Les tests compagnons en 2013 Point de vue des Cliniciens P. Fumoleau, L. Arnould & B. Coudert Centre...
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Les tests compagnons en 2013
Point de vue des Cliniciens
P. Fumoleau, L. Arnould & B. CoudertCentre Georges-François Leclerc, Dijon
CIC-P 803
Introduction (1)1. Les tests compagnons – Companion diagnostics
(CDx) ont pour objectif l’amélioration de la prédictibilité d’une intervention pharmacologique et sont devenus des outils importants pour le clinicien en relation avec le choix d’une thérapeutique
2. Avant l’ère des thérapies ciblées, taux de réponse d’une monochimiothérapie 10-30%, rarement > 50%
3. Le premier test compagnon: 1976, RO – Tamoxifène« A high degree of correlation between response and positive
estrogen-receptor assay suggests the value of the diagnostic test as a mean to select patients for tamoxifen treatment »
Lerner HJ. Cancer Treat Rep 1976;60:1431-1435
Introduction (2)4. 1976 – 1998 ….
5. 1998, FDA approval pour le trastuzumab & HercepTest Dako HER2 HIC
6. 2013, le nombre de tests compagnons FDA approved reste limité
7. A l’horizon 2018, environ 80 thérapies ciblées devraient être enregistrées, la plus part en liaison avec un test compagnon
– Test diagnostique développé en parallèle d’une thérapie ciblée
Définition 1. Tests compagnons – Companion diagnostics (CDx)– Theranostics
– Pharmacodiagnostics
– Pharmacogenomic biomarkers EMEA
2. Définition FDA: un dispositif diagnostique in vitro permettant de fournir des informations essentielles pour l’efficacité et la sécurité d’un agent thérapeutique – 3 directions
A. Identifier les pts les plus susceptibles de bénéficier de l’agent thérapeutique
B. Identifier les pts à risque de développer des effets secondaires lors de la mise en place de l’agent thérapeutique
C. Evaluer la réponse afin d’ajuster le traitement (dose, arrêt…) pour améliorer l’efficacité et/ou la tolérance
CDx
Tests compagnons - FDA CDx Type de
dosageIndications Agent(s)
thérapeutique (s)
PathVysion HER-2 DNA probe Kit (Abbott Molecular)
FISH PronostiqueSein adjuvant
CAF
Inform Her-2/neu(Ventana Medical Systems)
FISH PronostiqueSein
InSite HER-2/neu Kit(Biogenex Laboratories)
HIC PrédictifSein
Trastuzumab
HercepTest (Dako) HIC PrédictifSein, estomac
TrastuzumabPertuzumab
HER2 FISH pharmDX Kit (Dako)
FISH PrédictifSein, estomac
TrastuzumabPertuzumab
HER2 FISH pharmDX Kit (Dako)
CISH PrédictifSein
Trastuzumab
Bond Oracle Her2 IHC System (Leica Biosystems)
HIC PrédictifSein
Trastuzumab
SPOT-Light HER2 CISH Kit(Life Technologies)
CISH PrédictifSein
Trastuzumab
Tests compagnons - FDA CDx Type de
dosageIndications Agent(s)
thérapeutique (s)
INFORM HER2 Dual ISHDNA Probe Cocktail(Ventana Medical Systems)
CISH PrédictifSein
Trastuzumab
PATHWAY Her2(Ventana Medical Systems)
HIC PrédictifSein
Trastuzumab
Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit (Abbott Molecular)
FISH PrédictifPoumon (NSCLCC)
Crizotinib
EGFR pharmDx Kit (Dako) HIC PrédictifColon
CetuximabPanitumumab
C-Kit pharmDx Kit (Dako) HIC PrédictifGIST
Imatinib
Therascreen KRAS RGQ PCR Kit (Qiagen)
RT-PCR PrédictifColon
Cetuximab
COBAS 4800 BRAF V600 Mutation Test
RT-PCR PrédictifMélanome
Vemurafenib
http://www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/InVitroDiagnostics/ucm301431.htm
Tests compagnons – HER2
1. 10/15 liste CDx FDA Hyperexpression de la protéine ou amplification du gène
2. Pronostic:2, prédiction réponse anti-HER2:8
3. Trastuzumab puis Lapatinib puis Pertuzumab
4. Etudes randomisées avec le trastuzumab (+ CT); populations HER2+ et HER2-
5. Limites des CDx HER2
– Trastuzumab monothérapie, valeur prédictive faible avec un taux de réponse 17% - 31% Vs 50 – 72% en association avec la CT
– Standardisation des procédures pour les tests HER2
– Conversion; statut HER2 tumeur primitive Vs Statut HER métastases
– Trastuzumab, Lapatinib, Pertuzumab, T-DM1; le même test compagnon
• Considérations médico-économiques
Co-développement CDx – Agent thérapeutique
Agent Thérapeutique R&D
DiscoveryResearch
PrécliniqueCliniquePhase I
CliniquePhase II
CliniquePhase III
Phase post AMM
CDx Développement
SélectionBiomarqueur
EtudesFaisabilité
PrototypeTest(s)
Validationanalytique
ValidationClinique& Utilité
CDxValidé
Co-approvalpar les autorités réglementaires
Co-développement CDx – Agent thérapeutique
PatientsCDXTesting
R
R
CDx +
Nouvel Agent
Comparateur
CDx -
Nouvel Agent
Comparateur
Etude stratifiée « idéale »sensibilitéspécificitéVPPVPN
Co-développement CDx – Agent thérapeutique
PatientsCDXTesting
RCDx +
Nouvel Agent
Comparateur
RCDx -
Nouvel Agent
Comparateur
Co-développement CDx – Agent thérapeutique
PatientsCDXTesting
CDx +
Nouvel Agent
R
R
Comparateur
CDx -
Nouvel Agent
Comparateur
Co-développement CDx – Agent thérapeutique
Agent Thérapeutique R&D
DiscoveryResearch
PrécliniqueCliniquePhase I
CliniquePhase II
CliniquePhase III
Phase post AMM
CDx Développement
SélectionBiomarqueur
EtudesFaisabilité
PrototypeTest(s)
Validationanalytique
ValidationClinique& Utilité
CDxValidé
Co-approvalpar les autorités réglementaires
LMC, Imatinib résistantRejet par la FDA de omacetaxine mepesuccinate (Omapro)
Efficacité de l’agent mais absence de test compagnon validé
AACR 2013