Lezione sulle Vasculiti

Le vasculiti

Prof. Raffaella Scorza

Unità di Allergologia e Immunologia Clinica&

Centro di Riferimento per le Patologie Autoimmuni Sistemiche

Università di Milano

Fondazione IRCCS Ospedale Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena

Vasculiti

Malattie eterogenee caratterizzate:

•a livello anatomo-patologico da lesioni infiammatorie dei vasi (arterie, arteriole, capillari, venule) con necrosi e infiammazione della parete e del tessuto perivascolare

•a livello clinico da manifestazioni variabili che dipendono dalla sede e dal tipo dei vasi interessati

• FORME:

– PRIMARIE

– SECONDARIE (es LES, AR etc.)

• ESTENSIONE ANATOMICA:

– ORGANO SPECIFICHE (es cute)

Classificazione

• In rapporto al calibro dei vasi interessati

• Al meccanismo patogenetico

Vasculiti primitive sistemiche

VasculitiNomenclatura delle vasculiti, sulla base del calibro dei vasi prevalentemente interessati (Consensus Conference di Chapel Hill, 1994 - da Oxford Textbook of Nephrology, 1998))

Le vasculiti primitive sono malattie rare

Arterite a cellule giganti incidenza: 220 – 270 casi/ milione (discendenti del nord Europa)

Arterite di Takayasu incidenza: 3/ milione negli USA

200 – 300/ milione in India e Giappone

M. di Behcet prevalenza 3/milione negli USA; 3000/milione in Turchia (via della seta)

Panarterite nodosa incidenza: 7/milione

m. di Kawasaki incidenza: 100/milione di bambini <5 aa

900/milione in Giappone

m. di Wegener incidenza: 4 – 8.5/milione

VasculitiNomenclatura delle vasculiti, sulla base del calibro dei vasi prevalentemente interessati (Consensus Conference di Chapel Hill, 1994 - da Oxford Textbook of Nephrology, 1998))

Tipo e calibro dei vasi coinvolti nelle diverse vasculiti

Al meccanismo patogenetico

• T cells - GRANULOMA

• ANCA-Correlate

• IMMUNOCOMPLESSI

Patogenesi del danno endotelialePatogenesi del danno endoteliale

Insulto Insulto vascolare

PGIPGI22 NONO ET1ApoptosisApoptosis

Incremento /interazione positivaIncremento /interazione positiva Inibizione /interazione negativaInibizione /interazione negativa

Attivazione delle cellule endoteliali

Espressione delle E-selectine con attivazione leucocitaria ed endoteliale

T cells - GRANULOMA

Patologia Meccanismo patogenetico Manifestazione Clinico-Patologiche

Arterite di Takayasu Risposta T-mediata contro mHSP-65/ hHSP-60

Mimetismo molecolare

Vasculite granulomatosa

Arterite a Cellule Giganti Risposta granulomatosa T-mediata. Vasculite granulomatosa

VASCULITIAnti Neutrophil Cytoplasm

Antibodies• c ANCA: pattern IF citoplasmatico

diretti contro proteinasi 3 (Pr3) granulomatosi di Wegener

• p ANCA: pattern IF perinucleare

diretti contro mieloperossidasi

WG, Churg-Strauss, poliangite microscopica

Pattern Citoplasmatico (c-ANCA)

Pattern Perinucleare (p-ANCA)

Anti Neutrophil Cytoplasm Antibodies

Vasculiti ANCA-associate

Possibile meccanismo patogenetico delle vasculiti ANCA-

associate (da Oxford Textbook of Nephrology, 1998)

A. Vangelista

Patologia Specificità Anticorpale Manifestazione Clinico-Patologiche

Granulomatosi di Wegener Pattern IF Citoplasmatico Diretti contro Proteinasi 3

(Pr3)c-ANCA

Vasculite granulomatosa necrotizzante

Churg-Strauss,Poliangioite Microscopica

Pattern IF Perinucleare Diretti Contro Mieloperossidasi

(MPO)p-ANCA

Vasculite

Patogenesi da Immunocomplessi

• Lieve eccesso di Ag (se Ag +++ non si formano IC, se Ac +++ fagocitosi)

• Deposito subendoteliale degli IC (facilitato da rilascio di amine vasoattive da basofili e piastrine)

• Attivazione del Complemento: C5a richiamo PMN e rilascio di radicali O2

• Danno della parete vasale

Patologia Specificità Anticorpale Manifestazione Clinico-Patologiche

Panarterite Nodosa HBV Vasculite

Crioglobulinemia Mista HCV Vasculite

Vasculite leucocitoclastica e Malattia da Siero

Allergeni e farmaci Vasculite

Tipo e calibro dei vasi coinvolti nelle diverse vasculiti

Schema riassuntivo degli aspetti dell’infiltrato flogistico caratterizzante le diverse vasculiti

Autoimmunità

Predisposizione genetica

Fattori scatenanti e/o modulanti

Regolazione immunitaria

-FAMILIARITA’

-HLA

-FATTORI AMBIENTALI

-FATTORI NEUROENDOCRINI

-INFEZIONI

Fattori Infettivi Scatenanti

Patologia Possibili Agenti Infettivi

Arterite di Takayasu Micobatteri, Spirochete ?

Arterite a Cellule Giganti (VZV, HHV-6), C. Pneumonite, Parvovirus B19

PAN HBV

Crioglobulinemia Mista HCV

Granulomatosi di Wegener Parvovirus B19 e S. Aureus

Vasculite di Bechet Str. Sanguis, HCV, C. Pneumoniae e Parvovirus B19

Arterite di Kawasaky C. Burnetii, EBV, HIV Micoplasma

Vasculite di Cogan C. Trachomatis, C PneumoniaeB. Burgdoferi

Porpora di Shonlein-Henoch Multipli batterici e virali

Fattori Genetic: HLAPatologia Antigeni HLA Correlati

Arterite di Takayasu B52, B39, MICA

Arterite a Cellule Giganti/PMR DR04

Crioglobulinemia Mista DR11DR07 (protettivo)

Granulomatosi di Wegener (DR01, DQ07)

Vasculite di Bechet B51

Quando sospettare una vasculite

• Sintomi generali (da citochine ): malessere, febbre, perdita di peso

• Sintomi organo specifici correlati al danno ischemico - emorragico

• Decorso subacuto (settimane-mesi)

• Dolore• Febbre , eruzioni

cutanee, artralgie / artriti• Evidenza di

interessamento di più organi

– SISTEMICHE


c-ANCA(Proteinasi 3)

P-ANCAMieloperossidasi

negativo

Poliangite Microscopica 40 50 10

Granulomatosi di Wegener 70 25 5

Malattia di Churg e Strauss 10 60 30

Glomerulonefrite pauci-immune 20 70 10

Positività per ANCA (%) nelle diverse condizioni

A. Vangelista


Interessamento organi/sistemi (%)

Poliangite microscopica

Granulomatosi di Wegener

Malattia di Churg e Strauss

Cute 40 40 60

Polmoni 50 90 70

Naso, orecchio, gola

35 90 50

Muscoloschelet. 60 60 50

Neurologico 30 50 70

Gastrointestinale

50 50 50

Rene 90 80 45

A. Vangelista

Poliarterite nodosa (PAN)

• Vasculite necrotizzante delle arterie di medio e piccolo calibro

• Uguale frequenza in entrambi i sessi

• Esordio più frequente tra i 40 e i 60 anni

• Eziologia in genere sconosciuta, talora virale (HBV e HCV)

PN: vasculite di arteria di medio calibro

POLIARTERITE NODOSA(criteri classificativi, almeno 3)

• Perdita di peso > 4 Kg

• Livedo reticularis

• Dolore testicolare

• Mialgie, astenia, dolore

alle gambe

• Mono o polineuropatia

• PA diast > 90 mmHg

creatinina

• HBsAg

• Arteriografia anomala

• Biopsia arteriosa

(PMN nella parete)

PAN: clinica

Organo Incidenza Clinica

Rene 60% I.R., Ipertensione

Muscolo Schel

64% Artrite, artralgie, mialgie

SNP 51% Neuropatia periferica, monomeurite multipla

Digerente 44% Dolore addominale, nausea, vomito, sanguinamento, infarto, perforazione intestinale, colecistite, infarto epatico, infarto pancreatico

PAN: clinica

Organo Incidenza Clinica

Cute 43% Rush, porpora, noduli, infarto cutaneo, livedo reticularis, Raynaud

Cuore 36% Insufficienza cardiaca congestizia, IMA, pericardite

Uro genitale

25% Dolore testicolare, ovarico o dell’epididimo

SNC 23% Accidenti vascolari cerebrali, alterazioni mentali, convulsioni

Livedo reticularis

PAN: esami di laboratorio e strumentali

• Aumento di VES, PCR, leucocitosi neutrofila

• P-ANCA (30%)

• Angiografia: aspetto a corona di rosario, occlusioni e trombi

• Biopsia tissutale: necrosi fibrinoide a tutto spessore della parete delle arterie di piccolo e medio calibro

PN: dilatazioni aneurismatiche all’angiografia mesenterica

PAN: criteri ACR

Almeno 3 criteri:

• Perdita di peso > 4 kg

• Livedo reticularis

• Dolore o dolorabilità alla palpazione del testicolo

• Mialgie alla palpazione dei muscoli delle gambe

• Mononeuropatia o polineuropatia

PAN: criteri ACR

• Pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg

• Aumento dell’Azotemia (>40 mg/dl) o della creatinina (> 1,5 mg/dl)

• Positività di HBV (presenza di HBsAg o anti-HBsAg

• Alterazioni angiografiche

• Biopsia di un’arteria di piccolo o medio calibro contenente polimorfonucleati

PAN

• Prognosi sfavorevole in assenza di terapia

• Tasso di sopravvivenza a 5 aa del 12-13% rispetto a quella del 48-53% dei pz trattati

• Causa di morte: IR, insuff. Cardiaca, emorragie G-E o cerebrali

• Terapia• Prednisone (1

mg/Kg/die)+ ciclofosfamide (2 mg/Kg/die)

• In pz HBsAg pos. Plasmaferesi + terapia antivirale (vidarabina) o INF

POLIANGITE MICROSCOPICA

• Vasculite necrotizzante sistemica dei vasi di piccolo calibro

• Non granulomatosa• Associata a GNF necrotizzante (semilune)• ANCA positività 75 %• pANCA / MPO• Diff PN: emorragia alveolare, ANCA +,

GNF necrotizzante, NON associata a HBsAg né a ipertensione arteriosa

Emorragia alveolare

TAC di emorragia alveolare

GNF rapidamente progressiva nella poliangite microscopica (semilune)

S. Di Churg-Strauss

• Vasculite necrotizzante dei piccoli e medi vasi con infiltrati tissutali extravascolari, granulomatosi ed eosinofili

• Asma ed eosinofilia• Incidenza 3.3/milione/aa, M/F= 1.8, età media al

momento della diagnosi 48 aa• Eziopatogenesi sconosciuta• Attivazione dei Th2 da parte di un llergene

inalatorio, liberazione di IL-4, produzione di IgE specifiche, attivazione di eosinofili e mastociti

Vasculite di Churg-Strauss

• Incidenza 0.3 x 105

• Granulomatosi allergica e vasculite di vasi di medio-piccolo calibro, con necrosi fibrinoide, infiltrazione eosinofila e aspetti granulomatosi.

• Organi colpiti: seni paranasali, polmone, cute, SN periferico, cuore, reni, intestino

• p-ANCA / MPO positivi nel 50 %

Sindrome di Churg-Strauss(criteri di classificazione)

• Asma• Eosinofilia > 10 %• Mono o polineuropatia (distribuzione a calzini o

a guanti)• Infiltrati polmonari migranti• Sinusite• Eosinofilia tessutale (biopsia)

Vasculite di Churg-StraussLe 3 fasi della sindrome

• Prodromica: malattia atopica (rinite, asma) che può durare mesi o anni

• Eosinofilia ematica e tessutale

• Fase vasculitica:vasculite necrotizzante di polmone, cuore, cute, nervi periferici

Chrg-Strauss: diagnosi

Almeno 4 criteri:

• Asma• Eosinofilia• Anamnesi positiva per allergie• Mononeuropatie, mononeuriti multiple o

polineuriti• Coinvolgimento dei seni paranasali• Infiltrati eosinofili extravascolari alla biopsia

Churg-Strauss

Prognosi• Senza terapia

sopravvivenza a 5 aa < 25%

• Con terapia sopravvivenza a 5 aa >60%

TerapiaTerapia• Steroidi ad alta dose

per os o ev, ciclofosfamide, azatioprina, methotrexate, plasmaferesi, Ig ev, INF-alfa ad alte dosi

Sindrome di Churg-Strauss: vasculite necrotizzante di una piccola arteria

Sindrome di Churg-Strauss: vasculite necrotizzante di una piccola arteria

polmonare, con prominente infiltrazione eosinofila

Sindrome di Churg-Strauss: vasculite granulomatosa polmonare


• Mal infiammatoria granulomatosa dell’apparato

respiratorio

• Vasculite sistemica necrotizzante dei vasi di

medio e piccolo calibro

• GNF necrotizzante (semilune)


• ANCA positività 80-90 %• cANCA /Pr3• Vie aeree superiori: sinusite, perforazione del

setto, naso deformato a sella, stenosi subglottica• Polmone: noduli, , lesioni cavitarie, emorragia

alveolare• Rene: GN (non semilune)

Granulomatodi di Wegener

• Quadro clinico

• Esordio della malattia: manifestazioni suppurative di naso e orecchio; ulcerazioni mucose

• Manifestazioni cliniche: infiltrati, granulomi polmonari, febbre, tosse, ematuria, GN, infiammazione oculare, IR, dispnea, ulcere orali

Granulomatosi di Wegener: granulomi con cellule giganti

Deformità a sella del naso e lesione del VI in granulomatosi di Wegener

Sclerite necrotizzante in Wegener

Vasculiti con interessamento renale(Vasculiti ANCA-associate)

Necrosi fibrinoide della parete arteriolare con infiltrazioneinfiammatoria perivascolare e nella parete. Ematossilina-eosina 400x

A. Vangelista


Infiltrazione infiammatoria perivenulare.Ematossilina-eosina 400 x

A. Vangelista


Glomerulonefrite necrotizzante con formazione di crescent. Ematossilina-eosina 400x

A. Vangelista


Lesioni croniche. Sclerosi gomerulare segmentaria.Infiltrato infiammatorio interstiziale. Ematossilina-eosina 200 x

A. Vangelista


Lesioni croniche. Ispessimento delle pareti arteriolari consovvertimento della struttura. Ematossilina-eosina 400x

A. Vangelista


Immunofluorescenza. Positività per fibrinogeno nellacrescent e sulla matassa

A. Vangelista


Immunofluorescenza. Positività per C3 sulla parete arteriolare

A. Vangelista

Arterite di Takayasu(incidenza in Occidente: 0.2-0.6 x 105 netta

prevalenza sesso F)

• Infiammazione della parete aortica con esiti in tratti stenotici

• Diverse forme: – rami dell’arco– ascendente + arco– discendente a includere o meno le arterie renali

Arterite di TakayasuCriteri di classificazione (almeno 3)

• Età < 40 anni• Claudicatio delle estremità PA brachiale (polsi poco percettibili)• Differenza > 10 mmHg tra PA dei due arti sup• Soffi arteriosi (succlavia e/o aorta addominale)• Aortografia: restringimento (spesso focale,

segmentario) di tratti di aorta e dei suoi rami principali non dovuto a aterosclerosi o displasia fibromuscolare

Campione di aorta in Takayasu: intima ispessita (in alto), frammentazione del

tessuto elastico nella media.

Marcato restringimento della succlavia (ascellare) in Takayasu

RMN in Takayasu: restringimento della carotide comune e della succlavia sx (pareti

ispessite)

Granulomatosi di Wegener: necrosi “geografica”

Granulomatosi di Wegener: vasculite dei piccoli vasi e necrosi fibrinoide del polmone

Masse di tessuto infiammatorio retro-orbitario in granulomatosi di Wegener

Granulomatosi di Wegener: noduli parenchimali multipli, alcuni escavati

Vasculite da ipersensibilità(vasculite leucocitoclastica cutanea)

• Età > 16 anni

• Insorgenza dopo l’assunzione di un farmaco

• Porpora palpabile (non scompare alla vitropressione e non è legata alla trombocitopenia)

• Eruzione maculo-papulare (lesioni piatte e sollevate di varia grandezza)

• Biopsia: PMN perivascolari

Vasculite da ipersensibilità

• Forma cutanea isolata

• Interessamento sistemico:– cuore (infarto, pericardite)– occhi (cheratocongiuntivite, vasculite retinica)– GI (nausea, vomito, melena, pancreatite)– SN – Polmone (emottisi)– Rene (microematuria, proteinuria)

Vasculite da ipersensibilità(a sx: lesioni iniziali maculari; a dx: 24-48 h dopo

coalescenza delle lesioni in placche purpuriche rilevate)

Vasculite da ipersensibilità (vasculite leucocitoclastica)

dx: lesioni ben demarcate; a sx: evoluzione necrotica

Vasculite da ipersensibilità: piccolo vaso cutaneo con necrosi fibrinoide

Diagnosi differenziale della vasculite da ipersensibilità

(vasculite leucocitoclastica cutanea)• Mal infettive: virus,

Lyme, gonococco, ricketsie

• Collagenopatie: LES, AR, SS

• Vasculiti:– Henoch- Schoenlein– crioglobulinemie– PN– PM– CSS

Porpora palpabile in vasculite (nell’esempio da crioglobulinemia)

Immunofluorescenza positiva (IgG) in biopsia cutanea di orticaria vasculitica

ipocomplementemica

Malattia di Behcet

• Mal infiammatoria cronica multisistemica, recidivante

• Alta incidenza nei paesi della via della seta (10 x 104 vs 1-3 x 104 )

• HLA B51

Malattia di BehcetCriteri per la diagnosi

• Ulcere ricorrenti ( 3 volte / anno) del cavo orale

• Ulcere genitali ricorrenti• Occhio: uveite anteriore-posteriore;

vasculite retinica• Cute: eritema nodoso, pseudofollicolite,

lesioni pseudoacneiformi• Pathergy-test: formazione di papula-

pustola 24-48 ore dopo la puntura dermica

Ulcere orali aftose in Behcet

Eritema nodoso in Behcet

Mal. Di Behcet: pseudofollicolite

Mal. Di Behcet: uveite con ipopion

Malattia di Behcet possibili manifestazioni cliniche

• Tromboflebiti ricorrenti• Vasculite di arterie di medio e grande calibro• Manifestazioni intestinali tipo IBD• Meningoencefalite• Encefalopatia (lesioni nel brainstem)• Artrite periferica• Sacroileite• Epididimite

Lezione sulle Vasculiti

Health & Medicine

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