Les zones à environnement contrôlé : Conception, mise en place et maintien

de zones à environnement contrôlé. Les exigences du contrôle de qualité.

Pr P. Odou, C.Barthélémy Laboratoire de Biopharmacie, Pharmacie Galénique et Hospitalière (EA 4481)

Université Lille Nord de France Institut de Pharmacie, CHRU de Lille

Objectif du contrôle de qualité

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La préparation est-elle correcte ?

Un contrôle de qualité a-t-il été utilisé ?

OUI, Confiant dans la préparation réalisée

Non, Pas certain de l’adéquation de la préparation réalisée

Système d’Assurance Qualité

Comment aborder cette notion ?

• Notion très complexe souvent abordée de manière partielle

Ne pas confondre avec le simple contrôle final d’une préparation

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Les exigences fondamentales du contrôle de qualité

Les exigences fondamentales sont les suivantes : 1. Les installations sont adaptées,

Cf. la précédente conférence

2. Le personnel est qualifié et régulièrement formé aux activités de contrôle, Pharmaciens, techniciens (préparateurs en France) : obligatoire mais pas suffisant Former le personnel à cette activité technique

3. Des procédures écrites sont disponibles pour l’échantillonnage, l’analyse des

matières premières et des préparations terminées et, le cas échéant, pour la surveillance des paramètres de l’environnement,

4. Les échantillons sont prélevés selon des méthodes approuvées, Quelle taille pour les échantillons ?

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Les exigences fondamentales du contrôle de qualité

• Les exigences fondamentales sont les suivantes (suite) : 5. Le matériel est qualifié et les méthodes d’analyse sont validées,

Cf. la précédente conférence La QP doit être bâtie sur le même modèle que la QO

6. Des relevés sont établis manuellement et/ou par des appareils d’enregistrement,

Attention à la sécurisation des données stockées informatiquement,

7. L’évaluation de la préparation terminée comporte un examen et une revue critique des documents de préparation ainsi qu’une estimation concernant les déviations par rapport aux procédures écrites établies, Prendre en compte les attentes « clients »

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Les exigences fondamentales du contrôle de qualité

• Les exigences fondamentales sont les suivantes (suite) : 8. Tout lot de préparation ne peut être libéré pour la dispensation que par un

pharmacien Après vérification du dossier de préparation

9. Des échantillons de référence des matières premières et des préparations

terminées sont conservés,

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Les techniques de contrôle

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Caractéristiques des préparations hospitalières

• Unidose • Formes galéniques

• Solution ou suspension (voie parentérale ou collyre) • Poudre lyophilisée

• Deux types de préparations peuvent être différentiées en fonction du mode de production

• Adaptées à un patient : magistrale • Adaptées à plusieurs patients : petite série ou préparations hospitalières ;

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Problématique hospitalière

• Principe 1. Les préparations magistrales

1. Pas de contrôle systématique obligatoire (en France) 2. Mais pour les préparations à risques :

1. Préparations pédiatriques 2. Produits dangereux

2. Les préparations en série 1. Prélèvement de quelques unités 2. Etablissement d’une statistique d’acceptation

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Contrôle systématique sur toutes les préparations

Contrôle pharmacopée après échantillonnage

Tests sur les préparations en lot

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L’uniformité des préparations unidoses Il existait une disparité entre les différentes recommandations pour les préparations parentérales

• FDA /GMP • Valeur moyenne comprise entre 90 et 110% avec une erreur standard de 5%

• Pharmacopée américaine • Idem FDA/GMP

• Pharmacopée européenne • Valeur moyenne comprise entre 85 et 115%

• La non conformité est définie par( sur 20 échantillons) • 2 valeurs ou plus au-delà de ± 15% • Une valeur au-delà de ± 25%

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En pratique : la marge de +/- 10% autour de la valeur cible était souvent utilisée

Et maintenant ….

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Les tests pour les préparations injectables

Forme galénique 2.9.40 2.9.47 2.9.5 2.9.6

Solution X X

Suspension ≥ 2mg ou ≥ 2% < 2mg ou < 2%

X

X

X

X

Poudre Lyophilisée ≥ 2mg ou ≥ 2% ou Dose unitaire > 40 mg < 2mg ou < 2% ou Dose unitaire ≤ 40 mg

X

X

X

X

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L’uniformité des préparations unidoses

• Selon la Pharmacopée européenne 8.2 • L’uniformité de teneur (UT) • La variation de masse (VM)

• Dans cette monographie,

• Préparation solide y compris les lyophilisats en récipient unidoses • Solution contenue dans des récipients unidoses

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Test de la variation de masse

L’uniformité des préparations unidoses

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L’uniformité des préparations unidoses

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L’uniformité des préparations unidoses

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L’uniformité des préparations unidoses

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Test d’uniformité satisfait

L’uniformité des préparations unidoses

• Cette monographie s’applique, si et seulement si, : • Grande série de production • Echantillon grand n ≥ 100

• Principe

• Identique à 2.9.40 avec une détermination d’une valeur d’acceptation

• Une différence est introduite au niveau des calculs du nombre acceptable d’unités individuelles non comprises dans les intervalles ± 25%

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Uniformité de masse

• Principe 1. Prendre 20 récipients sans étiquettes au hasard 2. Laver, sécher et ouvrir chaque récipient 3. Peser immédiatement le flacon 4. Vider chaque récipient afin de récupérer complètement la poudre 5. Rincer à l’eau et l’alcool, si besoin, puis sécher à température adaptée à la

nature du flacon 6. Peser le flacon sec 7. Calculer par différence entre le flacon plein et le flacon vide et sec, la masse du

contenu

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Uniformité de masse

• Interprétation 1. Condition d’acceptabilité

Pas plus de 2 unités ont un écart supérieur à l’écart limite défini ci-dessous Aucune unité ne peut avoir un écart supérieur au double de l’écart limite défini ci-dessous

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Unidose Masse moyenne par unité Ecart limites en pourcentage de la masse moyenne

Poudre pour administration parentérale Plus de 40 mg 10

Poudre pour collyre < 300 mg ≥ 300 mg

10 7,5

Uniformité de teneur

• Principe 1. Prendre 10 récipients sans étiquettes au hasard 2. Evaluer la teneur 3. L’essai est

• Satisfait : si la teneur de toutes les unités est comprise entre 85 et 115% • Non satisfait : si plus d’une valeur n’est pas dans l’intervalle défini ou si une valeur est en

dehors des limites et s’écarte de plus ou moins 25% de la valeur moyenne

4. Si une seule valeur est hors des limites 85-115%, mais reste dans l’intervalle 75-125%, il faut alors reprendre 20 unités et refaire le test sur les 30 unités

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Volume extractible

• Principe • Récipients unidoses

• Prendre - 1 récipient si volume ≥ 10 mL - 3 récipients si volume > 3 mL et < 10 mL - 5 récipients si volume ≤ 3mL

• Prélever dans la totalité le contenu • Mesurer le volume

• soit volumétrique dans une éprouvette (40% du volume nominal de l’éprouvette) • Soit par calcul de la masse puis division par la masse volumique

• Récipients multidoses • Prélever avec une seringue, le volume exact correspondant à une dose • Refaire l’expérience avec le nombre de doses contenues dans le récipient

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Volume extractible

• Principe (suite) • Seringues pré-remplies

• Prendre - 1 récipient si volume ≥ 10 mL - 3 récipients si volume > 3 mL et < 10 mL - 5 récipients si volume ≤ 3mL

• Transvaser la totalité du contenu dans un récipient taré • Mesurer le volume par calcul de la masse puis division par la masse volumique

• Récipient pour perfusion

• Transvaser la totalité du contenu dans une éprouvette (40% du volume nominal de l’éprouvette)

• Lire le volume

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Contamination particulaire : visible

• Principe • Laver et sécher un flacon afin que l’extérieur soit

parfaitement propre ; • Utiliser une mireuse de la manière suivante :

• Renverser lentement le flacon • Observer 5 secondes face au panneau blanc • Recommencer l’étape face au tableau noir • Noter toute particule visible.

• Résultat

• Pas de particule visible présente

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Contamination particulaire : non visible

• 2 méthodes possibles 1) Méthode par blocage de la lumière 2) Méthode microscopique

• La méthode 1 est plus rapide d’utilisation dans un contrôle de qualité.

• Principe • Solution

• Si vol ≥ 25 mL moins de 10 unités • Si vol < 25 mL Plus de 10 unités

• Retourner 20 fois lentement et successivement • Prélever 4 fois 5 mL par unité • Calculer le nombre de particules de taille supérieure à 10 µm et 25 µm

• Poudre • Il faut reconstituer avec de l’eau exempte de particule dans un volume adapté • Faire le test selon la technique précédente

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Contamination particulaire : non visible

• Résultats

• Exemple réalisé sur des flacons en verre

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Méthodes Vol > 100 ml Vol ≤ 100 ml

Blocage de la lumière ≥ 10 µm -> ≤ 25 p/mL ≥ 25 µm -> ≤ 3 p/mL

≥ 10 µm -> 6000 p/récipient ≥ 25 µm -> 600 p/récipient

Méthode microscopique ≥ 10 µm -> ≤ 12 p/mL ≥ 25 µm -> ≤ 2 p/mL

≥ 10 µm -> 3000 p/récipient ≥ 25 µm -> 300 p/récipient

Essai des endotoxines bactériennes

• Principe • Détecter les endotoxines produites dans les préparations. • 3 méthodes possibles

• Gélification : la présence des endotoxines produit une induction de gel • Deux techniques : essai limite et essai semi-quantitatif

• Turbidimétrie : développement d’une turbidité par réaction avec un substrat endogène • Colorimétrie : développement d’une couleur par réaction avec un complexe peptido-

chromogène

• Résultat • L’ absence endotoxine

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Tests sur les préparations magistrales

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Le double contrôle

• Chaque étape de la production est vérifiée par un tiers • Un sujet doit faire un contrôle effectif

• Avantage

• Souple, adaptable • Inconvénients

• Besoin humain important coût important • Fiabilité humaine

• Relative : capacité de détection humaine 85% (Facchintti NJ, Med Care, 1999;37:39-43)

• Technique peu efficace mais l’une des plus répandues après le aucun contrôle

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Monographie préparation pharmaceutique Aspect : ok identification : ko Pureté : ko Uniformité : ko Dosage : ko

Le contrôle gravimétrique

• Principe • Utilisation d’une balance électronique qui intègre un logiciel corrigeant la pesée à

l’aide de la masse volumique ;

• Avantages • Simple, Rapide • Universel • Ne nécessite pas de prélèvements contaminants. • Détecte 100 % des erreurs (Carrez, MAS Janvier 2013)

• Inconvénients • Non spécifique, • Dépend du paramétrage • Ne détecte pas les erreurs de dose, précision 5%

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Monographie préparation pharmaceutique Aspect : ok identification : +/- Pureté : ko Uniformité : ko Dosage : ko

Le dosage analytique

• Principe • Utilisation d’une méthode analytique

• Méthodes sélectives : CLHP, CE…. • Méthodes spectroscopiques

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Méthodes sélectives Avantages

Longue Précise Détecte 100 % des erreurs des produits testés

Inconvénients Réclame de nombreux développements Dépend du paramétrage Nécessite des prélèvements contaminants

Méthodes spectroscopiques Avantages

Rapide Précise Ne nécessite pas des prélèvements contaminants (Raman)

Inconvénients

Réclame de nombreux développements Dépend du paramétrage Nécessite des prélèvements contaminants (IR)

Monographie préparation pharmaceutique Aspect : ok identification : ok Pureté : ok Uniformité : ok Dosage : ok

La libération pharmaceutique Notion de contrôle qualité

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Le contrôle de qualité vis-à-vis des attentes « client »

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Généralités • La qualité perçue résulte du jugement d'ensemble que le client porte

sur l'organisation.

• Qui est le client du préparatoire ?

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Patient : Destination finale Bon Produit Bonne dose Bon moment Sous la forme la plus adaptée

Soignant : manipulation Bon produit Bonne dose Bon moment Plus sûr à manipuler

Clie

nt P

répa

rato

ire

Le modèle général des attentes « clients »

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Préparatoire Service fourni

Les spécifications de la qualité du service

Ce que le pharmacien responsable perçoit des attentes du client

Communication avec le client

Service perçu

Service attendu

Client Expériences passées Besoins personnels Bouche-à-oreille

Ecart 2

Ecart 3 Ecart 1

Ecart 5

Ecart 5

Exemple en Préparation Aseptique

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Exemple : le collyre au sérum autologue pour un patient atteint du syndrome de l’œil sec

Client Bouche à oreille :

Lille fabrique des collyres au sérum autologue

Expériences passées : Autres traitements pas très efficaces

Besoins personnels : Un traitement régulier facile d’utilisation Une quantité délivrée adéquate

Service attendu : Correction complète des signes cliniques

Service perçu : Correction partielle des signes cliniques

Préparatoire Ce que perçoit le pharmacien :

Un collyre fabriqué régulièrement ; Spécifications de la qualité du produit :

Une qualification biologique des matières premières

Une préparation standardisée Service fourni :

Une préparation conforme aux BP Communication client :

Préparation régulière, délivrance à la pharmacie

Exemple en Préparation Aseptique

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Exemple : le collyre au sérum autologue pour un patient atteint du syndrome de l’œil sec Ecart entre ce que perçoit le pharmacien et le service attendu

Le délai de production entre le prélèvement et la fourniture du collyre

Ecart entre ce que perçoit le pharmacien et la spécification de la qualité du produit Le bouchon compte gouttes n’est pas positionné sur le flacon

Ecart entre la spécification de la qualité du produit et le service rendu Le délai de production, la quantité produite

Ecart entre le service rendu et la communication vers le client Le produit doit être retiré à la pharmacie et non dans le service de soin

Ecart entre le service attendu et le service perçu La consommation est plus importante que prévue donc des venues à l’hôpital plus fréquentes

Contrôle de qualité

• Avant le contrôle de qualité : • Etablir un processus validé par tous les intervenants traçabilité • Etablir une présentation conforme aux attentes : dose, forme, durée de

conservation

• Le contrôle de qualité à proprement parlé : • Vérifier la traçabilité des matières premières et de la préparation • L’évaluation de la préparation terminée comporte un examen et une revue

critique des documents de préparation ainsi qu’une estimation concernant les déviations par rapport aux procédures écrites établies

• Vérifier la présentation / à celle spécifiée

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Conclusion

• Le contrôle de qualité • Techniquement :

• Bien codifié pour les préparations en série • Mal codifié pour les préparations magistrales

• Besoins clients

• A bien définir avec les soignants et les patients

• Être en permanence connecté aux publications • Les références bougent beaucoup

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