenosa Vezava preferenčno na

napetostno odvisne Na kanalčke v refraktarni fazi: →preprečen vdor Na ionov

v nevrone in tvorba AP

→podaljšanje časa do nove

depolarizacije – lidokain

Karakterizacija produktov po sintezi in izolaciji

TLC

Tališče

NMR (EPR)

Masna spektrometrija

IR spektroskopija

Elementna analiza

08/03/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 11

08/03/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 12

NMR spekter lidokaina

08/03/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 13

Sintezne naloge

Sinteza KARTIKAINA

metilni ester 4-metil-3-(2-(propilamino)propionamido)-2-tiofen-

karboksilne kisline iz metilnega estra 3-amino-4-metiltiofen-2-

karboksilne kisline in 2-bromopropionilklorida

Sinteza BUTETAINA

2-(izobutilamino)-etil-4-aminobenzoat iz 2-aminoetanola in 4-

nitrobenzoilklorida

Sinteza N-benzil-N-fenil-1-metil-4-piperidinamin iz anilina in

1-metil-4-piperidona

08/03/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 14

Sintezne naloge

Sinteza prokaina; 2-(dietilamino)etil 4-aminobenzoat

iz 4-nitrobenzojske kisline in ustreznih reagentov

Sinteza tolikaina; metil 2-({(dietilamino)metil}karboksamido)-3-metilbenzoat

iz 2-amino-3-metilbenzojske kisline in ustreznih reagentov

Sinteza klorfeniramina; N²-(4-klorobenzil)-N²-{2-(dimetilamino)etil}-2-piridin amin

iz 4-klorobenzaldehida, 2-bromopiridina in 2-(dimetilamino)etilamina

Sinteza klenbuterola; 1-(4-amino-3,5-diklorofenil)-2-(terc-butilamino)-1-etanol

iz 4-nitroacetofenona in terc-butilamina

08/03/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 15

Naloga za dodatne točke