FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS – FEF

FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS – FIFE

CURSO DE FARMÁCIA BIOQUÍMICA

JULIANI CATARINE SECCHI VIANNA

NATÁLIA REGINA GONÇALVES DE ASSIS

PRISCILA BERNARDES NEVES

VIVIANE DIANA FUZATTI

LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA:

Uma Revisão Bibliográfica

FERNANDÓPOLIS

2012

JULIANI CATARINE SECCHI VIANNA

NATÁLIA REGINA GONÇALVES DE ASSIS

PRISCILA BERNARDES NEVES

VIVIANE DIANA FUZATTI

LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA:

Uma Revisão Bibliográfica

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao

curso de graduação em Farmácia das Faculdades

Integradas de Fernandópolis como exigência para

conclusão do curso de graduação Farmácia, sob a

orientação da Prof.ª. MsC. Vânia Luiza Ferreira

Lucatti Sato.

FERNANDÓPOLIS

2012

JULIANI CATARINE SECCHI VIANNA

NATÁLIA REGINA GONÇALVES DE ASSIS

PRISCILA BERNARDES NEVES

VIVIANE DIANA FUZATTI

LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA:

Uma Revisão Bibliográfica

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado a

Faculdades Integradas de Fernandópolis como

exigência para conclusão de Farmácia Bioquímica.

EXAMINADORES ASSINATURA CONCEITOS

Prof. MsC. Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato Prof. Esp. Rosana Matsumi Kagesawa Motta Prof. MsC Jeferson Leandro de Paiva

Prof. MsC. Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato

Presidente da Banca Examinadora

DEDICATÓRIAS

Dedicamos este trabalho a todos que de uma forma ou outra contribuíram

para a realização do mesmo; aos nossos familiares, como pais, mães, avós e irmãos

pela confiança, amor e compreensão que dedicaram a nós todos esses anos. Aos

nossos amigos, pela paciência e companheirismo e em especial à nossa

Orientadora, Professora e Amiga Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato, não apenas pelo

estímulo e parceria, mas também pelos ensinamentos e dedicação conjunta para a

realização deste trabalho.

AGRADECIMENTOS

Agradeço acima de tudo a Deus pelas bênçãos concedidas, por ter me dado

saúde, força e paciência e por te me iluminado durante todas as etapas de minha

trajetória.

Aos meus Pais, Odair e Claudia, que me deram toda a estrutura para que me

torna-se a pessoa que sou hoje. Pela confiança e pelo amor que me fortalece todos

os dias.

As minhas amigas Viviane, Priscila e Natália que, ao longo desses meus

quatro anos posso considerar como verdadeiras amigas.

Ao meu namorado Marcel, ofereço um agradecimento mais do que especial,

por ter vivenciado comigo passo a passo todos os detalhes deste trabalho, ter me

ajudado, por ter me dado todo o apoio que necessitava nos momentos difíceis, todo

carinho, respeito, por ter me ajudado nos momentos de estresse, e por tornar minha

vida cada dia mais feliz.

Em especial agradeço a nossa professora Vania Sato, que foi uma

orientadora extraordinária, estando sempre presente, esclarecendo as minhas

dúvidas, tendo muita paciência, competência, confiança, conhecimentos e

principalmente a amizade.

Juliani Catarine Secchi Viana

Agradeço em primeiro lugar a DEUS, que sempre me guiou durante toda essa

longa caminhada, sempre me abençoando e me orientando.

Aos meus avós, Marlene e Geraldo, por todo o amor que me dedicam; a

minha mãe Sílvia; a minha tia/mãe Sônia (in memorian) que sei que esteve ao meu

lado me iluminando em todos os momentos de angústia; as minhas irmãs Maria

Luiza e Naely; ao meu maravilhoso namorado Fabrício, que esteve ao meu lado em

todos os momentos, me passando calma, tranquilidade, me fortalecendo e me

aturando durante a elaboração deste trabalho. Enfim, a todos os meus familiares por

todo o amor, carinho e compreensão dedicados.

As minhas amigas e companheiras Juliani, Priscila e Viviane, que neste

trabalho uniram suas forças e sabedoria as minhas para que este saísse o mais

completo e bem feito possível, que sofreram junto comigo e que se mostraram

amigas de verdade, as quais quero levar para a vida toda. Aos meus professores,

por todo o ensinamento ao longo desses quatro anos de luta, e claro, a nossa

magnifica Professora e Orientadora Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato, por todo o

apoio, dedicação, sabedoria, paciência que nos depositou ao longo dessa parceria,

sem ela não seria possível à realização desta monografia. Muito obrigada a todos.

Natália Regina Gonçalves de Assis

A realização deste trabalho só foi possível primeiramente graças a DEUS,

pois sem ele o que seria de nós? Sem a fé que temos Nele; por nos permitir

alcançar mais essa vitória e outras que certamente virão.

Também contamos com o apoio, o estimulo e carinho de muitas pessoas:

professores, amigos, família, namorado e colegas, cada um com seu modo,

contribuiu para que pudéssemos encontrar a força e o incentivo necessário para

transpor os obstáculos e as dificuldades inerentes a um trabalho como este.

Não poderia esquecer a nossa Professora e Orientadora Vânia Luiza Ferreira

Lucatti Sato, por todo o apoio e inspiração no amadurecimento dos meus

conhecimentos e conceitos que me levaram a execução e conclusão desta

monografia.

Por isso, aqui vai meu sincero agradecimento a todos que me ajudaram, de

alguma forma na elaboração deste trabalho.

Priscila Bernardes Neves

Agradeço primeiramente a DEUS, que sempre me guiou durante esta

caminhada. Aos meus maravilhosos pais Osmar e Nilva, meu irmão Ricardo, meu

namorado Jefferson, que em dias de tristeza me alegraram, em dias de solidão me

acolheram e quando precisei me ajudaram. Aos amigos por compreenderem muitas

vezes a minha ausência. A nossa Orientadora Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato, pela

paciência e perseverança, para que possamos obter sucesso neste trabalho. A

banca examinadora, pela atenção depositada neste.

Viviane Diana Fuzatti

“Empenhar-se ativamente para alcançar determinado

objetivo dá à vida significado e substância.

Quem quiser vencer deve aprender

a lutar, perseverar e sofrer.”

(Bruce Lee)

RESUMO

A Leucemia Mielóide Crônica (LMC), cuja incidência é de um a dois casos para cada

100 mil habitantes por ano, corresponde de 15% a 20% das leucemias. É uma

doença mieloproliferativa crônica clonal, caracterizada por leucocitose com desvio à

esquerda, esplenomegalia e pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), que

resulta da translocação recíproca e equilibrada entre os braços longos dos

cromossomos 9q34 e 22q11, gerando a proteína híbrida BCR-ABL, com atividade

aumentada de tirosino quinase. A proteína BCR-ABL está presente em todos os

pacientes com LMC, e sua hiperatividade desencadeia liberação de efetores da

proliferação celular e inibidores da apoptose, sendo sua atividade responsável pela

oncogênese inicial da LMC. A doença evolui em três fases: crônica, acelerada e

aguda. Na fase crônica (FC) ocorre proliferação cloral maciça das células

granulocíticas, mantendo estas a capacidade de diferenciação. Posteriormente, num

período de tempo variável, o clone leucêmico perde a capacidade de diferenciação e

a doença passa a ser de difícil controle (fase acelerada – FA) e progride para uma

leucemia aguda (crise blástica –CB). O objetivo do tratamento da leucemia mielóide

crônica cromossomo Ph-positiva é a eliminação das células que contêm o

cromossomo Ph e uma remissão completa. Através do uso de inibidores de tirosino-

quinase por via oral e ou transplante de medula óssea é possível alcançar esses

resultados.

Palavras chaves: LMC. Diagnóstico. Tratamento.

ABSTRACT

Chronic myeloid leukemia (CML), whose incidence is one to two cases per 100 000 inhabitants per year, corresponding to 15% to 20% of all leukemias. It is a chronic clonal myeloproliferative disease characterized by leukocytosis with a left shift, splenomegaly and the presence of the Philadelphia chromosome (Ph), which results from the reciprocal translocation and balanced between the long arms of chromosomes 9q34 and 22q11, creating a hybrid protein BCR-ABL with increased tyrosine kinase activity. The BCR-ABL protein is present in all patients with CML, and his hyperactivity triggers release of effector cell proliferation and inhibiting apoptosis, and oncogenesis activity responsible for initial LMC. The disease progresses in three stages: chronic, accelerated and acute. In the chronic phase (FC) occurs chloral massive proliferation of granulocytic cells, maintaining the ability to differentiate these. Subsequently, a variable period of time, the leukemic clone loses the ability to differentiate and disease becomes difficult to control (accelerated phase - FA) and progresses to acute leukemia (blast crisis-CB). The goal of treatment of chronic myelogenous leukemia Ph chromosome-positive is the elimination of cells containing the Ph chromosome and a complete remission. Through the use of inhibitors of tyrosine kinase and orally or bone marrow transplantation can achieve these results. Keywords: LMC. Diagnosis. Treatment.

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 – Cromossomo Philadelphia (Ph) .................................................................................... 21

Figura 2– Mielograma ........................................................................................................................ 25

Figura 3 – Medula Óssea na LMC ................................................................................................... 26

Figura 4 – Citogenética ..................................................................................................................... 30

Figura 5 – Hibridação in situ por Fluorescência – FISH ............................................................... 31

Figura 6 - Glivec® - Imatinibe ........................................................................................................... 43

Figura 7 - Sprycel® - Dasatinibe ...................................................................................................... 45

SUMARIO

INTRODUÇÃO ........................................................................................................................................ 14

2. AS CAUSAS DA LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA (LMC) ...................................................................... 16

3. OBJETIVO ........................................................................................................................................... 19

4. FATORES DE RISCO DA LMC .............................................................................................................. 20

5 – DIAGNÓSTICO .................................................................................................................................. 22

5.1 – DIAGNÓSTICO CLÍNICO ............................................................................................................. 22

5.2 – DIAGNÓSTICO LABORATORIAL ................................................................................................. 23

5.2.1 – Hemograma ....................................................................................................................... 23

5.2.3 – Biópsia da medula óssea ................................................................................................... 25

5.2.4 - Citoquímica ........................................................................................................................ 26

5.2.5 - Citometria de Fluxo (Imunofenotipagem) ......................................................................... 28

5.2.6 - Citogenética ....................................................................................................................... 29

5.2.7 - Hibridação In Situ por Fluorescência (FISH) ....................................................................... 30

5.3 - DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ...................................................................................................... 31

5.4 – PROGNÓSTICO .......................................................................................................................... 32

6 – TRATAMENTO .................................................................................................................................. 33

6.1 – Quimioterapia .......................................................................................................................... 34

6.2 – Radioterapia ............................................................................................................................. 35

6.3 – Imunoterapia ............................................................................................................................ 36

6.4 – Transplante de medula óssea ................................................................................................... 38

6.5 – Transplante de Células do Cordão Umbilical ............................................................................ 38

6.6 - Hidróxiuréia ............................................................................................................................... 39

6.7 - Interferon .................................................................................................................................. 39

6.8 - Inibidores de tirosino-quinase .................................................................................................. 40

6.9 - Imatinibe ................................................................................................................................... 41

6.10 - Nilotinibe ................................................................................................................................. 43

6.11 - Dasatinibe ............................................................................................................................... 44

6.12 - Bosutinibe ............................................................................................................................... 45

7 – CONSIDERAÇÕES FINAIS .................................................................................................................. 47

REFERÊNCIAS ......................................................................................................................................... 49

14

INTRODUÇÃO

As primeiras observações feitas por médicos europeus no século XIX, de

pacientes que apresentavam um aumento relevante de suas células sanguíneas

brancas, levaram ao termo “weisses blut”, ou “sangue branco” para designar esse

distúrbio. Mais tarde, o termo leucemia, derivado das palavras gregas “leukos”, que

significa “branco”, e “haima”, que significa “sangue”, foi utilizado para descrever a

doença (SILVA, et al., 2003).

O termo leucemia se refere a um grupo de doenças complexas e ao mesmo

tempo diferente entre si, e que afetam a produção dos glóbulos brancos. Leucemia

deriva das palavras gregas leukos que significa branco, e haima que significa

sangue (OLIVEIRA e POLI NETO, 2004).

As leucemias são classificadas de acordo com o tipo celular envolvido e o

grau de maturação das células, sendo divididas em mielóide e linfóide, e estas se

diferem em formas aguda e crônica. Assim temos leucemias mielóides agudas e

crônicas, e leucemias linfóides agudas e crônicas (OLIVEIRA e POLI NETO, 2004).

As leucemias crônicas são doenças que progridem lentamente, permitindo

assim o crescimento de maior número de células já desenvolvidas. Por essas células

serem mais diferenciadas são capazes de exercer algumas de suas funções normais

(BERGANTINI et al, 2005) Sua progressão pode demorar de meses a anos.

Geralmente acomete pessoas mais velhas.

As leucemias agudas são doenças que progridem rapidamente e que afetam

a maioria das células primitivas ou imaturas, estas não desempenham suas funções

normais, pois ainda não estão totalmente diferenciadas ou desenvolvidas

(BERGANTINI et al, 2005), o tratamento deve ser imediato pela rápida progressão e

acumulo das células malignas que invadem a circulação periférica e outros órgãos.

Geralmente acomete crianças, jovens e adultos.

.Além disso, as doenças são classificadas entre linfoblásticas ou leucemias

linfóides, que indicam que uma mudança cancerosa ocorreu em um tipo de célula da

medula óssea que geralmente toma forma de linfócitos, ou mielóides ou leucemias

mielóides, que indicam que uma mudança cancerosa ocorreu em um tipo de célula

15

da medula óssea que normalmente toma forma de hemácias, alguns tipos de

leucócitos e plaquetas (OLIVEIRA e POLI NETO, 2004).

Ainda segundo OLIVEIRA e POLI NETO, 2004, não existe uma causa única

para todos os tipos de leucemias. Cada tipo de leucemia possui sua própria causa.

Suspeita-se de ser causada por fatores diversos, dentre eles: herança genética,

desencadeamento após contaminação por certos tipos de vírus, radiação, poluição,

tratamento quimioterápico entre outros. Algumas vezes, pensa-se muito a respeito

da baixa imunidade (onde células podem destruir células cancerígenas) ou alguma

falha no sistema imunológico que fizesse com que alguma célula anormal não fosse

destruída e se reproduzisse, dando início ao câncer. Não se pode determinar de

forma exata como a leucemia se desencadeia em um indivíduo específico, mas é

possível verificar através de seu próprio histórico a possível causa.

16

2. AS CAUSAS DA LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA (LMC)

A leucemia mielóide crônica (LMC) foi descrita como forma independente de

leucemia há 150 anos, em pacientes que morreram em consequência de intensa

leucocitose e hepato-esplenomegalia. A LMC é uma doença mieloproliferativa

crônica clonal, ou seja, ela se caracteriza por leucocitose com desvio à esquerda,

esplenomegalia e pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), onde se obtêm o

resultado da translocação recíproca e equilibrada entre os braços longos dos

cromossomos (9;22) (q34;q11), provocando a proteína híbrida BCR-ABL, com

atividade aumentada de tirosino-quinase. A proteína BCR-ABL está presente nos

pacientes com LMC, e sua hiperatividade desencadeia liberação de efetores da

proliferação celular e inibidores da apoptose, sendo sua atividade responsável pela

oncogênese inicial da LMC (BORTOLHEIRO e CHIATTONE, 2008).

O aumento das células indiferenciadas que estejam comprometidas com a

granulocitopoese vem a ser considerada a causa primária da LMC. Para explicar o

porquê do aumento dessas células, foram propostas algumas condições, entre elas,

um defeito na resposta dessas células jovens aos fatores que regulam a

granulocitogênese, sendo esses fatores estimuladores e inibidores (LORENZI,

2003).

As células malignas (blastos) apresentam características fenotípicas e

transformações genéticas próprias da modificação daquele clone. Representando

20% de todas as leucemias, clinicamente a LMC se apresenta em três fases

distintas, que são elas, uma fase crônica ou estável, uma fase acelerada (de

metamorfose ou de transformação) e fase aguda (blástica). A fase crônica é

caracterizada pelo exagerado número não só de células mielóides, mas, também, de

células eritróides e plaquetas no sangue periférico e intensa hiperplasia da medula

óssea. Após um intervalo de 4 a 6 anos em fase crônica, a doença acelera para uma

fase aguda (leucemia aguda) invariavelmente fatal, também conhecida como crise

blástica da LMC (VALADÃO, 2006).

A fase crônica também pode ser caracterizada pela produção de células

sanguíneas morfologicamente maduras que mostram apenas sutis anormalidades

funcionais (DELAMAIN e CONCHON, 2008).

17

A fase acelerada ocorre em meses a alguns anos chegando, finalmente, à

fase blástica. A crise blástica não basicamente ocorre após uma fase de aceleração

reconhecida, podendo instalar-se de maneira abrupta. A representação blástica

periférica será de natureza linfóide ou mielóide, e o tratamento administrado de

maneira correspondente. As perspectivas imediatas nessa situação são sombrias,

não apenas no que tange à resposta terapêutica em si, como à toxicidade associada

ao tratamento (VALADÃO, 2006).

A LMC constitui 14% de todas as leucemias e sua incidência é de 1,6 caso

por 100.000 habitantes/ano. A idade mediana do diagnóstico localiza-se entre a

quinta e a sexta década. Há uma discreta predominância no sexo masculino: 1,4:1

(ZAGO et al., 2001)

Geralmente em pacientes com LMC, os sintomas apresentam uma

instalação gradual no inicio e incluem um cansaço fácil, mal estar, anorexia,

desconforto abdominal e saciedade precoce, perda ponderal e sudorese excessiva,

sendo os sinais físicos a palidez, esplenomegalia e hipersensibilidade esternal. Às

vezes a doença é descoberta acidentalmente, mediante a realização de um

hemograma para uma avaliação de rotina (WILLIANS, 1996).

A LMC não é hereditária apesar de ocorrer nos genes, mas algumas

situações poderiam explicar o desenvolvimento da doença como radiações (raios-X,

radiação atômica), intoxicações por drogas (benzeno) e infecção virótica (LORENZI,

2003).

Embora observado em outras leucemias e até mesmo em condições

neoplásicas não hematopoiéticas, o cromossomo Ph é reconhecido como marcador

citogenético da LMC e sua detecção tem implicações no diagnóstico, prognóstico e

na terapêutica da doença, podendo ser encontrado em mais de 95% de pacientes,

sugerindo assim, que pudesse ser a origem da doença (BERGANTINI et al, 2005).

Os mecanismos de resistência que beneficiam o crescimento e a vantagem

proliferativa celular Ph em relação às células normais não estão totalmente

elucidados. Quando as células malignas são geradas e a função normal no

organismo não é desempenhada, tem-se como resultado os tumores que são

ocasionados pela proliferação, adesão, apoptose e diferenciação que são

descontroladas as células malignas (SOUZA e PAGNANO, 2004).

Inibidores das enzimas tirosino-quinase levam a célula maligna a entrar em

apoptose, reduzindo assim a proliferação tumoral. Estudos têm confirmado o papel

18

eficaz do controle da atividade da tirosino-quinase ABL para o tratamento da LMC.

Novas drogas estão sendo desenvolvidas para que sejam empregados em pacientes

nos quais o tratamento convencional tenha fracassado ou que efeitos adversos

intensos tenham sido observados no paciente (DELAMAIN e CONCHON, 2008).

Em determinados pacientes, o início dos sintomas é artificioso e

inespecífico, constando de fadiga, anorexia, perda do peso, febre e dores

abdominais. Nas fases iniciais a palidez, episódios de sangramento e linfadenopatia

são infrequentes, sendo esplenomegalia encontrada em 60 a 70% dos casos

(CAVALCANTI, 2009).

Com o progresso da doença, a esplenomegalia pode se acentuar ainda

mais, associando-se a anemia e hemorragia. Os exames de laboratório demonstram

uma contagem leucocitária inferior a 50.000/mm³ nos pacientes assintomáticos. Nos

sintomáticos, a contagem leucocitária é geralmente superior a 100.000/mm³,

podendo alcançar índices de 1.000.000/mm³. A contagem de plaquetas é normal ou

aumentada e a hemoglobina geralmente excede as 10 mg/dl (VALADÃO, 2006).

19

3. OBJETIVO

O presente estudo da LMC tem como principal objetivo, debater os fatores

de risco, diagnóstico, prognóstico e tratamentos por meio de revisões da literatura,

artigos científicos e pesquisas. Para que com isso possamos nos atualizar no

desenvolvimento de novas pesquisas e novos tratamentos da doença.

20

4. FATORES DE RISCO DA LMC

A LMC distingue-se de outras leucemias pela presença de uma

anormalidade genética nas células sanguíneas, denominada cromossomo Ph

(SILVA, et al., 2003).

Os cromossomos das células humanas normais compreendem 22 pares de

cromossomos, numerados de 1 a 22, e dois cromossomos sexuais (XY em homens

e XX em mulheres), num total de 46 cromossomos. Verificou-se que o cromossomo

Ph é um cromossomo anormal de número 22. O cromossomo Ph é frequentemente

denominado cromossomo Ph (VALADÃO, 2006).

Estudos posteriores estabeleceram que dois cromossomos, geralmente os

de número 9 e 22, são anormais. Os segmentos rompidos dos cromossomos das

células sanguíneas de pacientes com leucemia mielóide crônica se intercambiam

(BORTOLHEIRO, 2007).

A porção destacada do cromossomo 9 se prende à extremidade exposta do

cromossomo 22, e a porção destacada do cromossomo 22 se prende à extremidade

exposta do cromossomo 9. Esse intercâmbio anormal de partes dos cromossomos é

denominado translocação. Essa translocação ocorre somente na célula-tronco e nas

várias células sanguíneas derivadas dessa célula-tronco (VALADÃO,2006).

21

Figura 1 – Cromossomo Philadelphia (Ph)

Fonte: <http://www.geneticadocancer.xpg.com.br>

Os cromossomos das células nos outros tecidos são normais. A ruptura no

cromossomo 9 altera um gene conhecido como “ABL” (devido a Abelson, o cientista

que o descreveu pela primeira vez) (SILVA, et al., 2003).

A ruptura no cromossomo 22 altera um gene denominado “BCR”. O gene

ABL humano sofre uma mutação quando ocorre a ruptura no cromossomo 9 ; o gene

mutante é translocado para o cromossomo 22 e se funde com a porção

remanescente do gene BCR. A fusão entre os genes BCR e ABL gera um gene

anormal, denominado BCR-ABL (BORTOLHEIRO, 2007).

Apesar dessas alterações, o gene BCR-ABL pode funcionar. A função desse

gene é direcionar a produção de proteína no interior da célula. Na leucemia mielóide

crônica, a proteína produzida pelo gene BCR-ABL é uma enzima anormal

denominada tirosino-quinase (VALADÃO, 2006).

22

5 – DIAGNÓSTICO

5.1 – DIAGNÓSTICO CLÍNICO

A LMC evolui de forma lenta, mas progressiva. Com frequência o

diagnostico é feito em média, cerca de 12 meses após a doença ter se instalado,

com queixas de fraqueza progressiva e desconforto abdominal devido ao aumento

do baço e a hepatomegalia (LORENZI, 2003).

Para que o diagnóstico da doença seja estabelecido, o sangue e (na maioria

dos casos) as células da medula devem ser examinados. A contagem de glóbulos

brancos aumenta invariavelmente, frequentemente chegando até níveis muito altos

(CAVALCANTI, 2009).

O diagnóstico também pode se feito através de exames laboratoriais de

rotina, quando a leucocitose ainda é discreta. Os exames de rotina incluem a reação

de fosfatase alcalina, mas em pacientes com LMC vai estar diminuída; dosagem de

acido úrico no sangue que vai estar aumentado devido o elevado metabolismo de

proteínas; dosagem da enzima lactodesidrogenase que pode ser observada em

níveis elevados no soro; dosagem da transcobalamina I e vitamina B12 que também

estarão aumentados (LORENZI, 2003).

As características da evolução crônica da LMC costumam persistir por

tempo médio de 3 a 5 anos, porém, existe possibilidades de cura para pacientes que

receberam tratamentos adequados, principalmente para pacientes que obtiveram

transplante de medula óssea (MACHADO, 2004).

23

5.2 – DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

5.2.1 – Hemograma

O hemograma contempla diversa provas efetuadas, com a finalidade de

avaliar quantitativa e qualitativamente os componentes celulares do sangue. Os

itens avaliados incluem: hemácias, hemoglobina, hematócrito, índices

hematimetricos leucócitos totais, contagem diferencial de leucócitos, plaquetas e

exames microscópicos de esfregaço de sangue corado (LEE et al, 1998).

Na LMC exame poderá revelar uma contagem anormalmente elevada de

leucócitos de 50.000 á 1.000.000, sendo que o normal é de 5.000 á 10.000

leucócitos (OLIVEIRA e POLI NETO, 2004).

Em amostras de sangue examinados ao microscópio, são observados

leucócitos imaturas, que são encontradas apenas na medula óssea, em vários

estágios de maturação (OLIVEIRA e POLI NETO, 2004).

As células granulocíticas são do tipo maduro (bastonetes e segmentados)

presentes em maior porcentagem. Ocorre devido à esquerda não escalonado, ate

mieloblastos. Na LMC, pode haver, por exemplo, maior porcentagem de mielocitos

do que de metamielocitos ou de bastonetes. Um dado importante é a presença de

basofilia e eosinofilia (aumento de basófilos e eosinófilos) (LORENZI, 2003).

Geralmente as plaquetas estão em numero normal ou aumentado

(plaquetose ou trombocitose). A anemia pode ser discreta ou acentuada,

dependendo do tempo de evolução da doença. Nesses casos, o baço quase nunca

esta aumentado de volume e isso torna o diagnostico difícil (ZAGO et al, 2003).

Os casos que apresentam trombocitose ou trombocitopenia muito acentuada

e aqueles que há alta porcentagem de células blásticas o sangue apresentam pior

evolução (LORENZI, 2003).

Outras características hematológicas como leucocitose acima de

100.000/mm³, porcentagem alta de segmentados, eosinófilos e de basófilos no

sangue (>15%), idade avançada, espleno e hepatomegalia volumosas também são

indicadoras de pior prognostico (LORENZI, 2003).

24

5.2.2 – Mielograma

Consiste na aspiração da medula óssea seguida da confecção de

esfregaços em lâminas de vidro, para exame ao microscópio, é feito sob anestesia

local. Os locais preferidos para a aspiração são a parte posterior do osso ilíaco

(bacia) e o esterno (parte superior do peito) (FUNKE et al., 2008).

O mielograma é um exame de grande importância para o diagnóstico e para

a avaliação da resposta ao tratamento, indicando se não são mais encontradas

células leucêmicas na medula óssea (FUNKE et al., 2008).

No mielograma revela-se hipercelularidade acentuada, com aumento dos

precursores granulocíticos, enquanto que os precursores eritroblásticos mostram-se

relativamente diminuídos e há aumento de série megacariocitária (plaquetogênese

acentuada) (LORENZI, 2003).

Na fase acelerada, pode-se observar parada de maturação da série branca e

na fase blástica, pode haver maior ou menor infiltração por blastos muito atípicos do

tipo mielóide (LORENZI, 2003).

25

Figura 2– Mielograma

Fonte: <http://www.scielo.br>

5.2.3 – Biópsia da medula óssea

Com uma agulha especial, uma pequena amostra de tecido da medula será

retirada do osso pélvico (bacia) onde será examinada pelo patologista. Este

procedimento costuma ser feito em regime ambulatorial, sob efeito de anestesia

local e demora cerca de quinze minutos (HOPIKINS, 2005).

A biópsia de medula óssea revela hipercelularidade e fibrose medular (10 –

15% dos casos). A hipercelularidade medular é devida à proliferação exagerada dos

percursores granulocíticos. Há também aumento de megacariócitos, que podem se

apresentar como células ainda não completamente maduras (promegacariócitos),

células maduras ou, ainda, como células bizarras e gigantes (LORENZI, 2003).

A LMC geralmente é classificada de duas formas de acordo com o aspecto

histológico da medula óssea:

26

1. Forma granulocítica, que tem maior tendência de evolução para fase

aguda, com aparecimento de blastos em alta porcentagem, que pode ser

acompanhada ou precedida de aumento de basófilos (basofilia); e

2. Forma mista, granulocítica/megacariocitária, onde esta parece ter maior

probabilidade de evoluir para uma mielofibrose ou osteomieloesclerose. O aumento

de megacariócitos (plaquetas) estaria relacionada com a produção de um fator de

crescimento para fibroblastos, onde estes provocam a fibrose na medula. Por isso a

fibrose medular é mais frequente nesse tipo de LMC (LORENZI, 2003).

Figura 3 – Medula Óssea na LMC

Fonte: <http://www.cccancer.net>

5.2.4 - Citoquímica

A coloração citoquímica é mediada por reação e mostra substâncias

intracelulares com cores específicas, perceptíveis à microscopia ótica, podendo

definir melhor e mais especificamente as características celulares, permitindo assim

distinguir linhagens celulares, sendo úteis no diagnóstico de malignidades

hematopoiéticas (VIGORITO, 2008).

Pode-se utilizar amostras frescas de sangue periférico, medula óssea,

linfonodos e baço. As colorações mais utilizadas na rotina são as peroxidases que

identifica enzimas mieloperoxidases, o sudan B para demonstrar lipídios, o ácido

27

periódico de schiff que detecta glicogênio intracelular e a fosfatase alcalina

leucocitária, enzima presente no citoplasma dos neutrófilos (VIGORITO, 2008).

Na coloração citoquímica das peroxidases, está presente nas grânulos

citoplasmáticos uma enzima, a mieloperoxidase, que é essencial na diferenciação

dos blastos linfóides ou mielóides encontrados no hemograma, sendo esta positiva

nos casos de leucemia mielóide aguda e negativa nos de leucemia linfóide aguda. A

mieloperoxidase é uma enzima lisossomal que se localiza nos grânulos azurófilos de

neutrófilos e monócitos, podendo ser demonstrada também em grânulos específicos

de eosinófilos e basófilos (MACHADO, 2004).

As peroxidases catalisam a oxidação de uma variedade de compostos

por meio de um mecanismo evolvendo peróxido de hidrogênio (H2O2), produto do

metabolismo celular, liberando oxigênio que oxida a benzidina, formando um

composta corado. O princípio reside no reconhecimento de que a peroxidase, sendo

uma enzima encontrada nos grânulos das células mielóides, revela sua atividade

leucocitária com ação da benzidina. As células possuidoras da enzima peroxidase

terão seus grânulos corados de verde ou verde – azulado e estas células serão

peroxidase positivas como os mieloblastos e granulócitos adultos (neutrófilo,

eosinófilo, basófilo) (MACHADO, 2004).

A coloração de sudan Black B revela lipídios, especialmente

fosfolipídios intracelulares. O padrão de coloração corresponde ao das peroxidases,

sendo positivo para as séries neutrofílicas e eosinofílicas, negativo para os linfócitos

e fracamente positivo para os monócitos, identificando assim células da linhagem

mielóide. É utilizada para diferenciar leucemia mielóide aguda de leucemia linfóide

aguda, possui a vantagem sobre a peroxidase por permitir corar esfregaços mais

antigos (BICALHO, 2002).

Na coloração do ácido periódico de schiff (PAS) são caracterizadas

células da linhagem linfóide, e este revela glicogênio intracelular. A maioria das

células hematopoiéticas são PAS positiva, tendo os linfoblastos uma positividade

granular grosseira e os linfócitos adultos fracamente positivos. O PAS também cora

os eritroblastos leucêmicos, sendo fortemente positivos, onde seu valor diagnóstico

se faz presente na confirmação da eritroleucemia (BICALHO, 2002).

A coloração da fosfatase alcalina leucocitária (LAP), está presente nos

tecidos hematopoéticos, principalmente no citoplasma dos neutrófilos. Este

procedimento envolve o uso de naftol e violeta B, produzindo um precipitado

28

vermelho brilhante. O estudo da LAP tem uma grande utilidade prática, auxiliando no

diagnóstico diferencial das doenças hematopoiéticas, especialmente na

diferenciação da leucemia mielóide crônica e reações leucemóides, onde a atividade

da LAP é alta, sendo na leucemia negativa ou fracamente positiva (OLIVEIRA e

POLI NETO, 2004).

5.2.5 - Citometria de Fluxo (Imunofenotipagem)

É um método rápido e objetivo que permite a determinação de

múltiplas propriedades físicas simultaneamente de partículas isoladas em

suspensão, as células, podendo assim detectar e quantificar antígenos celulares de

superfície, citoplasmáticos e nucleares. A análise pode ser realizada em sangue

periférico, aspirado de medula óssea ou linfonodo, colhido com anticoagulante

ETDA, heparina (SOUZA, 2008).

A citometria de fluxo mede as propriedades de células em suspensão,

orientadas num fluxo laminar e interceptadas uma a uma por um feixe de laser. As

modificações ocasionadas nesse feixe de luz devidas à presença da célula serão

então detectadas e mensuradas por sensores. A luz dispersa é coletada por um

sistema óptico que permite identificar as células pelo seu tamanho e granularidade

interna. Hemácias, plaquetas, linfócitos, monócitos e granulócitos podem ser assim

identificados e quantificados (LORENZI, 2003).

Os diferentes fluocromos que marcam cada antígeno absorvem a luz e

emitem-na num comprimento de onda maior e específico. Cada fluocromo possui um

padrão espectral distinto de absorção e emissão, de tal maneira que até três cores

de luz podem ser opticamente separadas com os filtros seletivos encontrados nos

citômetros comuns. Os antígenos são então detectados por diferentes detectores de

fluorescência permitindo o estudo simultâneo de 2 à3 antígenos, utilizando-se

anticorpos monoclonais específicos marcados com diferentes substâncias

fluorescentes, em geral através da técnica de imunofluorescência direta (ANJOS,

2000).

29

Os fótons de luz gerados atingem detectores específicos e são

convertidos em impulsos elétricos proporcionais ao número de fótons recebidos.

Estes impulsos são convertidos em sinais digitais podendo oferecer os resultados

em diferentes formas de análise (ANJOS, 2000).

5.2.6 - Citogenética

A citogenética estuda a estrutura, função, comportamento e patologia dos

cromossomos, estes são biologicamente importantes, pois contém a informação

genética da espécie (BAIN, 2003).

O laboratório analise citogeneticamente amostras de medula óssea e

sangue periférico dos pacientes. Tais amostras permitem o estudo de padrões

citogenéticos durante os vários estágios do curso da doença e acompanhamento

pós – transplante de medula óssea, além de auxiliar no diagnóstico (BAIN,2003).

Há dois exames citogenéticos para LMC como a citogenética clássica e a

citogenética molecular (BAIN, 2003).

O exame feito pela citogenética clássica detecta a presença do cromossomo

Philadelphia ou Ph1, que resulta da translocação dos cromossomos (9; 22). Este

exame é realizado preferencialmente em medula óssea colhidaem heparina ou em

meio de cultura especial fornecido pelo gene. Alternativamente, pode ser usado o

sangue periférico colhido em heparina de forma estéril, mas a sensibilidade é bem

menor do que o exame em medula óssea (BAIN, 2003).

O exame feito pela citogenética molecular detecta o gene quimérico

BCR/ABL, que é um rearranjo gênico formado pela translocação dos cromossomos

(9;22). Este exame utiliza DNA amplificado pela técnica de PCR (Reação da Cadeia

da Polimerase) e é um método muito sensível para o diagnóstico definitivo da LMC.

O DNA utilizado é extraído de sangue periférico coletado com EDTA (BAIN, 2003).

O estudo das anormalidades cromossômicas em leucemias é de extrema

utilidade, por ajudar na obtenção de um diagnóstico mais acurado, fornecendo

30

informações sobre o prognóstico e permitindo uma seleção racional da melhor

terapia para cada paciente em particular (BAIN, 2003).

Figura 4 – Citogenética

Fonte:<http://www.scielo.br>

5.2.7 - Hibridação In Situ por Fluorescência (FISH)

A hibridação in situ por fluorescência é método que utiliza sonda (sequência

de DNA) complementar ao alvo que se pretende analisar. Essa técnica pode ser

usada para detectar o rearranjo BCR/ABL, ao diagnóstico, e tem sido preconizada

para situações em que não se tem metáfases para análise ou de Ph-mascarado no

cariótipo. Pela rapidez do teste, pode também ser usadas em situações específicas

(CHAUFFAILLE, 2008).

O método de FISH tem sido empregado ao diagnóstico adjutoriamente ao

cariótipo, para detecção da seleção do derivado 9q. Depois disso, pode ser usado

no monitoramento precoce, aos três e seis meses de tratamento, como alternativa

ao cariótipo da medula óssea, uma vez que pode ser feito em amostra de sangue

periférico. Após a remissão citogenético-molecular, cabe o monitoramento com PCR

em tempo real por sua maior sensibilidade. A FISH volta a ter papel destacado na

31

fase acelerada, crise blástica ou de resistência ao tratamento, quando pode

evidenciar reaparecimento do rearranjo ou mesmo mais de uma cópia por ocasião

da amplificação da fusão gênica (CHAUFFAILLE, 2008).

Figura 5 – Hibridação in situ por Fluorescência – FISH

Fonte: <http://www.conspat.com.br>

5.3 - DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

O diagnóstico de LMC é feito com base na presença de granulocitose com

imaturidade celular, basofilia e esplenomegalia, associado à presença do

cromossomo Ph ou de um rearranjo BCR no braço longo do cromossomo 22. Podem

ser detectadas características clínicas bastante semelhantes na Policitemia Vera,

Mielofibrose Idiopática e na Trombocitemia Primária, porém, o diagnóstico costuma

ser possível em virtude dos sinais associados, em especial, quando não há, em

outras doenças, as anormalidades cromossômicas características da LMC

(WILLIAMS, 1996).

32

Podem ocorrer uma leucocitose reativa extrema (reação leucemóide)

em pacientes com doença inflamatória, câncer ou infecção, e esta não se associa à

basofilia, imaturidade granulocítica ou esplenomegalia. A atividade da fosfatase

alcalina neutrofílica está elevada nas reações leucemóides, e as anormalidades

cromossômicas da LMC encontram-se ausentes (WILLIANS, 1996).

5.4 – PROGNÓSTICO

O prognóstico, como descrito acima, varia de acordo com a fase evolutiva da

doença (crônica, acelerada e blástica). Na fase crônica, existem várias classificações

visando individualizar grupos de risco em baixo, médio e alto; o mais utilizado dentre

eles é o score proposto por Sokal, que leva em conta a idade, o grau de

esplenomegalia, a porcentagem de blastos e o número de plaquetas. Estes

subgrupos de fase crônica da LMC têm correlação com a qualidade da resposta ao

interferon e podem ser de utilidade para a escolha da melhor opção terapêutica

(ZAGO et al,. 2001).

A cura da LMC é alcançada raramente e o único modo de consegui-la é

mediante transplantes (LORENZI, 2003).

A evolução da doença pode ser avaliada por dados morfológicos e por

biópsia medular. Este exame mostra a característica progressão de uma fibrose que

acaba por levar ao quadro de anemia acompanhada de aumento de volume do baço

(LORENZI, 2003).

A presença de mielofibrose em casos de LMC encaminhados a transplante

medula não parece reduzir as suas chances de “pega”. Após o uso de esquemas

mieloablativos e do transplante, o estroma medular exibe edema intersticial muito

marcado e aumento de células adiposas. Além disso, há redução das fibrilas

reticulares (LORENZI, 2003).

Somente depois de algum tempo, com a recuperação da hematopoese a

fibrose medular volta a progredir insidiosamente (LORENZI, 2003).

Os pacientes que não apresentam mielofibrose, nos quais predomina a

hiperplasia da linhagem granulocítica tem geralmente melhor prognóstico (LORENZI,

2003).

33

6 – TRATAMENTO

Como a causa da leucemia é desconhecida e ainda só se tem suposições, o

tratamento tem como objetivo destruir células leucêmicas, porem, pesquisas indicam

que o tratamento não destrói a totalidade dessas células e as defesas do organismo

estariam encarregadas de destruir as restantes (DOBIIN e GADELHA, 2002).

Ainda não existe um medicamento que isoladamente cure a leucemia. Para

que se possa obter a cura é necessário à associação de medicamentos

(poliquimioterpia) (DOBIIN e GADELHA, 2002).

Para que o tratamento seja eficaz, é necessário um controle rigoroso com

exames frequentes. Inicialmente o uso contínuo do Imatinibe leva a remissão

hematológica, com normalização do hemograma, o que deve ocorrer em até três

meses do início do medicamento (CAVALCANTI, 2009).

Chama-se a isto resposta hematológica completa. Neste momento o

cromossoma Ph pode ser detectado pelo exame de citogenética, que deve ser

realizado a cada seis meses. Idealmente a ausência da detecção do cromossomo

Ph deve ocorrer em até um ano, ou no máximo em 18 meses do início do Imatinibe.

Esta é a resposta citogenética completa (BARBOZA, SOUZA, et al., 2006).

A principal causa de falha no tratamento está relacionada à presença de

mutações, cujo aparecimento está associado ao uso de doses insuficientes. Isto

ocorre principalmente quando o paciente não faz uso corretamente da medicação,

interrompendo o tratamento ou esquecendo-se de tomar os comprimidos

(BARBOZA, SOUZA, et al., 2006).

É importante lembrar que as mulheres devem evitar a gravidez enquanto

estiverem em uso do Imatinibe (THOMAS e CLIFT, 1999).

Há várias formas de tratamento, sendo os principais a quimioterapia, a

radioterapia, a imunoterapia, o transplante de medula óssea e transfusões

sanguíneas (LEE, 1998).

Os inibidores de tirosino-quinase de segunda geração são o Nilotinibe e o

Dasatinibe. São mais potentes que o Imatinibe, e estão indicados para os pacientes

com falha ou intolerância ao tratamento com o Imatinibe (BARBOZA, et al., 2006).

Seus efeitos colaterais são semelhantes aos do Imatinibe, e a escolha entre

eles depende das condições do paciente, se apresenta outras doenças associadas,

34

como diabetes, doenças do coração, pancreatite, ou pela presença de mutação

(THOMAS e CLIFT, 1999).

O Transplante de Medula Óssea Alogênico (TAMO) é o único tratamento

com potencial curativo. Contudo, este procedimento ainda apresenta um alto risco

de morte (15 a 40%). Por esse motivo, o TAMO deve ser indicado em casos

selecionados. Para fazer o TAMO, é necessário ter um doador compatível, o que

ocorre em menos de 20% dos casos (THOMAS e CLIFT, 1999).

Os primeiros insucessos com a quimioterapia por um único agente levou ao

desenvolvimento de combinações medicamentosas baseadas em ações bioquímicas

conhecidas das drogas, e não na eficácia clinica de cada agente, considerado

individualmente (LEE, 1998).

6.1 – Quimioterapia

A quimioterapia vem a ser um tratamento sistêmico, onde a combinação de

medicamentos é injetada no corpo do paciente por via intravenosa através de

injeções ou cateter, ou por via intramuscular, ou administrada por via oral. Também

pode ser recomendada a quimioterapia intratecal, onde a administração do

medicamento é feita no liquido que rodeio o cérebro e a medula espinhal. As drogas

são injetadas diretamente na parte superior da espinha do paciente, essa forma de

quimioterapia é utilizada para eliminar ou prevenir o aparecimento de células

cancerígenas na espinha e no cérebro (FUNKE, et al., 2008).

Cada droga na combinação deve ser ativa, quando utilizada isoladamente

contra o tumor, quando selecionadas não devem ter efeitos tóxicos superpostos, de

modo que cada agente individualmente possa ser administrado em sua dose

máxima tolerada, as drogas devem ser usadas dentro de suas doses e esquemas

ótimos e devem ter mecanismo de ação diferentes (SOUZA, 2008).

Os medicamentos destroem não só as células cancerosas, mas também

células de tecidos saudáveis do corpo, pois é impossível limitar o alcance das

drogas utilizadas (SOUZA, 2008).

A quimioterapia pode provocar diversos efeitos colaterais, porém vai

depender do tipo de droga administrada e do organismo de cada pessoa, mas em

35

geral pode incluir a diminuição da resistência do paciente contra infecções, falta de

energia, perda de cabelo e pelos náuseas e vômito, sangramentos e hemorragias e

feridas na mucosa da boca. A maioria desses efeitos desaparecem gradualmente

durante o período de recuperação entre os tratamentos chamado aplasia, ou quando

o tratamento é interrompido (SOUZA, 2008).

As mulheres podem ter seu período menstrual irregular ou interrompido, e

também podem apresentar sintomas de menopausa, como ondas de calor e

ressecamento vaginal. Já os homens podem parar de produzir esperma, por isso,

alguns optam por ter seu esperma congelado e armazenado para uma futura

fertilização. Em crianças, ao passar por tratamento quimioterápico, ao chegar à fase

adulta, apresentam índices normais de fertilidade, porém, dependendo da idade do

paciente, das drogas utilizadas e da dosagem, algumas dessas crianças podem

apresentar problemas de fertilidade quando adultos (BICALHO, 2002).

6.2 – Radioterapia

Na radioterapia, frequentemente as malignidades hematológicas são

altamente reativas à radiação, e essa sensibilidade foi reconhecida desde cedo

(LEE, 1998).

Antes do advento da quimioterapia sistêmica, a radiação era usada

frequentemente como tratamento paliativo com mieloma, leucemia e linfomas. A

radiação desempenhava um papel fundamental no desenvolvimento das estratégias

curativas para Hodgking (HD), outros linfomas e, em menor extensão, leucemia

infantil. Atualmente, a radiação é utilizada com frequência como uma etapa

preparatória importante nos protocolos de transplante da medula óssea. Ela continua

a ser um agente útil em pacientes selecionados com virtualmente qualquer das

malignidades hematológicas, desempenhando um papel-chave na terapia por

multimodalidades dos linfomas e mielomas (LEE, 1998).

No inicio deste século, foi descoberto empiricamente que o efeito da

radiação depende grandemente não apenas de dose total, mas também dos

incrementos da radiação aplicados ao longo do tempo (fracionamento), com a regra

geral de que há necessidades de doses mais elevadas para obtenção de um efeito

36

biológico, se a dose foi dividida em determinado número de frações. Esse efeito é

especialmente importante para os resultados teciduais normais á longo prazo.

Atualmente, podemos encontrar protocolos que tenham a otimização do

fracionamento no tratamento dos linfomas do sistema nervoso central, linfoma de

Burkitt e na irradiação preparatória de corpo inteiro para o transplante de medula

óssea (ZAGO et al, 2005).

A radioterapia tem aplicações na terapia curativa, adjuvante e paliativa de

uma ampla gama de malignidades. Cerca de 60% de todos os pacientes com câncer

recebem radiação em algum momento durante o curso de sua doença. A

combinação da quimioterapia com radiação foi procedimento pioneiro nas

malignidades hematológicas e infantis, estando atualmente em uso numa ampla

gama de neoplasias. O êxito da terapia combinada como tratamento primário, ou

como medida adjuvante, estimulou uma ação no sentido da terapia conservativa, isto

é, planos terapêuticos que reduzem a extensão da ressecção cirúrgica, de modo que

órgãos ou membros são preservados, para a obtenção de uma melhor qualidade de

vida do paciente (ZAGO et al, 2005).

Pacientes em tratamento com radioterapia podem apresentar muito cansaço,

por isso, períodos de descanso e repouso são muito importantes, mas as atividades

normais devem ser mantidas sempre que possíveis. Quando a radioterapia é

aplicada na cabeça, o paciente pode perder cabelo. A radiação pode fazer com que

o couro cabeludo fique vermelho, irritado, ressecado e flácido (ZAGO et al, 2005).

O uso da radiação também pode provocar náuseas, vômitos, e perda de

apetite. Crianças, principalmente as mais novas, que se submetem à radioterapia no

cérebro podem desenvolver problemas de coordenação e aprendizagem, por isto, os

médicos somente optam por este tipo possível (ZAGO et al, 2005).

6.3 – Imunoterapia

A imunoterapia vem a ser um tratamento de câncer que promove a

estimulação do sistema imunológico, por meio do uso de substancias modificadoras

da resposta biológica como o intérferon (FUNKE et al., 2008).

37

As reações imunológicas podem ser resultado da interação entre antígeno e

anticorpo, ou de mecanismos envolvidos na imunidade mediada por células, que s

relacionam com os linfócitos T (FUNKE et al., 2008).

A imunoterapia é classificada em ativa e passiva, de acordo com

substâncias utilizadas e seus mecanismos de ação (BERGANTINI et al, 2005).

A imunoterapia ativa utiliza substancias estimulantes e restauradoras da

função imunológica (imunoterapia inespecífica) e as vacinas de células tumorais

(imunoterapia especifica) que são administradas com a finalidade de intensificar a

resistência ao crescimento tumoral. A imunoterapia especifica pode ser autóloga ou

heterologa (BERGANTINI et al, 2005).

Já na imunoterapia passiva ou adotiva são utilizados anticorpos antitumorais

ou células mononucleares exógenas, e estes proporcionam capacidade imunológica

de combate à doença (BERGANTINI et al, 2005).

Na LMC, o interferon é a substancia utilizada como tratamento, através da

imunoterapia (BERGANTINI et al, 2005).

Os interferons são glicoproteínas de ocorrência natural produzida por muitas

células de vertebrados em resposta à infecção viral. Em células cultivadas, os

interferons são inibidores importantes de replicação viral e também inibem o

crescimento tumoral em certos modelos de tumores experimentais não induzidos por

vírus. Os efeitos do interferon são observados em todos os tipos celulares

envolvidos na defesa do hospedeiro. A tecnologia do DNA recombinante fez com

que grandes quantidades de interferons fossem prontamente disponíveis. O

mecanismo exato de ação antitumoral do a- interferon é desconhecido, mas

provavelmente está além de seus efeitos antiproliferativos diretos sobre as células

tumorais (LEE, 1998).

O α-interferon está associado a muitos efeitos colaterais potenciais, como a

síndrome semelhante as resfriado, que se manifesta por mialgia e fadiga em mais de

90% dos pacientes não pré- medicados com antipiréticos. A náusea e o vômito são

observados menos frequentemente. Ocorrem sonolência e letargia quando são

utilizadas doses elevadas desse agente. Outros efeitos colaterais são:

mielossupressão, diarreia, alopecia branda, erupções cutâneas e elevação das

enzimas hepáticas (LEE, 1998).

38

6.4 – Transplante de medula óssea

O transplante de medula óssea (TMO) alogênico representa a única

modalidade terapêutica com potencial curativo provado para pacientes portadores

de leucemia mielóide crônica (LMC). A morbidade e mortalidade associadas ao

procedimento ainda limitam a sua utilização a pacientes jovens e que possuem um

doador HLA-compatível. Os resultados, que começam a ser documentados na

literatura, com o uso do interferon questionam a primeira afirmativa, pois, nos

pacientes de baixo risco, nos primeiros anos de observação, os resultados obtidos

com o interferon parecem ser superpostos àqueles obtidos com o TMO (BARBOZA,

et al, 2000).

O interferon não é livre de complicações, com uma tolerância reduzida

principalmente em pacientes idosos, e a remissão molecular, obtida com o

transplante, ainda não pode ser reproduzida de forma duradoura. Os resultados

preliminares animadores, obtidos com os inibidores de tirosino-quinase, e os

resultados muito favoráveis recentemente confirmados por vários grupos em todo o

mundo, utilizando TMO com doadores não consanguíneos, tornam a indicação

imediata do transplante ainda mais complexa (DELAMAIN e CONCHON, 2008).

A possibilidade de resgatar as recidivas pós-transplante com infusões de

linfócitos do doador precisa ser valorizada, considerando-se a utilização de regimes

não mieloablativos e modificações da profilaxia da doença do enxerto-contra-

hospedeiro (DECH).

A avaliação da qualidade de vida dos pacientes submetidos às diferentes

modalidades terapêuticas será fundamental para a orientação da melhor estratégia a

ser adotada para eles (BARBOZA, et al, 2000).

6.5 – Transplante de Células do Cordão Umbilical

A utilização de precursores hematopoéticos HLA idênticos de um doador

familiar e mesmo de um doador não consanguíneo com 1 ou 2 antígenos distintos, é

considerada hoje uma alternativa adequada ao uso de medula óssea como fonte de

39

precursores hematopoéticos para transplantes em pacientes pediátricos e vem

sendo investigada de forma crescente na população adulta. As principais vantagens

na utilização de células do cordão umbilical incluem a maior rapidez na

disponibilização de um doador, quando comparada à medula óssea de um doador

não familiar e a tolerância da disparidade imunogenética, permitindo a expansão do

pool de doadores. A pega de enxerto, embora mais lenta, é duradoura. Células do

cordão umbilical também foram utilizadas com sucesso no tratamento de pacientes

portadores de síndromes mielodisplásicas (TABAK, 2002).

6.6 - Hidróxiuréia

A hidróxiuréia foi introduzida no tratamento da LMC na década de 70; é um

agente citostático paliativo, que promove o controle da proliferação celular pela

inibição da síntese do DNA pela inibição da enzima ribonucleotídeo redutase, que

inibe as células progenitoras mielóides, produzindo efeito hematólogico com poucos

efeitos colaterais e que parece não apresentar efeito sobre a via extrínseca da

apoptose celular, mas como todo quimioterápico, é capaz de induzir a apoptose

celular por meio do estresse celular e da ativação da via intrínseca (LORENZI; et al,

1999).

Atualmente é um medicamento usado para diminuir o número de leucócitos,

enquanto o Imatinibe esteja sendo disponibilizado ao paciente. Ela não interfere com

o curso natural da doença, não impedindo a evolução para as fases acelerada e

crise blástica. Seus principais efeitos colaterais são leves como náuseas, erupções

na pele, escurecimento das unhas, diminuição das células do sangue

(CAVALCANTI, 2009).

6.7 - Interferon

O IFN é (interferon) o melhor tratamento convencional disponível para LMC

Ph, produzindo resposta citogenética completa que varia entre 30 e 80% (com

40

resposta molecular completa entre 10 e 20%) e remissões estáveis (DELAMAIN e

CONCHON, 2008).

A sobrevida mediana dos respondedores é maior do que 10 anos, embora

raramente sejam observadas remissões moleculares. Portanto, o número de

pacientes realmente curados ainda não pode ser precisado. O tratamento tem custo

elevado, requer injeções diárias e a tolerância é baixa, principalmente em idosos. A

prática de tratar os pacientes com a dose máxima tolerada tem sido reavaliada e

alguns grupos têm adotado a estratégia de utilizar doses inferiores a 5

milhões/m2/dia, permitindo uma melhor relação custo/benefício do tratamento com

IFN (CAVALCANTI, 2009).

A influência do uso prévio do interferon, na evolução após o transplante,

ainda não está bem definida. Uma análise retrospectiva do Registro Internacional de

TMO (IBMTR) não demonstrou nenhum efeito negativo na sobrevida de pacientes

expostos previamente à droga, em pacientes que receberam transplante de um

doador familiar HLA-idêntico (DELAMAIN e CONCHON, 2008).

Entretanto, uma maior taxa de complicações foi documentada em pacientes

expostos ao interferon e transplantados utilizando um doador não aparentado,

principalmente quando a droga é mantida por um período superior a três meses

antes do transplante (CAVALCANTI, 2009).

6.8 - Inibidores de tirosino-quinase

O imatinibe tem sido confirmado como terapia de primeira linha para a

Leucemia Mielóide Crônica (LMC) por apresentar respostas duradouras na maior

parte dos pacientes, principalmente nos que se encontram em fase precoce da

doença. Entretanto, resistência ou intolerância ao imatinibe podem ocorrer

(JABBOUR, et al., 2008).

A resistência ao imatinibe ocorre com muito mais frequência em fases mais

avançadas da doença, sendo a causa mais comum o desenvolvimento de mutações

no sítio BCR-ABL. Em face deste problema, novos inibidores de tirosino-quinase têm

sido desenvolvidos, com maior potência, diminuindo assim a chance de

desenvolvimento de resistência ao tratamento (JABBOUR, et al., 2008).

41

O nilotinibe e o dasatinibe são dois exemplos de inibidores de segunda

geração de tirosino-quinase recentemente aprovados. Ambos têm demonstrado

excelentes resultados em pacientes que desenvolvem resistência ou são

intolerantes ao imatinibe (BRAVE, et al, 2008).

Enquanto o imatinibe é efetivo na maior parte dos pacientes com LMC,

alguns ainda em fase crônica e uma maior proporção em fases mais avançadas são

resistentes ou intolerantes ao imatinibe. A resistência ao imatinibe é incomum em

pacientes em fase crônica (FC) inicial, enquanto a incidência estimada de resistência

em dois anos é de 10%-20% em LMC-FC após falha ao interferon-α, 40%-50% em

fases acelerada e 70%-80% em crise blástica ou leucemia linfóide aguda (LLA) Ph.

(JABBOUR, et al., 2008).

Alguns pacientes falham ao tratamento inicialmente (resistência primária),

enquanto outros perdem uma resposta previamente adquirida (resistência

secundária), sendo esta última a mais comum e associada ao desenvolvimento de

mutações no sítio BCR-ABL. 3,4 As opções terapêuticas para pacientes resistentes

ou intolerantes ao imatinibe são limitadas (BRAVE, et al, 2008).

Inibidores de tirosino-quinase de segunda geração foram desenvolvidos com

mais potência do que o imatinibe, com a finalidade de diminuir a chance de

desenvolvimento de resistência (BRAVE, et al, 2008).

6.9 - Imatinibe

O principal tratamento para a LMC é o mesilato de Imatinibe também

conhecido como Glivec®. Este medicamento atua competindo com o ATP pelo sítio

de ligação da tirosino-quinase bloqueando este fenômeno, inibindo assim a atividade

da tirosino-quinase, levando a destruição da célula Ph. Ao contrário dos outros

tratamentos, ele inibe a progressão da doença, levando ao controle com o objetivo

de tornar o número de células Ph indetectáveis (THOMAS e CLIFT, 1999).

Esse medicamento foi aprovado para uso nos Estados Unidos há cerca de

seis anos. Existe um bom número de acompanhamentos de longo prazo com esse

medicamento, o que nos permite saber que geralmente ele é muito seguro, bem

42

tolerado e os pacientes não têm respostas profundas e duráveis em muitos casos

(SHAH, 2007).

Os principais efeitos colaterais do Imatinibe são inchaço nos olhos ou

pernas, câimbras, dores no corpo, náuseas, vômitos, cansaço, ou diminuição no

número de células no sangue. Estes efeitos ocorrem principalmente no início do

tratamento, quando está ocorrendo à destruição do grande número de células

doentes (BARBOZA, et al, 2006).

Geralmente os sintomas desaparecem ou vão diminuindo com o tempo.

Quando isto não ocorre e os efeitos são graves, paciente pode ser obrigado

a interromper o medicamento por intolerância. Há, nestes casos, a opção de iniciar

outro tratamento com os inibidores de tirosino-quinase de segunda geração

(CAVALCANTI, 2009).

Sabe-se ainda que os pacientes tratados com imatinibe como terapia

principal após serem diagnosticados com LMC em fase crônica, que é a fase mais

inicial e a fase em que a maioria dos pacientes nos Estados Unidos é diagnosticada

primeiramente, têm uma sobrevida significativamente superior em comparação com

a que seria esperada antes da terapia com imatinibe. Anteriormente, esperava-se

que um paciente portador de LMC em fase crônica tivesse uma expectativa de vida

de cerca de cinco a sete anos, o que representava cerca de 50% dos pacientes

diagnosticados com LMC (SHAH, 2007).

Agora, têm-se dados de sobrevida de acompanhamento de longo prazo com

imatinibe que sugerem que cerca de 90% dos pacientes ainda vivem após cinco

anos. Além disso, dos 10% que infelizmente faleceram, cerca da metade deles

faleceu por causas não relacionadas à doença e, assim, apenas aproximadamente

5% dos pacientes faleceram devido à LMC quando tratados com imatinibe após o

diagnóstico de LMC em fase crônica. Isso, novamente, é muito superior aos

resultados antes do uso da medicação. Sabe-se que aproximadamente 7% de todos

esses pacientes perderam a resposta ao imatinibe e progrediram para a fase

acelerada ou blástica da doença. As drogas de segunda geração, como o

dasatinibe, tem-se maiores chances de reduzir a probabilidade de os pacientes

progredirem para a fase blástica a um percentual esperado de 1% ou menos após

cinco anos (SHAH, 2007).

Há também uma proporção substancial de pacientes que apresenta recidiva

(retorno de PCR positivo para BCR-ABL) na fase crônica da doença, o que significa

43

que o imatinibe não está mais funcionando adequadamente para eles. E há os

pacientes que não respondem ao imatinibe. Pode-se estimar que aproximadamente

15% dos pacientes tratados com imatinibe nunca terão o que se chama de uma

resposta citogenética maior dentro dos 12 primeiros meses de terapia. Além disso,

há pacientes intolerantes ao imatinibe, talvez 4 a 5%, que poderiam se beneficiar de

algum outro inibidor do tirosino-quinase (SHAH, 2007).

Figura 6 - Glivec® - Imatinibe

Fonte: <http://salutxdesenvolupament.org>

6.10 - Nilotinibe

O nilotinibe é uma nova aminopiridina, disponível na forma oral, que é um

inibidor ATP-competitivo da atividade da proteína tirosino-quinase do BCR-ABL,

prevenindo a ativação das vias mitogênico e antiapoptótica dependentes do BCR-

ABL, levando à morte do fenótipo do BCR-ABL. Dados de estudos pré-clínicos

44

demonstram que o nilotinibe atinge concentrações intracelulares mais elevadas do

que o imatinibe e inibe a atividade da tirosino-quinase do BCR-ABL induzindo a

apoptose em concentrações mais baixas do que o imatinibe (GOLEMOVIC, et al.,

2005).

Toxicidade hematológica pôde ser observada mais comumente em

pacientes com fase de doença mais avançada. Neutropenia e trombocitopenia graus

3 e 4 foram as citopenias mais comuns e ocorreram em cerca de 60% dos

pacientes. O evento adverso mais comum não hematológico foi o derrame pleural,

sendo responsável por uma incidência de 17%-27% em qualquer grau em pacientes

com FC. Todos os eventos adversos puderam ser manejados clinicamente, tendo

sido o dasatinibe bem tolerado em geral (MANLEY, 2005).

6.11 - Dasatinibe

O dasatinibe foi desenvolvido e aprovado nos Estados Unidos e ao redor de

grande parte do mundo para o tratamento de pacientes resistentes e/ou intolerante

ao imatinibe (SHAH, 2007).

Um paciente que não está respondendo adequadamente deve ser

considerado para uma forma alternativa de terapia, como a com o dasatinibe. Uma

coisa que se entende muito bem sobre os pacientes que perdem a resposta ao

imatinibe é que a maioria deles sofre novas mutações em uma parte da proteína

BCR-ABL, chamada domínio quinase. É o domínio quinase que normalmente liga-se

ao imatinibe e, quando ocorre uma mutação, destrói a capacidade do imatinibe de se

ligar. As células que sofrem essa mutação podem continuar a crescer e causar

doença resistente. Sabe-se que o dasatinibe é muito eficaz no tratamento da maior

parte dessas mutações, ou de quase todas elas, em laboratório. Na experiência

clínica descobre-se que o dasatinibe é altamente eficaz em casos de resistência ou

intolerância ao imatinibe (SHAH, 2007).

Existem efeitos colaterais com o dasatinibe, como com qualquer droga.

Dentre eles, em alguns casos, certos efeitos colaterais significativos requerem

monitoramento adequado e controle apropriado. Um deles é o que se chama de

citopenias, o que significa contagens sanguíneas muito baixas.

45

Aproximadamente metade dos pacientes tem contagem de glóbulos brancos

substancialmente baixa e/ou contagens de plaquetas baixas na terapia com

dasatinibe. Portanto, é muito importante que os pacientes sejam monitorados

adequadamente, em especial durante os primeiros meses da terapia, para garantir

um controle adequado de suas contagens sanguíneas (SHAH, 2007).

Figura 7 - Sprycel® - Dasatinibe

Fonte: <http://drugline.org>

6.12 - Bosutinibe

Outra droga que está passando por avaliação em pesquisa clínica para LMC

resistente e intolerante ao imatinibe é chamada bosutinibe, também conhecida como

SKI606. Essa droga, como as outras duas, é mais eficaz em inibir BCR-ABL que o

imatinibe e também não tem nem promete ter atividade significativa para visar o

BCR-ABL contendo mutação T315I. Nos dados apresentados na reunião mais

46

recente da ASCO, 110 pacientes foram incluídos em uma pesquisa clínica com

bosutinibe. A maioria deles estava em fase crônica e as taxas de resposta

observadas baseiam-se em uma proporção relativamente pequena de pacientes

avaliados: aproximadamente 31 com doença em fase crônica e 5 com doença em

fase avançada (SHAH, 2007).

Parece que essa droga tem atividade significativa com acompanhamento

relativamente curto. Quarenta e dois por cento dos pacientes na fase crônica

apresentaram uma resposta citogenética maior com essa droga, e 60% na fase

avançada. Mas o número de pacientes na fase avançada tratados ainda é muito

baixo. Dos pacientes na fase crônica, 32% apresentaram uma resposta citogenética

completa (SHAH, 2007).

Essa droga possui seu conjunto próprio de toxicidades, mas ao todo parece,

como as demais, ser realmente bem tolerada. As reações mais graves não

relacionadas a contagens sanguíneas baixas parecem ser diarréia e erupção

cutânea. Considerando-se tudo, essa droga parece ser muito bem tolerada. Parece

haver uma incidência mais baixa de citopenias graves do que no dasatinibe ou no

nilotinibe, mas de é muito difícil tirar conclusões e fazer comparações entre essas

diferentes drogas, pois esses estudos não foram realizados em um modo que é

chamado de randomizado (SHAH, 2007).

47

7 – CONSIDERAÇÕES FINAIS

Através da realização deste trabalho, pode-se considerar que a LMC é

decorrente da transformação neoplásica da célula-tronco (ou célula-mãe) da

linhagem mielóide. Isso afeta a produção dos glóbulos brancos, neutrófilos,

monócitos, glóbulos vermelhos e das plaquetas.

A LMC esta associada a alterações genéticas, exposição à radiação e à

energia nuclear, porém, em grande parte dos casos, nenhum fator casual é

identificado. Os sintomas mais frequentes são anemia, sangramentos,

emagrecimento, dor ou desconforto abdominal pelo aumento do baço.

O tratamento é por meio de quimioterapia, e nos casos em que é possível é

realizado transplante de medula óssea. Isso tem aprimorado as taxas de sucesso do

tratamento, permitindo a cura em muitos pacientes.

Para aqueles que não podem submeter-se ao transplante, por falta de

doador compatível, ou por não apresentarem condições clínicas favoráveis, novos

medicamentos tem trazido bons resultados no controle da doença.

Fundamentalmente, a sinalização do oncogene BCR-ABL tem por função

causal na LMC com cromossomo Ph, sendo comprovada por evidência clínica, que

a inibição deste gene é a terapia mais eficaz para esta neoplasia.

Medicamentos inibidores da tirosino-quinase BCR-ABL representam um

progresso revolucionário no tratamento da LMC, quando comparado com os regimes

baseados em IFN-α e hidroxiuréia, sendo o mesilato de imatinibe o medicamento de

primeira escolha para o tratamento, embora ainda haja pacientes com intolerância

ao tratamento ou que adquirem resistência a esse quimioterápico, nesse caso

podendo optar pelos inibidores da tirosino-quinase de segunda geração: Dasatinibe

e Nilotinibe.

Os inibidores da tirosino-quinase se relaciona com o transplante de medula

óssea. Este fármaco tem a capacidade de prolongar a sobrevida dos pacientes que

tem esta doença, o transplante de medula óssea alogênico ainda deve continuar

sendo o mais indicado, pois é o único tratamento que age eficazmente para a cura

da doença, apesar do alto risco, das doenças enxerto X hospedeiro e da

compatibilidade do sistema HLA, que é de 1/100.000.

48

Para que possa se ter um melhor controle da doença, é imprescindível um

avanço eficaz em relação a qualquer questionamento sobre a LMC e seus

tratamentos, onde este tipo de leucemia tem claramente uma maior possibilidade de

cura ao ser comparada com outras leucemias.

49

REFERÊNCIAS

ANJOS, A. R. Matriz Extracelular e Leucemia. Rev. Bras. Hematol. Hemoter.

[online]. Set./dez. 2000, vol.22, n°3, p.404-412. Disponível em: <HTTP://

www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-

84842000000300007&Ing=PT&nrm=isso>. Acesso em: 25 set.2012.

BAIN, Bárbara J. Células Sanguíneas: Um guia prático. 3 ed. Porto Alegre: Artmed,

2004, p. 91-120.

BARBOZA, P. L. SOUZA, J. M., SIMÕES, F. V. et al. Análise dos Transcritos da Translocação t(9; 22) em Leucemia Mielóide Crônica. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, Maio/Agosto 2000; Vol. 22(2): 89-98. ISSN 1516-8484. In: VIANNA, J. C. C.; ALMEIDA, E. C. P. Leucemia Mielóide Crônica: tratamentos empregados nas diferentes fases da doença. Rev. Saúde & Ambiente: Duque de Caxias, v.1, n°2, p.60-69, jul/dez., 2006.

BERGANTINI, A. P. F.; CASTRO, F. A.; SOUZA, A. M. ET AL. Leucemia mielóide

crônica. Ver. Bras. Hematol. Hemoter. [online]. Abr./jun. 2005, vol.27, n°2, p.120-

125. Disponível na World Wide

Web:<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-

84842005000200012&Ing=pt&nrm=iso>. Acesso em: 29 set.2012.

BICALHO, M. G.; RUIZ, T. M., COSTA, S. M. C. da et al. Haplótipos HLA mais

frequentes em doadores voluntários de medula óssea de Curitiba, Paraná. Rev.

Bras. Hematol. Hemoter. [online]. Out./dez. 2002, vol.24, n°4, [citado 14 março

2008], p. 306-309. Disponível na World Wide Web:

<HTTP://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-

84842002000400010&Ing=PT&25/06/2006nrm=isso>. Acesso em: 29 set.2012.

BORTOLHEIRO, T. C.; CHIATTONE, C. S. Leucemia mielóide Crônica: história

natural e classificação. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v.30,

p.3-7,2008

BORTOLHEIRO, T. C. Avaliação de fatores prognósticos e das respostas hematológica, citogenética e molecular em pacientes com leucemia mielóide crônica tratados com mesilato de imatinibe. Tese de mestrado, Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, 2007. BRAVE, M., GOODMAN, J., KAMINSKAS, E. Sprycel for chronic myeloid leukemia and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia resistent to or intolerant of imatinib mesylate. Rev. Clin Câncer Res. V. 14. N.2, p. 2352-9, 2008.

50

CAVALCANTI, A. S. Leucemia Mielóide Crônica: Orientações básicas aos pacientes e familiares. Rio de Janeiro: Hemorio, 2009.

CHAUFFAILLE, M. L. L. F. Análise citogenética e FISH no monitoramento de

LML em tratamento com inibidores da tirosina quinase. Revista Brasileira de

Hematologia e Hemoterapia, v.30, p. 13-17, 2008

DELAMAIN, M. T, CONCHON, M. Os inibidores de tirosino-quinase de segunda geração. Rev Bras Hematol Hemoter, v. 30, n° 1, p. 37-40, 2008. GOLEMOVIC, M.; VERSTOVSEK, S.; GILES, F.; CORTES, J.; MANSHOURI, T.;

MANLEY, P. W.; MESTAN, J.; DUGAN, M.; ALLAND, L.; GRIFFIN, J. D.;

ARLINGHAUS, R. B.; SUN, T.; KANTARJIAN, H.; BERAN, M. AMN107, a novel

aminopyrimidine inhibitor of Bcr-Abl, has in vitro activity against imatinib-resistant

chronic myeloid leukemia. Clinical Câncer Research, v. 11, p. 4941-4947, 2005.

DOBBIN, J. A; GADELHA, M. I. P. Mesilato de Imatinibe para Tratamento da

Leucemia Mielóide Crônica. Revista Brasileira Cancerologia. Rio de Janeiro,

2002. Disponível em: <http://www.bireme.br. Acesso em :02 out. 2012.

FUNKE, V. M.; SETUBAL, D. C.; RUIZ, J.; AZAMBUJA, A. P.; LIMA, D. H.; KOJO, T.

K.; PASQUIM, R. O tratamento da Leucemia Mielóide Crônica com mesilato de

imatinibe. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v.30, p.27-31, 2008.

HOPIKINS, J. O. C.; SOCIETY, A. C.; INSTITUTE, N. C. Leucemia Mielóide

Crônica. Associação Brasileira do Câncer, 1999-2005. Disponível em:

<http://www.abcancer.org.br/materia.asp°id=151>. Acesso em: 5 out.2012.

JABBOUR E, et al. Target therapy in chronic myeloid leukemia. Expert Rev. Anticancer Ther, v.8, n.1, p. 99-110, 2008.

LEE, G. R. ET al. Hematologia Clínica. V. 1 E 2. São Paulo: Manole, 1998, p. 766-

769; 2095-2169.

LORENZI, Therezinha F. Manual de Hematologia: Propedêutica e Clínica. 3.ed. Rio

de Janeiro: MEDSI, 2003, p. 322-333.

MACHADO, J. A. Coloração Citoquímica. Serviço de Citologia, maio. 2004.

Disponível em: <http://www.cursocitologia.com.br/html/estudo/coloracao.htm>.

Acesso em: 5 out. 2012.

MANLEY. P., Cowan-Jacob SW, Mestran J. Advances in the structural biology, design and clinical development of Bcr-Abl kinase inhibitors for the treatment of chronic myeloid leukemia. Biochem Biophys Acta, v.1754, p. 3-13, 2005.

51

OLIVEIRA, R. A. G.; NETO, A. P. Anemias e Leucemias: Conceitos básicos e

diagnóstico por técnicas laboratoriais. 1.ed. São Paulo: Roca, 2004, p.156-157.

SHAH, N. Teleconferência: últimas novidades sobre LMC uma atualização da Associação Americana de Oncologia Clínica. Faculdade de Medicina de São Francisco: Califórnia, 28 de junho de 2007. SILVA, B.D.S. et al., Leucemia Mielóide Crônica: bases moleculares e terapias. 2° ed. São Paulo: Athneu, 2003.

SOUZA, C. A. Leucemia Mielóide Crônica – Novas drogas em desenvolvimento.

Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v.30, p.32-35, 2008.

SOUZA, C.A, PAGNANO, K. Os desafios no tratamento da leucemia mielóide crônica na era do mesilato de imatinibe. Rev. Bras. Hematol Hemoter. v. 26, n°4, p. 84- 282, 2004.

TABAK, D. G. Transplante de Medula Óssea nas síndromes

mielodisplásicas. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. [online]. 2002, vol.24, n°3,

[citado 14 março 2008], p. 166-181. Disponível na World Wide Web:

<http://www.scielo.br/scielo.php°script=sci_arttext&pid=S1516-

84842002000300003&Ing=pt&nrm=iso>. Acesso em: 11 out. 2012.

THOMAS, E.D., CLIFT, R.A. Allogeneic transplantation in chronic myelogenous

leukemia. 2nded Blackwell-Science: Boston, p. 807-815, 1999.

VALADÃO, M., et al. Novas perspectivas no tratamento do GIST. Rev. Bras. Cancerol.; v. 52, n° 4, pág. 79- 373, 2006.

VIGORITO, A. C. Influencia do imatinibe no resultado da TMO e sua eficácia no

tratamento da recaída. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v.30,

p.47-49, 2008.

WILLIAMS, William J. Hematologia: Compêndio. E.ed. Rio de Janeiro: McGraw-

Hill, 1996, p. 49-50.

ZAGO, Marco A. Falcão, Roberta P; PASQUINI, Ricardo. Hematologia:

fundamentos e prática. São Paulo: Atheneu, 2001.